2. Modulazione recettoriale e segnali utilizzati dal sistema nervoso

Sono recettori estremamente diffusi nel nostro organismo e che vanno a coprire un ampio

range di funzioni fisiologiche. Il nostro sistema nervoso sfrutta questa segnalazione e lo fa

sia attraverso i classici NT, sia attraverso segnali meno convenzionali come fotoni, ormoni

peptidici (che permettono la comunicazione tra sistema nervoso ed endocrino) ed

eicosanoidi, molecole molto reattive, sintetizzate a partire dall'acido arachidonico nella

membrana delle cellule che controllano i fenomeni infiammatori, sfruttando una

comunicazione paracrina.

I neurotrasmettitori

Tra i classici NT vi sono:

- catecolammine: come noradrenalina, adrenalina e dopamina

- acetilcolina

- serotonina

- GABA: NT che permette di rilassare

- glutammato: NT eccitatorio

I recettori per i NT possono trovarsi a livello post-sinaptico (come è ovvio che sia), ma

anche a livello della membrana pre-sinaptica con un ruolo regolatorio; quasi tutti sfruttano

recettori connessi a G-proteine, ma vi sono anche recettori canale.

Il sistema nervoso si è evoluto per creare cellule altamente specializzate e polarizzate, che

permettono una rapida comunicazione a distanza; questa utilizza i NT, piccole molecole

sintetizzate a livello della sinapsi e accumulate in vescicole sinaptiche, che si configurano

come degli organelli di deposito e rilascio dei NT.

Vi sono meccanismi specifici che permettono un rilascio regolato del NT, che determina

degli effetti sulla membrana pre/post-sinaptica, il quale viene poi recuperato affinché cessi

il segnale e possa essere sfruttato anche per altri cicli.

La sintesi dei NT è permessa da specifici enzimi a livello locale, quindi vengono

immagazzinati a livello delle vescicole in maniera circa omogenea. Il rilascio di una singola

vescicola in uno spazio sinaptico determina un potenziale in miniatura. Il caricamento dei

NT è permesso dalla presenza di un pool proteico specifico a livello della membrana della

vescicola.

Si distinguono 2 pool di vescicole:

- pool di riserva: ancorato al citoscheletro di actina attraverso la sinapsina; è pronto a

essere rilasciato, ma non è ancora attivo sulla membrana.

- pool di rilascio immediato del NT: è ancorato alla membrana e con l'arrivo dello stimolo

(ΔV) si fonde, rilasciando immediatamente i NT.

Ci sono poi una serie di proteine che permettono di mantenere legato il pool di rilascio

immediato alla membrana sinaptina.

Lo stimolo che permette la fusione della vescicola alla membrana plasmatica, quindi il

rilascio del NT, è un'alterazione del potenziale di membrana.

Il segnale causa anche l'avvicinamento del pool di riserva alla membrana plasmatica ed è

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mediato dal calcio e dalla Ca calmodulina; le vescicole vengono rilasciate dall'actina, si

portano verso la membrana plasmatica in una posizione di priming, si fondono e rilasciano

il NT, che va ad agire su recettori post-sinaptici, portando avanti il messaggio.

La presenza di specifici trasportatori posti sulla membrana plasmatica permettono di

captare il NT e di immagazzinarlo nuovamente, attraverso il meccanismo di clearance

della sinapsi; le cellule astrogliali puliscono quindi le sinapsi evitando un'ipereccitazione;

ottenuta infatti l'attività metabolica nelle cellule e nel liquido extra cellulare, quindi una

diffusione extrasinaptica, il NT perde efficacia. Una volta recuperato il NT si recupera

anche la vescicola, che può essere richiusa e rigenerata, riempita e portata poi nel pool di

riserva, attraverso il meccanismo kiss and run.

Il sistema nervoso

Il sistema nervoso autonomo si suddivide in ortosimpatico (o simpatico) e parasimpatico:

questi innervano i visceri; normalmente si può dire che agiscono in contrapposizione sugli

stessi organi. Differiscono in base all'organizzazione, perché sebbene entrambi sfruttino

un sistema basato su due gruppi di neuroni, che si raccordano nei gangli, nel sistema

ortosimpatico il neurone pre-gangliare è più breve, mentre il post gangliare è più lungo,

viceversa per il sistema parasimpatico.

La prima stazione del sistema nervoso simpatico e parasimpatico, così come il sistema

nervoso somatico (che controlla la muscolatura scheletrica) è controllato mediante

l'acetilcolina, che agisce su recettori nicotinici; i recettori a G-proteine sono invece quelli

che si trovano nella seconda stazione del sistema nervoso autonomo; si tratta in

particolare di recettori muscarinici che sfruttano come segnale Ach (sia ortosimpatico sia

parasimpatico) e recettori adrenilergici α e β, che sfruttano come segnali adrenalina e

noradrenalina, secrete da un ganglio modificato nel sangue, permettendo una diffusione

sistemica che raggiunga lo specifico recettore.

Gli effettori su cui agiscono i recettori a G-proteine sono principalmente adenilato ciclasi e

fosfolipasi C.

Il sistema ortosimpatico si attiva attraverso i segnali di adrenalina e noradrenalina (che

agiscono sui recettori α e β adrenergici) per preparare l'organismo a una reazione di

attacco, di “lotta e fuga”, oggi corrisponde a una reazione contro lo stress. La

noradrenalina è più efficace sui recettori α, mentre l'adrenalina su recettori β. Una blanda

attivazione è determinata dalla noradrenalina, che scatena un primo livello di allerta;

un'allerta maggiore si scatena a seguito del rilascio di adrenalina da parte della surrenale.

