Farmacologia del sistema nervoso autonomo

Farmacologia del sistema nervoso autonomo

Parliamo dei farmaci che agiscono sul sistema nervoso autonomo. È un po' un legame di trasmissione tra il SNC e il tessuto bersaglio. Il legame avviene attraverso due neuroni: uno pre e uno post-gangliare. Abbiamo i sistemi simpatico e parasimpatico. Tutti gli organi sono controllati dal simpatico e dal parasimpatico. Ci sono delle piccole differenze tra i due sistemi e anche delle similitudini.

Struttura e trasmissione nei sistemi simpatico e parasimpatico

Se prendiamo il SNC, partono delle fibre grigie che arrivano a una stazione intermedia, la catena paravertebrale simpatica. Qui sgocciola acetilcolina. Dai gangli partono le fibre che vanno al livello periferico e arrivano al livello delle sinapsi periferiche. Nel parasimpatico abbiamo la stessa cosa, ma non c'è la stazione intermedia rappresentata dalla catena paravertebrale. Sempre a livello gangliare c'è la liberazione di acetilcolina.

Il primo neurotrasmettitore che viene liberato dalla fibra pregangliare è l'acetilcolina. La distinzione più marcata tra simpatico e parasimpatico è al livello della sinapsi periferica, dove sono liberati altri trasmettitori. Nel simpatico viene rilasciata noradrenalina. Questa è la via di trasmissione su cui si basa tutta la trasmissione simpatica. A livello delle ghiandole sudoripare abbiamo un'eccezione, poi nella midollare del surrene arriva direttamente l'adrenalina. Nel parasimpatico, dopo la liberazione pregangliare, abbiamo di nuovo l'acetilcolina.

Effetti dei neurotrasmettitori

Quando vediamo la figura, salta subito all'occhio che i due sistemi hanno sullo stesso organo effetti opposti. Vediamo poi come agiscono questi neurotrasmettitori. Il neurotrasmettitore funziona solo se lega il recettore.

Acetilcolina (ACH) rilasciata al livello pregangliare abbiamo:

• N: i recettori nicotinici colinergici pregnagliari.
• M: muscarinico postgangliare.
• N: nicotinico per i muscoli striati.

L'adrenalina ha:

• Recettori adrenergici alfa
• Recettori adrenergici beta

Dopamina può essere rilasciata e ha recettori: D1, D2, D3, D4, D5.

Per esempio, stiamo in macchina e dobbiamo frenare per evitare un pericolo. La prima cosa che avvertiamo per istinto è quella di spingere il freno. C'è poi la parte emotiva: sudiamo, sbianchiamo, ecc. Ci sono stati dei tempi di reazione diversi tra lo spingere il piede e tutto il resto. Questo perché i neurotrasmettitori interagiscono con i loro recettori in maniera diversa. Ho una trasmissione del segnale rapidissima. Qui la trasmissione è veloce e ho spostato il piede dall'acceleratore al freno. Poi c'è la tachicardia che è controllata dal rilascio di noradrenalina, per cui il tempo di latenza è diverso. Ciò che determina il tempo di latenza diverso sono i neurotrasmettitori. È il tempo impiegato dal recettore per dare un effetto cellulare.

Tipi di recettori e loro effetti

Recettore canale ionico (recettori ionotropi). Effetto cellulare in millisecondi. Il recettore nicotinico è un recettore ionico, oppure il recettore GABA.

Recettore accoppiato a proteine G. Agisco in secondi. Sono i recettori alfa e beta, il recettore muscarinico dell'acetilcolina, i recettori dopaminergici, per gli oppioidi, ecc.

Recettori che agiscono in ore. Recettori nucleari per gli estrogeni, per gli ormoni, ecc.

Recettore colinergico nicotinico

Abbiamo 5 subunità: 2 alfa, beta, gamma e delta. Quando il neurotrasmettitore si lega, le subunità si chiudono a canale. Entra sodio e potassio.

Come funzionano i canali? Come avviene poi l'iperpolarizzazione? Isoliamo un assone pre e postgangliare. Mettiamo un elettrodo e stimoliamo. Vediamo se c'è una variazione nel potenziale di membrana. Vedo che c'è un aumento del potenziale di membrana che è un EPSP. Se do uno stimolo più forte all'EPSP si associa uno spike. Questo potenziale d'azione corrisponde all'entrata di sodio, la cellula si depolarizza e aumenta la possibilità che ci sia un potenziale d'azione. Il tutto in millisecondi.

Il recettore nicotinico N, cioè neuronale, è il recettore per l'ACH che viene liberato a livello neuronale; e poi c'è il recettore nicotinico M che è quello muscolare. Ci sono piccole differenze. Il meccanismo d'azione è lo stesso. Le differenze sono nella configurazione strutturale del recettore: il recettore muscolare è un pentamero, invece quello gangliare è un tetramero.

