32 Vitamine A e K: struttura e funzioni

NADP

+

O

punto di NADPH(H)

2

rottura neuronale

Retinale

-carotene- al cervello

reduttasi

15,15‛-

diossigenasi

Vitamina A cis

11- -

1 retinale

(o retinolo) retinale trans

tutto-

(pigmento visivo) reduttasi

Il retinolo diventa attivo in seguito a ox a retinale: la promuove ox dell'OH a

gr.aldeidico, ma promuove anche isomerizzazione del doppio leg, che assume conformazione

cis; in questa forma la vit A è importante nella visione: se colpito dalla luce il legame in cis viene

convertito in trans e si trasmette il segnale visivo al cervello (solo nelle cellule della retina).

β-carotene Nelle altre cellule il gruppo aldeidico può essere ulteriormente ox ad ac.carbossilico a dare

(o Provitamina A) l'ac.retinoico.

Il retinolo può derivare anche dalla scissione del βcarotene.

Digestione e assorbimento

della Vitamina A

Il β carotene nell'enterocita può subire scissione

simmetrica (porta alla formazione di 2 molecole

retinolo) o asimmetrica (porta alla formazione di

ac.retinoico e retinolo). In ogni caso l'ac.retinoico

viene rimosso e sequestrato dal sangue portale e

portato al fegato.

L'assorbimento intestinale necessita i sali biliari.

retinolo

Il che deriva dai retinil-esteri, viene prima

scisso da un'idrolasi, e poi ri-esterificato da

enzimi che utilizzano acil-CoA (ARAT) oppure

lecitina (LRAT), che utilizza fosfatidilcolina per

donare l'acile. Questi esteri e il βcarotene sono

assemblati nei chilomicroni e ceduti poi in circolo

alle VLDL che li cedono ai tessuti periferici. Se il

tessuto periferico è una cellula della retina preleva

retinale,

retinolo per trasformarlo in se è invece un

tessuto che deve regolare il differenziamento

ac.retinoico.

cellulare, il retinolo viene ox ad

Nel fegato e nelle cellule dei vari tessuti, il retinil-

estere viene idrolizzato a retinolo e legato alla

CRBP (cellular retinol-binding protein),

intracellulare; questo legame permette di gestire il

retinolo lipofilo in un ambiente acquoso.

Metabolismo del retinolo e dei caroteni in vari organi

Anche il fegato capta retinolo presente nei chilomicroni residui: nelle cellule stellate si ha deposizione di vitA in forma di

retinolo-estere (ri-esterificazione ad opera della LRAT); lo rilascia poi in caso di necessità (se non è utilizzato a livello epatico

viene esportato legato alla RBP e captato dai tessuti periferici tramite il recettore per questa proteina => Il retinolo rilasciato

Nb:

dall'epatocita x essere trasportato ai tessuti periferici deve essere legato ad una proteina). nel plasma la RBP si trova

transtiretina

legata ad un'altra proteina = (proteina che, oltre ad associarsi alla RBP, serve anche ler trasportare gli ormoni

tiroidei).

Se il tessuto non è retinico, il retinolo entra nella cellula e qui viene legato ad un'altra proteina di legame intracell (CRBP) per

poi essere trasformato ad ac.carbossilico; può essere anche esterificato ed immagazzinato.

catabolizzati

A livello epatico sia retinolo che ac.retinoico possono essere mediante reazioni che richiedono citocromo

p450 e inseriscono OH sull'anello, ossidano, formano epossidi a cui vengono inseriti gr.solfato etc, in modo da permettere

l'eliminazione con urine o feci. Metabolismo dell‛acido retinoico

Metabolismo del retinolo

Funzioni della Vitamina A

La Vit A ha quattro ruoli metabolici:

- gruppo prostetico dei pigmenti visivi

- modulatore nucleare dell‛espressione genica

- carrier di unità di mannosio per la sintesi di glicoproteine idrofobiche

- retinoilazione di proteine.

Le funzioni della Vit A includono:

- la visione

- il differenziamento cellulare

- la morfogenesi

- la risposta immunitaria

Processo della visione Miglior funzione riconosciuta

alla vitamina A è la sua

partecipazione al processo

cofattore

della visione, come

dei fotorecettori della retina.

retinale ospine, FOTORECETTORI,

I complessi fra e alcune proteine della retina = costituiscono i adibiti alla recezione

dello stimolo luminoso ed alla sua conversione in impulso nervoso che viene trasmesso ai centri della visione.

Le cellule della retina contengono cellule fotosensibili (coni e bastoncelli) stimolate dai fotoni della luce. L'attivazione di

questi fotorecettori promuove la trasmissione di segnali nervosi.

I bastoncelli permettono la visione alla luce crepuscolare e non permettono la visione a colori, viceversa i coni permettono

la visione a colori. Nei coni sono presenti 3 opsine che, complessate con il retinale, costituiscono 3 recettori sensibili

rispettivamente a blu, rosso e verde. rodopsina.

Nei bastoncelli è presente 1 sola opsinache, in associazione con il retinale, forma la Il retinale si lega all'opsina

isomerasi)

non nella forma nativa "tutto-trans", ma dopo aver subito un'isomerizzazione a retinale 11-cis (retinale il legame è

aldiminico (base di Shiff) fra gr.aldeidico e gr.ε-amminico di una lisina dll opsina.

