1°. Farmacologia - Farmacocinetica e farmacodinamica

FARMACOLOGIA GENERALE:

La “farmacologia” è quella branca della biologia che si occupa di studiare l’interazione tra una sostanza chimica e un organismo vivente.

Qualsiasi sostanza ad attività biologica, dunque, sia essa dotata di proprietà terapeutiche e non, che abbia la capacità di modulare funzioni

biologiche preesistenti (alterando lo stato funzionale del sito d’azione su cui agisce) una volta introdotta in tale organismo, viene definito

“farmaco”.

L’azione di un farmaco può essere curativa o sintomatica, profilattica o diagnostica.

Nella maggior parte dei casi, i farmaci interagiscono con una specifica molecola biologica, cioè con un recettore che ha un suo ruolo fisiologico

di regolazione delle attività di specifiche cellule e tessuti e, conseguentemente, di funzioni d’organo. In un numero più modesto di casi, alcuni

farmaci agiscono tramite antagonismi chimici e interagiscono quasi esclusivamente, come ad esempio nel caso dei diuretici osmotici, con

molecole di acqua, senza coinvolgere specifiche interazioni con recettori o altri substrati dell’organismo. O ancora, nel caso dei chemioterapici

antibatterici e antivirali, i farmaci agiscono in modo specifico su bersagli molecolari dei microrganismi responsabili delle infezioni, senza

coinvolgere strutture molecolari del paziente trattato.

Per poter interagire con i recettori (o con strutture molecolari specifiche dei microrganismi, nel caso degli agenti antinfettivi) i farmaci devono

avere dimensione, forma, composizione atomica e carica elettrica appropriate. Sulla base delle proprie caratteristiche chimico-fisiche un

farmaco deve poter essere trasportato a livello dell’organo bersaglio, e quindi nello specifico sito d’azione. Il farmaco deve essere inoltre una

sostanza eliminabile e l’equilibrio tra la velocità di assorbimento, distribuzione ed eliminazione deve essere tale da poter ottenere

un’appropriata durata d’azione compatibile con le finalità terapeutiche.

Ma l’azione dei farmaci non dipende solo dalle caratteristiche chimico-fisiche e dal meccanismo molecolare alla base della loro azione. Infatti,

le caratteristiche peculiari dell’individuo trattato, la sua età, l’ambiente in cui vive e lavora, e le sue caratteristiche genetiche e fisiopatologiche,

possono rendere più o meno efficace un farmaco, e possono rendere tossiche anche dosi del farmaco normalmente considerate terapeutiche

e a basso rischio di reazioni avverse.

Gli effetti avversi possono dipendere da fattori di variabilità individuali, in grado di modificare le concentrazioni di farmaco nell’organismo o di

alterare le proprietà biologiche dei bersagli molecolari responsabili dell’azione del farmaco. In questo contesto, la valutazione del rapporto

rischio/beneficio diviene un processo fondamentale per la scelta appropriata del farmaco e/o dello schema di trattamento.

Le branche della farmacologia di cui ci occuperemo sono:

LA FARMACOCINETICA: studia le biotrasformazioni cui un farmaco (o un pro-farmaco) è sottoposto dall'organismo dal momento della sua

somministrazione a quello della sua eliminazione, e in particolar modo l’evoluzione temporale delle concentrazioni di tale farmaco e dei suoi

metaboliti nei diversi fluidi e tessuti corporei.

Poiché l’effetto farmacologico dipende dalle concentrazioni che il farmaco raggiunge nel tessuto bersaglio, nella farmacocinetica sono

valutate: l’entità dell’assorbimento (come e quanta parte di farmaco giunge nel torrente ematico), della distribuzione (come il farmaco

assorbito si muove nel circolo, in genere legato a proteine trasportatrici), del metabolismo (in che modo il farmaco viene “biotrasformato”, in

genere per essere eliminato, ma spesso – se il farmaco assorbito è un pro-farmaco – per essere attivato) e dell’escrezione del principio attivo.

Queste fasi sono note con l’acronimo di “ADME” e forniscono agli studiosi informazioni utili per il futuro impiego terapeutico del farmaco,

quali:

- La dose corretta ad ottenere l’effetto terapeutico utile.

- Il “protocollo terapeutico”, ovvero l’intervallo di

somministrazione a cui il farmaco andrebbe assunto e la via di

somministrazione più vantaggiosa.

- La finestra terapeutica del farmaco (un indice della sicurezza

di un farmaco, definito come l'intervallo fra la concentrazione

minima al di sotto della quale il farmaco è clinicamente

inefficace, e la concentrazione massima al di sopra della quale

compaiono effetti tossici; tanto più è ampia ovviamente la

finestra terapeutica, tanto più il farmaco è sicuro); il suo indice

terapeutico (il rapporto tra dose tossica e dose efficace).

- I numerosi fattori fisiologici (età, sesso, stato gravidico),

genetici (i polimorfismi dei geni che codificano per enzimi,

trasportatori, bersagli molecolari dei farmaci), patologici

(insufficienze d’organo, come quelle del fegato e dei reni,

malnutrizione etc) e ambientali (terapie farmacologiche

concomitanti, dieta etc) che possono influenzare la cinetica di

un farmaco.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE: per un farmaco sono spesso disponibili diverse forme farmaceutiche, e la scelta della via di somministrazione

più adeguata è fatta sulla base della conoscenza dei vantaggi e degli svantaggi di ognuna di esse (ad esempio, per il trattamento urgente di un

sintomo grave, deve essere impiegata una via di somministrazione che permetta il rapido passaggio del farmaco nella circolazione sistemica,

come quella endovenosa).