Recettori adrenergici

I recettori alfa e beta sono metabotropi, cioè associati a proteine G. Cosa succede? La proteina G è formata da tre subunità: alfa, beta e gamma. La subunità alfa lega il GDP. Arriva l'adrenalina che si lega al recettore e c'è una sostituzione del GDP con la GTP. C'è una modifica conformazionale che fa sì che il recettore G si separi. Questa proteina G va a mettere in moto dei secondi messaggeri che mi daranno un effetto cellulare. Tutto ciò avviene in secondi. Dopo la risposta la subunità alfa ritorna con il GDP e tutto ritorna normale.

In base al tipo di subunità alfa si possono avere anche effetti diversi: i recettori beta adrenergici e muscarinici sono accoppiati a proteine G ma hanno effetti diversi.

Sintesi di noradrenalina e adrenalina

Questa sequenza è una sequenza della sintesi di noradrenalina e adrenalina. Si parte dalla tirosina che subisce l'azione della tirosina idrossilasi che è presente solo nei neuroni adrenergici e ha un feedback negativo che regola la via. La levodopa poi viene convertita in dopamina e poi adrenalina. Questa via biosintetica poi ci porta ad altri neurotrasmettitori importanti: la dopamina, la noradrenalina, ecc. La noradrenalina viene liberata alle sinapsi periferiche. Avrò un terminale presinaptico e uno postsinaptico. Il rilascio di noradrenalina avviene a livello presinaptico. La noradrenalina una volta formata viene vescicolata. Quando la noradrenalina viene vescicolata, c'è un processo di esocitosi che non fa che liberare il neurotrasmettitore. Il calcio mi potenzia l'esocitosi della noradrenalina. Una volta che si trova nello spazio sinaptico migra ai recettori postsinaptici.

I recettori alfa e beta possono innescare effetti diversi a seconda dei neurotrasmettitori. Recettori beta: c'è la stimolazione dell'adenilato ciclasi e aumento della cAMP. Recettori alfa: alfa 1 fa aumentare il calcio intracellulare; alfa 2 ha un effetto opposto ai beta perché inibisce l'adenilato ciclasi. L'effetto finale, per esempio, può essere tachicardia, ma l'effetto non dura in eterno. Un effetto è l'azione di recettori alfa 2 presinaptici. I recettori presinaptici inibiscono l'adenilato ciclasi. Questo mi fa ridurre il calcio che è importante per l'esocitosi. Vado a regolare l'ulteriore regolazione di noradrenalina, quindi non sono più tachicardico. Inibiscono il rilascio presinaptico di noradrenalina. Abbiamo autorecettori che si regolano con un meccanismo di feedback. Non è tutto così semplice.

Effetti dei recettori in diversi organi

Cuore

Abbiamo recettori beta 2. I recettori beta a livello del cuore hanno effetto cronotropo, inotropo e dromotropo positivi. Sul cuore quindi ho i recettori beta. Perché si fanno beta-bloccanti specifici? Perché i beta 2 possono avere un ruolo importante in altri organi.

Bronchi

Ci sono i beta 2 che dilatano. Se ho un paziente con tachicardia e voglio calmarlo, se gli do un beta bloccante aspecifico vado a mettere a tacere tutti i beta. Se è un paziente che ad esempio è predisposto ad asma o a qualche patologia inerente ai bronchi posso precipitare un evento asmatico o aggravare l'asma. I recettori beta 1 e beta 2 sono molto selettivi. Il problema è nella specificità dei farmaci.

Vasi sanguigni

Sui vasi abbiamo beta 2 che mi danno dilatazione. Se do un farmaco aspecifico posso causare clauticatio intermittens. Sui vasi della muscolatura scheletrica ho i beta 2 che danno rilasciamento, ma ho anche i recettori alfa che continuano a contrarre.

Rene

Recettori beta 1 che rilasciano renina.

Fegato

Recettori beta 2 che stimolano la glicogenolisi e la lipogenesi.

Muscolo

Beta 2 che stimolano glicogenolisi.

Pancreas

Beta 2 che stimola la produzione di insulina. I betabloccanti non selettivi potrebbero provocare crisi ipoglicemiche in pazienti insulino-dipendenti.

Occhio

Recettori beta 1 che favoriscono la secrezione di umor acqueo. Il timololo è utile nel glaucoma, ma è aspecifico.

Utero

Recettori beta 2 che stimolano il rilascio del miometrio.

Adipociti

Recettori beta 3 che stimolano la lipolisi. BRL è un agonista beta 3 e si sta tentando di accertare il suo utilizzo contro l'obesità.

Farmaci betabloccanti

Tutti i farmaci betabloccanti abbassano il rapporto HDL/LDL, il che significa non solo che si alzano le LDL, ma che si abbassano anche le HDL. Significa che se ho una riduzione del rapporto, ho un rischio cardiovascolare maggiore. L'eccezione è rappresentata dagli ISA, che sono betabloccanti con azione simpatomimetica intrinseca. Significa che bloccano il recettore beta, ma mantengono un'attività simpatomimetica, per cui questo blocco sarà minore. Anche se do un beta 1 specifico, questo può andare sui beta 3. Anche se do un farmaco specifico, non lo è mai al 100%.

