26 Destini anabolici degli aminoacidi

TG

possono utilizzarli per fare E) , glicerolo (che va al fegato oer fare glucosio) C, CE,

A

Pancreas: promuovono

• i recettori α2 che rilascio di glucagone, in modo tale che possa anch'esso incrementare l'effetto

(soprattutto muscolo e

PL

riduce

iperglicemizzante della adrenalina, che allo stesso tempo il rilascio di insulina.

TG, CE, tessuto adiposo)

CII

CII

C, PL C e PL

VIE DI SEGNALAZIONE

ormone derivante da aa (non è proteico!).

L'Adrenalina è un È idrosolubile => non può entrare nella cellula, ma ha

Trigliceridi, CII

discoidali

recettori di membrana a 7 eliche transmembrana. Il dominio extracell ha un dominio per legare l'adrenalina, la differenza sta

colesterolo, nascenti

invece nel dominio intracell, che varia nei vari sottotipi. Questi recettori interagiscono con proteine G (legano un nucleotide

fosfolipidi Degrada i trigliceridi dei

TG

guanilico: GDP o GTP) = proteine trimeriche che, una volta attivate vanno ad interagire con enzimi di membrana = adenilato

chilomicroni

C, CE,

Lipasi

ciclasi o PLCβ => quando il recettore è attivato si ha variazione di quantità di un secondo messaggero = cAMP (se si attiva

epatica PL

adenilatociclasi) o IP3 e DAG (se si attiva la PLC). Se il 2° messaggero è il cAMP si ha attivazione/inattivazione della PKA,

TG, C, CE

CE, PL

mentre se il 2° messaggero è IP3/DAG, si attiva una PKC.

E HDL β2 attivatorio

I recettori β attivano l'adenilato ciclasi, mentre gli α2 la inibiscono => i recettori sn di tipo (proteine G

α2 inibitori

stimolatorie, mentre gli sono (proteine G inibitorie).

Attivazione delle proteine G si ha quando il GDP che legano viene scambiato con GTP => possono attivare il 2°

messaggero.

L'attività delle subunità α delle proteine G viene inattivata grazie alla loro attività GTPasica (attività propria della subinità α)

=> essendo legata a GDP può riassociarsi al dimero βγ.

(soprattutto gonadi e surrene)

Vie di segnalazione dell‛adrenalina

recettore a sette eliche transmembrana associato a proteine G che

attivano l‛adenilato ciclasi o la fosfolipasi C di tipo come proteina effettore

β

Adrenalina adenilato ciclasi

2 Fosfolipasi C

isoforma

cAMP o DAG e IP 3 (PLC )

Attivazione della protein chinasi A (PKA)

o della protein chinasi C (PKC) e

fosforilazione di specifiche proteine bersaglio

Risposta cellula- e tessuto-specifica

Vie di trasduzione del segnale attivate dall‛adrenalina

Meccanismo di attivazione o inibizione dell‛denilato ciclasi operato da ligandi

ad azione attivatoria o inibitoria

Recettori Recettori

β α

2 2

Trasduzione del segnale attraverso un L‛ormone lega uno

recettore associato a proteine G specifico recettore Spazio

o recettore a sette eliche extracellulare

Recettore

sistema recettoriale accoppiato alle proteine G 1

avente come proteina effettore la

FOSFOLIPASI C di tipo β Il recettore attivato Fosfolipasi C-isoforma

causa lo scambio del

GDP legato alla (PLC )

subunità di Gq con

α

GTP attivando Gq Membrana

La subunità di Gq si dissocia

α plasmatica

dalle subunità e , trasloca in

β

membrana e attiva la PLC

La PLC attivata idrolizza il PIP 2

a diacilglicerolo e IP 3 Citoplasma

Reticolo

endoplasmico L‛IP si lega ad uno specifico diacil

3

recettore sul RE determinando il

rilascio di Ca sequestrato nel

++ glicerolo

reticolo (DAG)

