2°. Farmacologia - Farmacologia del sistema nervoso e del sistema gastro-intestinale

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO:

Col termine di “neuropsicofarmaci” si intendono quei composti farmacologici che agiscono primariamente sul SNC, dove sono capaci di

esercitare una modificazione delle funzioni cerebrali, migliorando lo stato funzionale dei pazienti affetti da malattie neurologiche e

psichiatriche.

FARMACI ANTIEPILETTICI: “epilessia” è un termine ombrello che racchiude un insieme di sindromi (più di 40) a carattere cronico,

accomunate dall’attivazione e dalla scarica ipersincrona e parossistica, intensa e improvvisa, di gruppi di neuroni cerebrali (prevalentemente

corticali) con tipiche alterazioni dell’elettroencefalogramma, cui si accompagnano manifestazioni motorie involontarie parziali o generalizzate

(crisi epilettiche) e da perdita di conoscenza; i fenomeni motori possono essere di tipo ipertonico (convulsioni) o atonico.

Oggi sono affetti da epilessia 50 milioni di persone nel mondo e 6 milioni in Europa, mentre nella sola Italia si registrano circa 32.000 nuovi casi

l’anno. Rappresenta inoltre la principale malattia neurologica nei bambini (ogni anno circa 5 bambini su 1000 sono colpiti da una forma di

questa patologia) e costituisce la causa principale di ricorso alla terapia intensiva neonatale tra i bambini nati prematuri e tra quelli nati a

termine; anche agli anziani va risposta una certa attenzione, considerando che l’incidenza della malattia è aumentata in modo significativo in

pazienti con più di 65 anni d’età.

Si tratta di un evento grave, poiché l’insorgenza precoce della malattia causa in molti casi deficit neurologici a lungo termine. Va sottolineato,

infine, che un’ampia quota di persone malate, compresa tra il 30% e il 40%, non risponde ad alcun trattamento terapeutico, e che anche i

farmaci sviluppati negli ultimi 30 anni non hanno modificato questa percentuale di successo. Per tutti questi motivi, l’epilessia rappresenta un

problema sociale e sanitario di grande rilievo.

Le crisi convulsive originano da siti corticali (corteccia cerebrale), con sintomi che dipendono dalla specifica area coinvolta, e vengono dette (a

seconda che la scarica si verifichi in una sola regione della corteccia cerebrale o in tutta la corteccia cerebrale):

 Crisi parziali (focali): se le scariche neuronali ipersincrone restano localizzate in un focus corticale (NOTA: possono secondariamente

generalizzare, di solito in forma di crisi tonico-clonica); la sintomatologia specifica dipende dall’area del cervello coinvolta, ovvero

dal focus epilettico: sensitiva se coinvolge aree sensoriali e si manifesta quindi con alterazioni della sensibilità (alterazioni uditive,

visive, olfattive, del gusto, a volte addirittura allucinazioni uditive e déjà-vu); motoria se esordisce e si manifesta con mioclonia che

interessa NON tutto il corpo ma solo, ad esempio, un braccio; a contenuto funzionale complesso se coinvolgono, ad esempio, le

aree del linguaggio (afasia); se il focus riguarda infine regioni che governano il SNA, si possono verificare dolore addominale o

eccessiva sudorazione.

Le crisi parziali, nelle varie rappresentazioni, costituiscono la maggioranza delle epilessie (2/3).

 Semplici (senza perdita di coscienza): il soggetto è COSCIENTE e sperimenta manifestazioni motorie (convulsioni limitate a

una specifica area del corpo, ad esempio il braccio), sensitive (formicolio) e sensoriali (allucinazioni, alterazioni di gusto,

olfatto, tatto, udito).

 Complesse (con perdita di coscienza): il soggetto PERDE COSCIENZA (ma sembra ancora cosciente, perché può fissare il

vuoto o eseguire movimenti ripetitivi, come sfregarsi le mani, masticare, deglutire, camminare in cerchio) dopo aver

sperimentato un’aura olfattoria o gustativa, percettiva (deja vu, distorsione della prospettiva) o emotiva (paura, angoscia).

 Crisi parziali secondariamente generalizzate: nel 40% dei casi una crisi parziale può degenerare in crisi generalizzata; ad esempio,

una crisi mioclonica che interessa un arto può in seconda istanza procedere e interessare tutto l’asse corporeo.

 Crisi generalizzate: se le scariche neuronali ipersincrone esordiscono all’interno di circuiti neuronali, con un rapido coinvolgimento

bilaterale (ovvero di entrambi gli emisferi cerebrali) di tutta la corteccia.

Le crisi generalizzate, nelle varie rappresentazioni, costituiscono la minoranza delle epilessie (1/3).

