2°. Farmacologia - Farmacologia del sistema nervoso e del sistema gastro-intestinale

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA GASTRO-INTESTINALE: FARMACI INIBITORI DELLA SECREZIONE ACIDA (ANTIULCERA)

La concentrazione di HCl nel succo gastrico è regolata dall'attività delle cellule parietali che, in risposta a stimoli di varia natura (vedi dopo), sono in grado di sviluppare un gradiente di ioni H molto elevato, per mezzo di uno scambio elettron-neutro di ioni H e K ad opera della pompa protonica H+/K+ ATPasi. Quest'ultima è costituita da 2 sub-unità proteiche (α e β), con la sub-unità β che sembra rappresenti un fattore di modulazione della sub-unità α, la quale è la vera mediatrice dello scambio degli ioni H e K.

Il controllo della secrezione acida gastrica è un processo che avviene grazie ad importanti ormoni peptidici, coinvolgendo l'integrazione di molteplici meccanismi, centrali e periferici:

• Stimoli nervosi (fase cefalica): il nervo vago secerne Acetilcolina (ACh), la quale si...

1. Lega al recettore M3muscarinico presente sulla membrana delle cellule Gantrali delle ghiandole piloriche, stimolandole a produrre Gastrina; contemporaneamente, vengonostimolate anche le cellule enterocromaffino-simili(ECL) delle ghiandole ossintiche del fondo e del corpogastrico alla produzione di Istamina.
2. Stimoli chimici (fase digestiva): Gastrina e Istaminaagiscono anch'esse, come l'ACh, sulle cellule delleghiandole ossintiche del fondo e del corpo gastrico,rispettivamente sui recettori CCK ed H , stimolandole a produrre HCl. Inoltre, la Gastrina può essa stessa stimolare le cellule ECL a rilasciare ulteriore Istamina. Altro peptide coinvolto nella modulazione della secrezione gastrica è la Somatostatina: prodotta dalle cellule D delleghiandole piloriche e dalle cellule endocrine di quelle ossintiche in risposta ad un pH basso dello stomaco, svolge un'azione inibitoria sulla secrezione di Gastrina e Istamina, inibendo rispettivamente le cellule

G ed ECL. 2+L'attivazione dei recettori M, CCK ed H induce un aumento intracellulare di AMP-ciclico e di Ca, cui fa seguito l'attivazione di protein-3 2 2 + +chinasi specifiche e, come ultima tappa, la traslocazione e l'inserzione dell'enzima H/K ATPasi nella membrana apicale della cellula parietale.

Il funzionamento della pompa protonica H/K ATPasi, ad ogni modo, è la diretta conseguenza della presenza, all'interno delle cellule parietali,+ -di ioni H e Cl.

• H deriva dall'acido carbonico, H CO , il quale2 3viene prodotto a sua volta dall'anidrasicarbonica, per sintesi di molecole di CO e H O2 2presenti già all'interno della cellula parietale.

• Cl viene trasportato dal plasma verso l'interno3-della cellula per mezzo di un antiporto con HCO+(derivante dalla scissione di H CO in ioni H e2 33-HCO ).- +Cl e H, presenti all'interno della cellula parietale grazie a queste reazioni, vengono

Infine, i processi verso l'ambiente extracellulare sono:

• Prima Cl mediante simporto con K (che fuoriesce anch'esso nel lume gastrico)
• Successivamente H mediante la pompa protonica H/K ATPasi, che trasporta H nel lume e riporta K all'interno della cellula parietale (antiporto)

La presenza di Cl e H nel lume è la causa dell'accumulo di HCl nel versante luminale della cellula parietale, con conseguente aumento dell'acidità gastrica. In questo modo, mentre il pH intracellulare si mantiene pari a 7,4, quello del succo gastrico può essere uguale a 2.

Per via della forte azione acida lesiva dell'HCl, la tonaca muscolare liscia dello stomaco è rivestita da una mucosa, uno strato di circa 0,2 mm che la ricopre a proteggerla. Tale strato mucoso deriva dalla produzione, da parte delle cellule superficiali gastriche (su stimolazione delle Prostaglandine), di goccioline di mucoproteine ad alto peso molecolare (e quindi molto viscose) e bicarbonato.