IP 3 Protein chinasi C

(PKC)

DAG e Ca attivano la protein

++

chinasi C sulla superficie della

membrana plasmatica

La PKC fosforila proteine

bersaglio intracellulari

specifiche evocando la risposta

cellulare

Regolazione integrata del metabolismo del glicogeno

nel fegato (glucagone e adrenalina) e nel muscolo (adrenalina)

Glucagone Adrenalina

Recettori di tipo β 2

Insulina

con insulina,

la glicogenolisi è inibita

la glicogenosintesi è attivata Insulina Muscolo

Con glucagone e adrenalina, Fegato Glicolisi

Insulina la glicogenolisi è attivata

la glicogenosintesi è inibita Glucosio nel sangue

Adrenalina e ioni Ca nella regolazione del metabolismo del glicogeno

++

Recettori

di tipo α 1

G = proteina G trimerica

PIP = fosfatidil-inositolo 4,5-bisfosfato

2

DAG = diacilglicerolo

IP = inositolo 1,4,5-trisfosfato

3

PKC = proteina chinasi C

Sintesi e destino metabolico dei chilomicroni

α1

I recttori attivano una proteina Gq, la cui subunità αq, quando il recettore è attivato, rilascia GDP e lega GTP, interagisce

ed attiva la PLCβ, che va a scindere il PIP2 presente in membrana in IP3 (solubile che va nel citosol a legarsi a recettori del

RE per promuovere il rilascio di Ca dal reticolo e aumento di Ca intracellulare) e DAG (che rimene in membrana e, insieme al

Trigliceridi e colesterolo TG = trigliceridi

Ca, attiva la PKC presente a livello della membrana => fosforilazione di proteine cellulari che vengono attivate/inattivate).

Permette il rilascio del

alimentare C = colesterolo libero

Nb: PKA e PKC possono avere azione fosforilante su proteine citosoliche, di membrana o nucleari (=> possono anche

chilocrone per esocitosi CE = colesterolo estere

indurre l'espressione di determinati geni fosforilando fattori di trascrizione).

dagli enterociti PL = fosfolipidi

LCAT = lecitina colesterolo acil transferasi

Regolazione integrata del metabolismo del glicogeno

fegato muscolare

Glucagone e adrenalina possono determinare nel glicogenolisi, a livello è invece solo l'adrenalina a

promuovere questo processo. Ognuno dei 2 ligandi ha un tipo di recettore proprio, ma entrambi attivano una Gs =>

aumenta il cAMP, si attiva la PKA = enzima allosterico formato da subunità regolatoria e catalitica: il cAMP lega e rimuove

TG

quella regolatoria, esponendo e attivando quella catalitica che può andare a fosforilare varie proteine attivandone alcune e

inibendone altre. C, CE,

L'insulina ha effetto opposto perchè attiva le fosfatasi => inibisce la glicogenolisi e attiva la glicogenosintesi.

PL

Attiva la LCAT TG

glicogenolisi è dipendente dal Ca glicogeno fosforilasi

• A livello muscolare la perchè la che degrada il glicogeno, è

C, CE,

A

regolata dalla calmodulina => l'adrenalina attiva la glicogenolisi a livello muscolare attivando la glicogeno fosforilasi in

(soprattutto muscolo e

PL

TG, CE,

modo PKA-dipendente; tessuto adiposo)

CII

CII

C, PL

• La conc di Ca è importante nella contrazione muscolare, ma anche nella glicogenolisi a livello epatico: nel fegato

l'importanza del Ca è determinata dal fatto che ci sono recettori α1 sull'epatocita (oltre a quelli del glucagone cAMP-

C e PL

dipendenti) => in caso di stress il fegato aumenta la sua capacità di liberare glucosio attivando il sistema della PLCβ: si