 Crisi di tipo assenza (non-convulsive): in passato chiamate anche "piccolo male", sono caratterizzate da una rapida e

fugace perdita di coscienza (dai 4 ai 30 secondi), in cui il soggetto è colto da arresto motorio e guarda nel vuoto (le

palpebre possono tremare); rappresenta una delle più tipiche forme di epilessia nel bambino e nel giovane.

Per un osservatore esterno è difficile capire di trovarsi di fronte ad un’epilessia di tipo assenza, data l’assenza, per

l’appunto, di segni palesi della perdita dello stato di coscienza, a meno che stesse avendo un’interlocuzione con il soggetto

colpito da epilessia e per un certo numero di secondi questo smetta di relazionarsi.

Da cosa è determinata una crisi di tipo assenza? Nelle crisi di tipo assenza entra in gioco il cosiddetto circuito “relay

talamo-corticale”, a cui prendono parte la corteccia e due nuclei talamici detti “nuclei di relay”: il “nucleo reticolare del

talamo” (NRT) e il “nucleo corticale del talamo”. La corteccia eccita entrambi i nuclei; il nucleo

corticale del talamo, con un meccanismo a feedback

positivo, eccita di ritorno la corteccia e anche il

nucleo reticolare del talamo (NRT), mentre le fibre

che collegano il nucleo reticolare del talamo (NRT) al

corticale del talamo sono GABAergiche; pertanto,

nel momento in cui i neuroni GABAergici (ricchi di

2+

canali al Ca , per lo T, ma anche canali PQ e N)

verranno eccitati dalla corteccia, a loro volta

risponderanno inibendo il nucleo corticale del

talamo.

Normalmente, al di fuori di un’epilessia di tipo

assenza, la corteccia scarica sul talamo, che torna a

scaricare sulla corteccia in risposta, ma lo fa in

maniera intermittente, con delle brevi pause, perché

in maniera altrettanto intermittente il nucleo

reticolare del talamo (NRT) inibisce il nucleo

corticale del talamo.

Se il nucleo corticale del talamo è però

enormemente inibito da NRT (a causa di una sua

iperattività), non ecciterà più la corteccia per un

periodo di tempo prolungato, e quelli che all’inizio

erano solo dei momenti transitori di inibizione

dell’attività corticale, diventeranno un periodo prolungato di inibizione dell’attività corticale, ovvero l’assenza.

2+

Vedremo più avanti che Gabapentina e Pregabalin, sebbene siano dei bloccanti dei canali del Ca presenti sui neuroni

GABAergici, e quindi dei potenziali farmaci contro l’epilessia di tipo assenza, non funzionano su questo tipo di epilessia.

Perché ciò si verifica? Perché i neuroni GABAergici, che hanno il loro target nei neuroni glutammatergici del nucleo

corticale del talamo, rilasciano GABA su recettori GABA ; Gabapentina e Pregabalin, per quanto siano bloccanti dei canali

B

2+

del Ca (e riducano pertanto il tono GABAergico), parallelamente sono anche modulatori positivi proprio del GABA .

B

 Convulsioni toniche: causano un irrigidimento dei muscoli e colpiscono solitamente quelli di schiena, braccia e gambe.

 Convulsioni atone: causano una perdita del controllo muscolare.

 Contrazioni cloniche: sono associate a movimenti muscolari ripetuti o ritmici; solitamente colpiscono il collo, il viso e le

braccia.

 Crisi miocloniche: caratterizzate da improvvisi e brevi sussulti di braccia e gambe, dovuti a brevi scosse che interessano

tutto il corpo.

 Crisi tonico-cloniche: in passato conosciute come "grande male", rappresentano il tipo più grave di crisi epilettica; durano

generalmente meno di 1 minuto e sono caratterizzate da una prima fase (detta “tonica”) di contrazione muscolare intensa

(a volte preceduta da un’aura e da un grido) che riguarda tutto il corpo, e in cui il soggetto cade a terra, una seconda fase

(detta “clonica”) caratterizzata da convulsioni (accompagnata da abbondante salivazione e morsicatura della lingua) e,

infine, da una fase di risoluzione caratterizzata da respirazione rumorosa e spesso perdita di urine.

Il paziente non conserva alcun ricordo della crisi.

 Sindrome di Lennox-Gestaut, sindrome di West e sindrome di Dravet: sindromi epilettiche rare del bambino. La prima

colpisce i bambini entro gli 8 anni e si manifesta con spasmi assiali e progressivo ritardo mentale (probabilmente

conseguente ad un processo neurodegenerativo; la seconda colpisce bambini molto piccoli, praticamente infanti (4-7

mesi); l’ultima è l’epilessia mioclonica severa del bambino, una forma di epilessia generalizzata farmaco-resistente (esiste

anche, non così severa, l’epilessia mioclonica giovanile, che colpisce i giovani adulti - 18-28 anni - ed è la forma più comune

tra le epilessie generalizzate, che non è però cosi resistente ai farmaci come l’epilessia mioclonica del bambino).