I recettori beta li possiamo trovare anche a livello della tiroide. Quando T3 e T4 vengono rilasciati, i betabloccanti si possono usare nell'ipertiroidismo perché bloccano la deiodazione: abbassano il T3, mantenendo alti i livelli del T4.

Il primo farmaco betabloccante messo in commercio era un betabloccante aspecifico. Il propanololo agisce sulla gittata cardiaca. Il farmaco è inotropo, cronotropo e dromotropo negativo. Ho un abbassamento della funzione cardiaca. Il propanololo per abbassare la pressione lo posso dare. Dopo la somministrazione registriamo la forza di contrazione; se diamo adrenalina, ho la ripresa della forza di contrazione. Qui sono intervenuti i recettori alfa che non sono sul cuore, ma danno un effetto indiretto. Può causare asma, clauticatio intermittens, blocco ipoglicemico, scompenso cardiaco in pazienti con disturbi della contrattilità.

Se ho un paziente con insufficienza cardiaca acuta presenta un certo grado di attivazione simpatica per garantire la gittata cardiaca. Se do un beta bloccante aspecifico posso peggiorare le cose e causare edema polmonare. Oggi si è rivalutato l'uso di beta-bloccanti in pazienti con scompenso. Si possono usare per pazienti con insufficienza cardiaca se la causa è nota. Lo scopo è quello di andare a ridurre il lavoro cardiaco.

Se abbiamo un paziente in cura con betabloccante, non dobbiamo mai interrompere in modo acuto la terapia perché danno una vera e propria crisi di astinenza. Abbiamo un rebound di tutti i sintomi che non volevamo avere prima: angina, ansia.

Beta bloccanti

Il paziente con malattia cardiaca acuta, se uso beta bloccanti, peggioro la situazione, mentre in cronico l'uso dei beta bloccanti è rivalutato. Con il trascorrere del tempo l'aumentato tono simpatico può peggiorare la situazione e contribuire alla progressione della sindrome stessa. In fase acuta, l'attività inotropa e cronotropa negativa possono peggiorare le cause cardiache. Oltre i tre mesi si comincia a vedere un effetto positivo del betabloccanti: azione antischemica (riduzione FC e della richiesta di ossigeno) e funzione antiaritmica. Dai trials clinici si vede un aumento della sopravvivenza.

Non bisogna mai interrompere in modo brusco la terapia con beta-bloccanti per il rischio di rebound. I beta bloccanti hanno anche un'influenza sull'umore.

Betabloccanti non selettivi

Il propanololo è stato il primo ed è non selettivo.

Metoprololo. È non selettivo, ma ha un grande effetto sui recettori beta1 ed è circa 100 volte meno attivo sui beta2. Si usava nei diabetici e negli asmatici. Studi clinici dimostrano che può comunque accentuare un broncospasmo.

Pindololo o acebutololo. Il pindololo è non selettivo, l'acebutololo ha un'attività maggiore nei beta1. Sono ISA, quindi agiscono come agonisti parziali, nel senso che possono dare una risposta agonista. Abbiamo una minore riduzione della FC, della gittata, ecc. I farmaci ISA possono essere utili come trattamento in cronico per lo scompenso, proprio perché hanno questa attività simpato-mimetica positiva. È come se fosse un beta-blocco parziale, controllato. In pazienti con scompenso cardiaco curati con ISA hanno una riduzione della FC e della gittata sicure.

Beta bloccanti selettivi

Si parla di beta1 bloccanti selettivi.

Atenololo e betaxololo. L'atenololo è stato il primo beta1 bloccante ed è usato come farmaco di paragone per altri beta1 selettivi in via di sviluppo. Il betaxololo è un beta1 selettivo ed entrambi sono ricordati perché si prestano a schemi monodose al giorno. Questo è possibile perché nel caso del metanololo non viene metabolizzato in modo selettivo e rimane in circolo più a lungo.

Esmololo. È un beta bloccante ultrarapido. Ha una emivita di 10 minuti e per questo è molto usato nelle emergenze. Lo diamo per via endovenosa e vediamo che piano piano si abbassa la pressione.

Nebivololo. È un beta1 bloccante selettivo con emivita di 10-12 ore. Ha un'azione caratteristica. È un vasodilatatore ed è mediata dal rilascio di nitrossido a livello endoteliale. Viene trasformato e attivato, ed è responsabile del rilascio di nitrossido che è L-arginina e nitrossido sintasi.

Butossamina. Beta-2-bloccante selettivo. È usato per accessi d'asma. I beta 2 bloccanti selettivi in clinica non sono utili.

Labetalolo. È un bloccante/agonista misto. Va sia sui recettori alfa, sia sui recettori beta con un blocco di 3:1, cioè va più sui recettori alfa e meno sui recettori beta. Ha un'azione di beta2 agonista. I recettori alfa aumentano le resistenze vascolari periferiche, se li inibisco ho una riduzione delle resistenze e quindi della pressione. I beta 2 a livello della muscolatura liscia determinano vasodilatazione, per cui l'azione beta2 agonista mi aumenta la dilatazione. Nel feocromocitoma, nell'ipertensione e in gravidanza viene usato. Ha anche un beta1 blocco non molto forte.