(discoidali

nascenti)

ha rilascio di Ca, che si lega alla calmodulina => inibizione della glicogeno sintetasi e inibizione della fosforilasi chinasi

Degrada i trigliceridi dei

che attiva glicogeno fosforilasi e glicogeno sintasi. chilomicroni

In cond di forte stress, quindi, c'è un meccanismo che promuove glicogenolisi in funzione della conc di Ca; normalmente il

TG,

mecasnimso è cAMP-dipendente, l'altro sistema è attivato solo quando ci sono alte richieste di glucosio => è un

C, CE,

PL determinato dall'affinità

meccansimo aggiuntivo che prevede aumento delle conc di cAMP e e di Ca. Questo è

dell'adrenalina per i recettori: se le conc di adrenalina sono basse, si lega prevalentemente ai recettori β2 (cAMP-

dipendenti), se aumenta lo stress, aumenta anche adrenalina in circolo = si lega anche ai recettoi α1 (Ca-dipendenti).

(Proteina relativa al

recettore LDL) Permette la captazione per

endocitosi dei residui dei

chilomicroni residui nell‛epatocita

Omeostasi metabolica e segnali che regolano il metabolismo energetico

Agli effetti sul metabolismo prodotti dall‛insulina

vengono contrapposti gli effetti prodotti

dagli ormoni controregolatori.

Ormoni anabolici

insulina*

Ormoni controregolatori

glucagone*

adrenalina*

cortisolo*

ormoni tiroidei* Ormoni tiroidei

La tiroide è costituita da un gran numero di follicoli o acini, ciascuno delimitato da un

monostrato di cellule epiteliali, il cui lume è riempito da un materiale semifluido, la colloide.

Questa contiene, fra le altre proteine, la tireoglobulina, una glicoproteina di 660.000 kDa

nell‛ambito della quale si formano e restano depositati gli ormoni tiroidei.

La tireoglobulina è costituita da due subunità e contiene, nei 5000 aminoacidi costituenti,

115 residui di Tyr, ciascuno dei quali potenzialmenteet sottoponibile a iodinazione. La

porzione saccaridica costituita prevalentemente da oligosaccaridi anche sialilati legati alla

porzione proteica con legami N- ed O-glicosidici, rappresenta l‛8-10% del peso molecolare.

All'interno del colloide è contenuta una proteina

tireoglobulina,

= ad alto PM, in cui ci sono 115

residui di tirosina, utilizzati per produrre ormoni

tiroidei. È anche una proteina altamente

glicosilata (residui glicosidici indispensabili x

la funzionalità della proteina, che altrimenti

non può essere iodinata). Rappresentazione schematica di

un follicolo tiroideo

Ormoni tiroidei

Forme attive TRH:

fattore di rilascio

dell‛ormone

tireostimolante

Adenoipofisi

(cellule tireotrope)

35% TSH:

43% ormone

tireostimolante

(più attiva)

Forma inattiva Tireotropina (TSH)

Gli ormoni tiroidei sono di derivazione amminoacidica, mentre il TSH è un ormone proteico

NB: Struttura primaria della subunità comune a TSH, LH, FSH e gonadotropina

corionica (CG) e della subunità degli stessi ormoni Catena α è comune a tutti

questi ormoni, la catena β

invece differisce (probabilmente

conferendo diverse azioni)

TSH.

Sintesi e rilascio degli ormoni tiroidei avviene in funzione di un ormone rilasciato dall'adenoipofisi = Questo è

pulsatile),

rilasciato ogni circa 2h (rilascio i cui picchi si hanno di notte e al mattino, mentre i livelli più bassi si

hanno a mezzogiorno e alla sera. Si ha una regolazione a feedback: gli ormoni rilasciati dalla tiroide vanno ad

Albumina

inibire il rilascio di TRH ipotalamico e quello di TSH ipofisarico.

Ci sono 2 ormoni tiroidei T3 e T4, entrambi derivanti dalla tirosi