Quali sono le cause scatenanti l’epilessia? Le cause scatenanti l’epilessia non sono sempre facili da individuare, ed in alcuni casi, circa la metà,

sono addirittura sconosciute (epilessie primarie od idiopatiche). Nell’altra metà dei casi si parla di epilessie secondarie, ovvero di attacchi

epilettici imputabili a:

 Aumento dei meccanismi di eccitazione sinaptica: aumento della trasmissione eccitatoria glutammatergica alla corteccia per

iperfunzionalità del nucleo corticale del talamo. Tale fenomeno potrebbe essere dovuto ad un’alterazione genetica dei canali ionici,

+ + 2+

che danno origine a “canalopatie” (non a caso, i farmaci antiepilettici sono in grado di agire proprio sui canali del Na , K , Ca , e

quindi sulla trasmissione GABAergica e glutammatergica).

La dimostrazione che le canalopatie siano dovute ad alterazioni genetiche lo dimostra il fatto che l’epilessia è una malattia

trasmessa a livello familiare. L’epilessia familiare GEFS, ad esempio, un’epilessia generalizzata che si accompagna a convulsioni in

corrispondenza di un rialzo febbrile, è presente in più soggetti di una stessa famiglia.

Mutazioni identificate all’interno di una famiglia con più membri affetti da GEFS riguardano, ad esempio:

 Il recettore GABA : i recettori GABA sono formati da 2 sub-unità α, 2 β e 1 γ. Esistono diversi sottotipi di sub-unità γ, tra

A A

cui uno particolarmente importante nella patogenesi dell’epilessia: la sub-unità γ 2L (long), la quale serve a mantenere il

-

neurone in uno stato di iperpolarizzazione (tono inibitorio); una sua mutazione provoca una riduzione delle correnti al Cl

del recettore GABA , e pertanto una riduzione di tale tono inibitorio.

A

 +

La sub-unità β del canale del Na : una sua mutazione può determinare un allungamento del periodo di refrattarietà di

1

tale canale. Quest’ultimo, infatti, alterna normalmente una fase di attivazione (depolarizzazione) ad una fase di

inattivazione, durante il quale il canale è refrattario ad un ulteriore stimolo eccitatorio.

Altre volte, invece, avviene l’esatto contrario: la mutazione causa una RIDUZIONE del periodo di refrattarietà del canale,

così ché questo torna immediatamente disponibile per una seconda depolarizzazione, provocando l’ipereccitabilità del

tessuto (con un aumento del rischio di incorrere in un fenomeno epilettico).

 + +

I canali HCN: sono un particolare tipo di canali, permeabili al K in uscita e al Na in entrata, presenti nel cuore e nel

cervello; nel cuore mediano l’attività pacemaker (depolarizzante) del nodo SA, ovvero le correnti I (“funny”); ciò è dovuto

f

+ +

al fatto che tali canali fanno sì che entri più Na nella cellula di quanto K ne esca.

Nel cervello, in particolare sui dendriti, i canali HCN si attivano in risposta ad un’iperpolarizzazione, a seguito della quale

stabilizzano i potenziali di membrana; in tal modo, tutte le volte che il neurone rischia di andare incontro ad

iperpolarizzazione profonda, i canali HCN si attivano e alzano di poco il potenziale.

Se tuttavia mutati, i canali HCN non stabilizzano più la membrana, determinando la sua depolarizzazione e un conseguente

aumento dell’eccitabilità neuronale.

 +

I canali KCN: sono i classici canali al K (omo- o eterotetrameri), inibiti dall’ACh, che iperpolarizzano la cellula. Le sub-unità

che li compongono sono codificate da due geni: Q e Q .

2 3

+ +

Se un canale al K ha tutte e 4 le sub-unità codificate da Q2, avrà ha una corrente al K debole; se, invece, è formato da due

+

sub-unità Q2 e due sub-unità Q3, la corrente al K sarà più forte (e quindi sarà più iperpolarizzante).

A quanto pare, la mutazione di una sola sub-unità Q2 o Q3 determina una certa vulnerabilità nei confronti delle

convulsioni neonatali (convulsioni che si risolvono, tendenzialmente, man mano che il bambino cresce, anche se può non

+

essere sempre così). I soggetti che la presentano, infatti, hanno canali al K poco efficienti, e vivono quindi in uno stato di

perenne ipereccitabilità per ridotta iperpolarizzazione (esiste un farmaco attivatore di questi canali).