Proprio la mucosa dell'apparato digerente, esposta ad un'azione eccessiva del secreto acido. La localizzazione più frequente dell'ulcera è gastroduodenale, ma può comparire anche a livello esofageo o digiunale; la causa, oltre all'eccessiva secrezione acida da parte delle ghiandole parietali, è da ricondurre a:

• La presenza dell'Helicobacter Pylori: batteriospiraliforme e persistente agli acidi che colonizza i canalicoli della mucosa gastrica, esercitando su di essa sia un danno diretto, sia un danno mediato dalla risposta immune dell'ospite, innescata dall'attivazione delle cellule immunitarie da parte dell'ureasi e di altre proteine batteriche.
• Uso di farmaci gastrolesivi: ASA, Indometacina, Piroxicam, Fenilbutazone (alto rischio di lesioni); Acido flufenamico, Diclofenac, Ketoprofene, FANS, Naproxene (basso rischio di lesioni); steroidi, estrogeni, Clofibrato, antibiotici (rare).
• Fattori predisponenti: fumo,

Lo stress continuo e persistente, i fattori genetici (che alterano la secrezione acida e/o la produzione di muco protettivo) e la malattia da reflusso gastroesofageo sono le cause principali dei disturbi gastrici.

I farmaci che riducono l'acidità gastrica sono efficaci nel risolvere la sintomatologia dolorosa e favorire la cicatrizzazione delle lesioni erosive e ulcerative della mucosa. Questi farmaci includono gli antiacidi, che neutralizzano chimicamente l'HCl presente nel lume gastrico, e gli antisecretori, che inibiscono i meccanismi di stimolazione della secrezione acida a livello delle cellule parietali. Gli antisecretori sono principalmente rappresentati dagli antagonisti dei recettori istaminici H2, dagli inibitori della pompa protonica e dai cosiddetti P-CAB (Potassium-competitive acid blockers). Altri meccanismi antisecretori comprendono l'attivazione o la somministrazione di mediatori ad azione inibitrice, come la somatostatina e le prostaglandine.

Gli antiacidi sono composti basici (basi deboli o loro sali) che agiscono

sistemica in seguito a somministrazioni protratte.

Idrossido di magnesio e di alluminio: per le ragioni sopra elencate, ad NaHCO sono attualmente preferiti gli antiacidi insolubili a base di magnesio e alluminio che, essendo insolubili e dunque assorbiti in quantità irrilevanti, esercitano un effetto prevalentemente locale; per questo stesso motivo, tuttavia, possono formare complessi insolubili con altri farmaci, riducendone la biodisponibilità.

I gel a base di idrossido di alluminio sono in grado di adsorbire anche la pepsina e gli acidi biliari (ulteriori fattori aggressivi della mucosa), azione potenzialmente utile nella terapia di gastriti o di lesioni della mucosa gastrica nelle quali il reflusso duodeno-gastrico svolge un ruolo patogenetico significativo.

Idrossido di magnesio e di alluminio possono essere miscelati in proporzioni diverse (in modo da bilanciare la stipsi indotta dall'alluminio con la diarrea indotta dal magnesio) o complessati con molecole di

H_O e HCO₃, come nel caso del Magaldrato o dell'idrotalcite. L'associazione di un antiacido con Acido alginico consente la formazione di uno strato molto viscoso di alginato di sodio che, galleggiando sul succo gastrico, funziona da barriera meccanica nei confronti del reflusso di acido nell'esofago, mentre l'antiacido provvede alla neutralizzazione chimica dell'acido gastrico. Queste formulazioni sono principalmente usate per il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo, nella quale l'Alginato è in grado di bloccare ogni tipo di reflusso (acido, debolmente acido, di bile e di cibo) e di allontanare dalla giunzione esofago-gastrica la cosiddetta tasca acida (uno strato contenente succo gastrico, non tamponato dal cibo, e quindi estremamente acido, che si forma nel periodo post-prandiale). Frequente è anche l'associazione di antiacidi con Simeticone (Dimeticone attivato), un agente antischiumogeno che, grazie alle sue

proprietà surfattanti, riduce il contenuto gastrico di gas, la pressione intragastrica e quindi il rischio di meteorismo e di reflusso gastroesofageo (si dà ai bambini per le colichette intestinali).

Indicazioni: gli antiacidi sono impiegati nel trattamento sintomatico del dolore e della pirosi causati da ipersecrezione acida (l'efficacia sulla sintomatologia e sulla guarigione dell'ulcera è stata dimostrata dopo somministrazioni ripetute - fino a 7 volte al giorno - mentre la somministrazione singola non è superiore al placebo per il controllo della sintomatologia dolorosa).

Farmacocinetica: a digiuno l'effetto insorge rapidamente (1-3 min) ed è di breve durata (circa 30 minuti), poiché la persistenza dell'azione degli antiacidi è strettamente legata al loro tempo di permanenza nel lume gastrico (particolarmente breve è la durata dell'