2. Modulazione recettoriale e segnali utilizzati dal sistema nervoso

Modulazione delle risposte recettoriali

Una cellula è in grado di attivare meccanismi che modulino segnali in arrivo non fisiologici; quasi tutte le cellule possono sia aumentare il segnale (up regulation) sia diminuirli (desensitizzazione e down regulation), alcune hanno meccanismi più plastici.

Desensitizzazione e down regulation

Se un recettore è esposto a un'eccessiva stimolazione a seguito di un segnale persistente e a concentrazioni elevate, la cellula può inibire la risposta del recettore verso lo stimolo attraverso la desensitizzazione e down regulation, che si configurano come una diminuzione dell'attività cellulare in risposta a uno stimolo. Una sollecitazione errata dei recettori si verifica per esempio a seguito dell'utilizzo di farmaci e sostanze stupefacenti, che effettivamente agiscono sui recettori e vengono assunte volontariamente dall'esterno.

I farmaci determinano la tolleranza, ovvero la diminuzione dell'effetto del farmaco, somministrando una stessa dose di medicinale. Non tutti i farmaci vanno incontro a questo meccanismo, quelli che lo subiscono sono proprio quelli che agiscono sui recettori.

Tutto questo può poi portare all'effetto rimbalzo, osservato soprattutto con i bronco-dilatatori, secondo cui a seguito dell'assunzione di un farmaco si inizia a stare bene, sospendendolo però si sta anche peggio di prima. Questo è legato al fatto che un bronco-dilatatore stimola in maniera non fisiologica i recettori che permettono la dilatazione dei bronchi; l'organismo però che percepisce una stimolazione non fisiologica, diminuisce l'effetto del segnale; sospendendo poi il farmaco, l'organismo è talmente silenziato che non riconosce più il piccolo segnale fisiologico. Questo può essere risolto per esempio diminuendo gradualmente l'assunzione del farmaco.

Effetti delle sostanze stupefacenti

Gli stupefacenti agiscono mimando i NT che agiscono sui recettori; i neuroni che percepiscono una stimolazione non fisiologica similmente diminuiscono la risposta; eliminando però la sostanza il NT endogeno non è più sufficiente a garantire l'effetto basale sulla cellula determinando la dipendenza.

Risposta a segnali opposti

Il sistema è in grado di modulare anche segnali opposti: se per esempio si ha una drastica diminuzione del segnale, i recettori possono essere ipersensibilizzati, garantendo ugualmente l'effetto sulla cellula bersaglio.

Patologie neuro degenerative e denervazione dei muscoli (che causano una riduzione della quantità di cellule secernenti) sono causate da una diminuzione del segnale. Per esempio la SLA e il Parkinson possono essere individuate con sintomi evidenti, causati da una perdita del 70% dei neuroni. Questo è reso possibile dalla capacità dell'organismo di ipersensibilizzare i recettori, aumentando il segnale; quando però i recettori funzionanti sono ridotti al 20%, il sistema non può più reagire efficacemente, questo determina una manifestazione dei sintomi. A questo punto è possibile solo assumere farmaci che proteggano i neuroni rimasti, che comunque sono davvero pochi, e introdurre NT dall'esterno, sostituendo quelli dei neuroni.

Desensitizzazione: omologa ed eterologa

Desensitizzazione e down-regulation sono due facce della stessa medaglia: la desensitizzazione è un fenomeno più reversibile che non riduce il numero di recettori sulla membrana ma muta la loro attività, invece la down-regulation altera il numero di recettori sulla membrana, risultano un meccanismo irreversibile. La desensitizzazione può essere:

• Omologa: inibisce solo e specificamente la propria via di segnalazione.
• Eterologa: può desensitizzare pathway legati a segnali diversi; questo può accadere per esempio se:
  • Due vie convergono o utilizzano la stessa proteina in contesti differenti; se la desensitizzazione prevede il silenziamento di quella proteina, allora sono interessate due vie distinte.
  • La proteina che desensitizza il recettore è una chinasi non specifica; questa può andare a fosforilare più proteine e quindi desensitizzare più vie.

Meccanismi di desensitizzazione e down-regulation del recettore β adrenergici

Questi recettori β-adrenergici vengono attivati da adrenalina e noradrenalina; esistono isoforme differenti, con funzioni differenti in base agli organi in cui si trovano. Siccome gli studi di questi recettori vengono effettuati in vitro, somministrando alla cellula certi segnali, i tempi considerati non sono propriamente quelli fisiologici.

Il primo evento che interviene è la desensitizzazione omologa di un recettore, permessa da una chinasi specifica: la β ARK (β arrestina kinasi); questa avviene velocemente somministrando il segnale; con un certo ritardo, si attiva anche la PKA che contribuisce anch'essa alla desensitizzazione del recettore, attivando però una desensitizzazione eterologa, essendo comune anche ad altri pathway.

Il recettore β adrenergico agisce su proteina-G regolatoria, quindi la subunità α si distacca e porta avanti il segnale, mentre le subunità β-γ possono rimanere attive, andando poi ad attivare la β ARK che fosforila la regione C-terminale del recettore adrenergico. In questa forma il recettore viene legato in maniera specifica dalla proteina β arrestina. A questo punto il recettore non può più interagire con la subunità α della G-proteina regolatoria. Il meccanismo è legato alla presenza di β ARK, poi eventualmente PKA e PKC che possono fosforilare e causare un'inibizione del recettore.

Nel momento in cui il segnale persiste molto a lungo, il sistema deve essere spento in maniera efficace; questo è permesso dalla down regulation, che può essere distinta in precoce e tardiva. Questa modalità prevede la rimozione del recettore dalla membrana, che viene continuamente riciclato attraverso il trasporto nelle vescicole, mediato da clatrina. Le vescicole vengono formate attraverso la mediazione della clatrina.

I recettori vengono internalizzati per diversi motivi:

• Per avere dei recettori prontamente disponibili, che possano essere inseriti nella cellula al bisogno, fungendo da pool di riserva.
• Alcuni recettori vengono endocitati perché è proprio dall'interno delle vescicole che possono continuare la cascata di segnalazione cellulare, divenendo quindi un meccanismo di trasduzione del segnale. Si può per esempio attivare la c-src.

La clatrina è una molecola costituita da 3 catene pesanti e 3 catene leggere, con domini globulari nelle catene pesanti; ha la capacità di autoassemblarsi in una struttura a trischelio, i quali si assemblano poi tra di loro per formare una vescicola avvolta dalle molecole di clatrina. Il meccanismo di endocitosi mediato da clatrina è responsabile non solo dell'internalizzazione di recettori, ma anche di molecole che vengono poi riconosciute da specifici recettori di trasporto.