L'attivazione della via determina un aumento dell'attività cardiaca, nell'ottica di far circolare

più sangue, una vaso costrizione delle arteriole per tutte le resistenze periferiche (=volto

bianco), in maniera da risparmiare sangue per le regioni in cui è necessario, garantendo

un'efficiente funzione; questo determina un aumento della pressione. A livello della

muscolatura liscia si ha un rilassamento, come nella muscolatura bronchiale, che permette

così di garantire una migliore respirazione, aumentando l'ossigenazione. Le secrezioni

gastriche e mucose vengono inibite, a livello del sangue si ha rilascio di glucosio e acidi

grassi.

→ fenotipicamente il sistema cardiovascolare è attivo, il sangue viene indirizzato verso il

muscolo scheletrico ed eliminato dagli apparati non funzionali, aumenta la funzionalità

respiratoria, aumentano le sostanze energetiche nel sangue e si ha una diminuzione degli

impegni metabolici in attività non importanti. Gli effetti scatenati sono midriasi (dilatazione

delle pupille), piloerezione e sudore freddo (questo nell'ottica di essere più viscidi e

scivolosi contro i predatori).

L'attivazione del sistema parasimpatico è opposta a quella dell'ortosimpatico, tant'è che

viene definita come la “reazione di un individuo dopo un lauto pasto”. L'attività cardiaca

viene inibita, le arteriole si dilatano, le secrezioni gastriche aumentano, come aumenta la

mobilità gastrica e intestinale, infine si ha la costrizione delle pupille.

I recettori a G-proteine del sistema nervoso periferico si occupano di controllare la risposta

allo stress; quelli del sistema nervoso centrale hanno ruoli importanti nel mediare funzioni

cognitive e altri per funzioni omeostatiche.

La noradrenalina è un segnale che nel S.N.C. attiva i recettori α e β adrenergici, gli stessi

del S.N.A. Questo è il principale NT correlato a funzioni omeostatiche del corpo,

fondamentale per controllare la pressione, nel modulare il ciclo sonno-veglia (non solo a

carico della noradrenalina, ma anche di altri NT come l'Ach) potenziando la veglia, per

regolare la secrezione di ormoni e infine è implicato in 2 meccanismi comportamentali

complessi, legati alla depressione e al comportamento alimentare.

La dopamina è un NT che fa parte delle catecolammine; è presente in alcuni particolari

circuiti centrali, delineati. Presenta recettori D (da 1 a 5) e modula l'attività dell'adenilato

ciclasi; è coinvolta nel sistema nigro-striatale, ovvero in neuroni che partono dalla

sostanza nigra alla base del cervello, fino a giungere allo striato; si tratta di un circuito che

regola il movimento, permettendo un controllo extrapiramidale, ovvero di pianificazione e

inizio del movimento. Nel Parkinson sono proprio questi i neuroni che muoiono, tanto è

vero che i pazienti affetti si sentono bloccati nel corpo, non riuscendo a far partire l'azione

dei muscoli.

La dopamina regola anche i sistemi mesolimbico e mesocorticale, importante nei

meccanismi di ricompensa e controllo dei processi mnemonici ed emotivi.

Il sistema limbico comprende amigdala e ippocampo, importanti per le emozioni, tanto è

vero che il sistema può essere stimolato con farmaci e droghe che fanno stare bene.

Nel Parkinson i neuroni dopaminergici vengono intaccati dopo un certo tempo, quindi i

pazienti divengono anche insensibili al mondo esterno.

L'acetilcolina è maggiormente sparsa nel cervello e i neuroni regolano la trasmissione del

segnale, abbassando i rumori di fondo; in questo modo è possibile rendere maggiormente

chiaro un ricordo, mantenendo una mente chiara; con la noradrenalina è coinvolta nel ciclo

sonno veglia. Danni a questi recettori causano l'Alzheimer e l'invecchiamento.

La serotonina è un importante NT implicato nel controllo del nostro comportamento,

correlata all'inibizione di comportamenti sconvenienti, del comportamento sessuale ed è

anch'essa implicata nel ciclo sonno-veglia; è in grado di controllare l'umore facilitando il

sonno. È implicata inoltre nella sensibilità al dolore, alla temperatura e al controllo del

vomito.

Il NT GABA presenta recettori sparsi in tutto il S.N.C. che non sono raggruppati in strutture

e modulano la trasmissione sinaptica. Questo NT calma, inducendo un'iperpolarizzazione

dei neuroni che controlla; si può considerare il principale NT inibitorio, che si occupa di

modulare una serie di aspetti importanti.

Il glutammato invece è l'antagonista del GABA, essendo considerato il NT eccitatorio per

eccellenza; comprende sia recettori canale sia recettori connessi a G-proteine, i

metabotropi. Il glutammato è un importante NT coinvolto nei meccanismi di

consolidamento della memoria in quanto agendo sui neuroni ippocampali, determina

meccanismi che instaurano uno stimolo mnemonico; in questo modo si può avere una

reazione potenziata nei confronti di un certo stimolo, avendo già una via facilitata.

La trasmissione legata al glutammato comporta uno stress notevole sia per la cellula che

lo produce sia per quella che lo riceve; questo è legato al fatto andando a potenziare

l'ingresso di calcio nella cellula, si possono attivare processi apoptotici, degenerativi e

possono anche essere prodotti radicali liberi; questo attiva quindi meccanismi

eccitotossici.

Esi