Quando la rodopsina viene colpita dalla luce va incontro a modificazioni conformazionali che determinano

del retinale 11-cis in retinale tutto-trans simultaneo distacco dall'opsina.

l'isomerizzazione e il suo Durante questo

complesso evento si generano potenziali elettrici che stimolano il SN evocando l'immagine luminosa. La rigenerazione della

forma 11-cis avviene al buio, nelle cellule epiteliali adiacenti ai fotorecettori; la riconversione implica la formazione di

intermedi. segmento interno segmento esterno

Coni e bastoncelli si compongono di un con pompe Na-K ATP-dipendenti e un con

un canale in cui possono passare sia Na che Ca: il passaggio è permesso quando nel segmento esterno ci sono alte conc

di cGMP —> arrivo della luce fa diminuire il cGMP che fa chiudere il canale normalmente aperto in modo che si abbia

iperpolarizzazione e venga impedita la trasmissione del segnale nervoso.

Processo della visione trasducina

Visto che la rodopsina è un recettore a 7 anse, è collegato con una proteina G = che, una volta attivata, attiva

fosfodiesterasi

una che degrada il cGMP => spegnimento di un segnale intracell:

poca

Normalmente in presenza di luce

Alla invece viene inattivata la

luce il retinale non è stimolato e la rodopsina (che cambia conformazione) =>

rodopsina non è attivata => non si oroduce più cGMP, si chiudono i

adenilato ciclasi produce cGMP canali del Na nel segmento esterno => si ha

=> la cellula è stimolata, i canali iperpolarizzazione della cellula che

del Na sono aperti e si ha quindi impedisce la trasmissione del segnale.

depolarizzazione che viaggia dal => Al buio serve una maggior sensibilità e si

segmento esterno a quello attiva quindi una trasduzione del segnale

interno, dove entra anche Ca e si mediata da pou messaggeri, la luce invece

ha rilascio di glutammato => riduce la sensibilità

trasmissione del segnale

Meccanismo del processo della visione

Vitamina A (o retinolo)

Fabbisogno di vitamina A: adulti 0.7-1 mg di retinolo/giorno

Alimenti ricchi di retinolo: olio di fegato di pesce, ma anche uova, burro, latte non

scremato. Il fattore di conversione del β-carotene,

presente negli alimenti, in vitamina A assorbibile è di 12:1

Deficienza: la carenza può dipendere da malnutrizione o a malassorbimento lipidico

connesso a malattie epatiche, es. alcolismo. La sintomatologia manifesta

una serie di lesioni a carico di epiteli e della retina. I bambini sono più

suscettibili ad avitaminosi degli adulti perché non dispongono di depositi.

Cecità alla luce crepuscolare: costituisce il segno più precoce di avitaminosi e

consiste in un difficoltoso adattamento alla luce di bassa intensità (luce crepuscolare)

Xeroftalmia (=secchezza dell‛occhio): manifestazione più tipica dell‛avitaminosi,

consiste nella cheratinizazzione e desquamazione dell‛epitelio corneale e dei dotti

lacrimali. Nei casi più gravi si arriva a cheratomalacia con danno irreversibile della

cornea e cecità.

Lesioni agli epiteli germinali ( sterilità), erosione dello smalto e xeroderma

(formazione di papule ipercheratosiche intorno ai follicoli piliferi)

Ritardato accrescimento osseo e deformazione ossee (nei bambini)

Aumentata sensibilità alle infezioni

Anemia: le cause non sono note. Si ipotizza che l‛anemia sia conseguenza di

diminuita disponibilità di Fe alimentare e/o di diminuita mobilizzazione del Fe

tessutale Vitamina A (o retinolo)

Tossicità: 6 mg al giorno sono sufficienti per indurre effetti tossici.

La tossicità deriva dal fatto che la quantità di vitamina A ingerita supera la

capacità di legame della proteina CRBP così che le cellule restano esposte a

quantità eccessive di vitamina A non legata.

La tossicità acuta può essere letale, la tossicità cronica induce alterazioni

cutanee, dell‛apparato digerente e neuromuscolare. Induce inoltre iperclcemia,

riassobimento osseo ed inibizione della formazione di nuovo osso.

L‛ipervitaminosi A ha anche un effetto teratogeno.

L‛effetto tossico viene attribuito ad un‛azione simil-detergente e ad una

disregolazione dei processi di trascrizione.

Vitamine liposolubili

Vitamina K

Struttura, metabolismo e funzioni

Esiste in natura sottoforma di diversi vitameri, tutti caratterizzati dall'avere un gruppo 2 metil 1,4 naftochinone a cui può

essere legata una catena isoprenica.

Una volta assorbiti sono associati ai chilomicroni. NB: per l'assorbimento servono i sali biliari.

Il catabolismo avviene a livello epatico con la formazione di coniugati con ac.glucuronico, ac.solforico etc per poi essere

eliminati con feci ed urine.

Struttura e proprietà chimiche della Vitamina K

Presente nei vegetali e assorbita con

la dieta, è caratterizzata da una

catena laterale fitilica costituita da 4

unità isopreniche, tre delle quali

idrogenate. Forma sintetica,

somministrata nella

forma solfatata,

assorbita e inviata al

fegato in quanto abb

solubile (priva delle

catene isopreniche). Il

fegato aggiunge poi 4

n= 2-19. Prodotta da batteri e flora intestinale unità isopreniche che si

(escherichia coli). Ha una catena laterale formata da formano nella biosintesi

n unità isopreniche insature Vitamina K

coagulazione

È un fattore necessario per il normale processo di

calcificazione dell’osso

e per il processo di (processi Ca-

coenzima di

la vitamina K funge da

dipendenti) in quanto

E‛ un fattore necessario per il normale

una γ- Glutamil carbossilasi, localizzata a livello

processo di coagulazione e

microsomiale, che carbossila alcuni residui di Glu , inseriti in<