L’alterazione dei canali, in un primo momento funzionale del solo neurone, può tradursi successivamente in un’alterazione

morfologica dell’intero tessuto nervoso che si mantiene per tutta la durata della vita dell’individuo, provocando epilessie croniche

resistenti che non rispondono ad alcun trattamento farmacologico, provocando infine la morte del soggetto affetto. Una di queste è

l’epilessia mesiale, un’epilessia che interessa la parte mediale del lobo temporale (nello specifico il giro dentato dell’ippocampo) e

si manifesta con allucinazioni.

Il giro dentato dell’ippocampo è formato dai granuli, piccole cellule (in grado di fare neurogenesi anche in età adulta) che mandano

afferenze glutammatergiche ad un’altra regione dell’ippocampo, l’area CA3.

Nei soggetti affetti da epilessia mesiale, oltre a tali afferenze glutammatergiche dirette all’area CA3, sono presenti nuovi circuiti

aberranti costituiti da sinapsi instauratesi tra granuli. In tal modo questi ultimi, anziché comunicare solo ed esclusivamente con le

altre aree dell’ippocampo, cominciano a comunicare tra di loro, e dal momento che sono cellule glutammatergiche, configurano in

quell’area del cervello un relay eccitatorio, ovvero un circuito su base eccitatoria non presente nella normale fisiologia del cervello.

Il giro dentato dell’ippocampo è molto ricco di BDNF, un fattore di crescita neuronale a sua volta prodotto in funzione dello stato di

eccitazione di tale area. Nel momento in cui questa, pertanto, è eccitata in modo aberrante dalla presenza del nuovo relay

eccitatorio, promuove a sua volta, per mezzo di una produzione altrettanto aberrante del BDNF, un’eccessiva formazione della cito

architettura cerebrale. Si instaura così un processo “autocatalitico”, in cui la cito architettura aberrante mantiene l’eccitazione,

mentre l’eccitazione promuove l’ulteriore sintesi della cito architettura.

BDNF, inoltre, ha la facoltà di modulare negativamente la trascrizione genica del KCC2, il canale che consente al recettore GABA di

A

-

funzionare resettando il gradiente elettrochimico del Cl , ovvero facendolo uscire dalle cellule così che GABA possa ripomparlo

A

all’interno.

Riducendo il numero di canali KCC2, BDNF riduce la funzione GABAergica; in tal modo, quando il recettore GABA si aprirà, lascerà

A

-

passare correnti di Cl molto piccole. E’ molto importante che ciò avvenga durante la neurogenesi embrionale, nelle prime fasi dello

sviluppo, durante cui i processi di crescita implicano che gli eventi GABAergici (inibitori) siano ridotti.

 Diminuzione dei meccanismi di inibizione sinaptica: si è visto che Picrotossina, Bicucullina, β-carboline e Stricnina diminuiscono

l’inibizione della trasmissione GABAergica del NRT sul nucleo corticale del talamo, innescando la crisi epilettica per eccessiva

eccitazione della corteccia da parte di quest’ultimo.

 Malattie cerebrali o infettive: meningite, AIDS ed encefalite virale.

 Tumori cerebrali, ictus o traumi cranici: l'ictus è una delle principali cause di epilessia negli adulti di età superiore ai 35 anni.

 Disturbi dello sviluppo: l'epilessia può a volte essere associata a disturbi dello sviluppo come l'autismo e la neurofibromatosi.

 Lesioni prenatali: dovuti ad infezioni della madre, malnutrizione o carenza di ossigeno.

Si riscontrano, generalmente, due picchi d’insorgenza dell’epilessia: nel periodo neonatale-infantile (ipertermia) e nella terza età.

Fattori scatenanti l’attacco sono:

 Variazioni di glicemia, pH plasmatico, equilibrio elettrolitico.

 Anossia, alterazioni metaboliche o endocrine.

 Stress, affaticamento e carenze nutrizionali.

 Interventi farmacologici (intossicazione o brusca sospensione di farmaci).

 Ipertermia.

Farmacodinamica: esistono 5 principali modalità di azione, per ridurre l’eccitabilità neuronale, che caratterizzano questa classe di farmaci.

 + +

Blocco dei canali del Na voltaggio-dipendenti (nello stato INATTIVATO): i canali del Na cerebrali vanno solitamente incontro a cicli

continui di attivazione, inattivazione e

recupero dall’inattivazione,

consentendo l’innesco delle scariche

ad elevata frequenza di potenziale

d’azione richieste per il normale

funzionamento cerebrale.

Carbamazepina, Difenilidantoina,

Lamotrigina (blocca anche i canali del

2+

Ca ), Acido valproico (è anche un

inibitore della GABA transaminasi),

Fenitoina e il suo pro-farmaco