In generale, le vie di somministrazione vengono classificate in:

1) Naturali: sfruttano i naturali orifizi corporei, la cute o le mucose.

• Enterali: vie naturali rappresentate da porzioni del sistema gastrointestinale, sono la via orale, rettale e sub-linguale. In generale, tali

vie sono sicure, economiche e pratiche, dato che possono essere impiegate a domicilio dal paziente. Lo svantaggio è che sono

tuttavia caratterizzate da una maggiore variabilità interindividuale nella fase di assorbimento, e questo ne limita l’impiego in alcuni

casi. Descrizione: Vantaggi: Svantaggi:

Tramite pillole, E’ la via di somministrazione più Per passare nell’intestino il farmaco deve essere

capsule, compresse semplice, sicura e a basso costo, e difatti disgregato e ridotto in particelle inferiori ai 2 mm.

o sciroppi. può essere usata dal paziente stesso

senza l’intervento di personale medico La biodisponibilità del farmaco, cioè la frazione della

specializzato (al contrario ad esempio dose somministrata che raggiunge inalterata la

della via endovenosa). Per questi motivi circolazione sistemica, può essere molto variabile a

è molto apprezzata dai pazienti (si dice causa dell’inattivazione nel tratto gastroenterico per via

che “ha un’elevata compliance del dell’acidità gastrica e degli enzimi intestinali (es:

paziente”). Un esempio è il Bentelan l’insulina, peptide, non può essere somministrato per os

sotto forma di compressa effervescente, perché verrebbe idrolizzato nello stomaco), e

molto facile da deglutire. dell’inattivazione nel fegato, dove giunge attraverso la

circolazione portale, e dove può subire il metabolismo

Utile quando è necessario che il farmaco di primo passaggio epatico. Inoltre, il farmaco potrebbe

raggiunga tutti i tessuti (motivo per cui la interagire con cibo o altri farmaci se il paziente è in

via orale è la via di elezione nelle terapie politerapia.

croniche e sistemiche, anche in campo

Orale oncologico). Bisogna tenere conto del tempo di svuotamento

gastrico (mentre lo svuotamento a digiuno è

(per os): L’assorbimento è favorito dall’ampia relativamente rapido grazie all’intensa contrazione

superficie altamente vascolarizzata espulsiva ciclica che si verifica ogni 30 min, quando il

rappresentata dalla mucosa dell’intestino farmaco viene assunto a stomaco pieno le onde

tenue. espulsive cicliche sono rimpiazzate da contrazioni più

discrete, e il tempo di svuotamento dello stomaco è

molto più lento, arrivando anche a 7 h). L’aumento del

pH può accelerare lo svuotamento gastrico a digiuno (a

volte vengono date forme tamponate di Aspirina perché

questo può rallentare lo svuotamento).

Questa via è caratterizzata da una lenta insorgenza degli

effetti farmacologici, causata dal tempo di

assorbimento, distribuzione e del metabolismo di primo

passaggio epatico (circa 45-60 minuti), e pertanto NON

può essere impiegata in particolari situazioni di

emergenza.

Richiedendo la collaborazione del paziente

(compliance), questo genere di somministrazione non

può essere utilizzata nel soggetto in stato di incoscienza,

in presenza di nausea o vomito, e difficilmente verrà

impiegata nei bambini.

Descrizione: Vantaggi: Svantaggi:

E’ impiegata allo E’ molto utile in presenza di vomito o nel paziente non collaborativo (ad esempio E’ caratterizzata da

scopo di nei bambini, tanto che è la via più usata per le formulazioni pediatriche). un assorbimento

ottenere effetti variabile e

sistemici o topici La latenza di comparsa degli effetti farmacologici è inferiore rispetto alla via orale; incompleto.

(es: purganti da inoltre, la via rettale è utile quando si vuole ottenere un effetto più duraturo. Ciò

contatto). avviene perché gli eccipienti delle supposte sono spesso di natura lipidica, ed

essendo i lipidi poco idrosolubili, consentono il lento rilascio dei principi attivi.

Rettale La mucosa rettale è sottile e altamente vascolarizzata dai plessi emorroidari

inferiore e superiore, con solo un parziale effetto di primo passaggio epatico

(similarmente alla via sub-linguale), poiché la quota di sangue venoso refluo che

passa attraverso il fegato dal circolo emorroidario è inferiore a quella che giunge

al tessuto epatico dal tratto gastroenterico.

Infatti, solo il sangue raccolto dal plesso emorroidario superiore (più piccolo di

quello inferiore), e in parte il medio, sono tributari della vena porta.

Descrizione: Vantaggi: Svantaggi:

Il principio attivo Vi è un accesso rapido al circolo sistemico grazie al pavimento inferiore Superficie di

viene assorbito dai della mucosa sub-linguale, molto sottile e riccamente vascolarizzato, assorbimento poco

→ →

vasi sub-linguali. con un passaggio diretto al circolo sistemico (bocca succlavia vena estesa (è quindi

→

cava superiore cuore). E’ il motivo per cui la Nitroglicerina, usata in una via che non

emergenza a seguito di ischemie cardiache, o i farmaci utilizzati per può essere

interventi rapidi, sono somministrati per questa via. sfruttata di

routine).

Al contrario della via orale e rettale, è minore o del tutto trascurabile il

metabolismo di primo passaggio epatico. L’assorbimento del farmaco Aumentato rischio

attraverso i vasi sub-linguali evita la sua esposizione al tratto di effetti collaterali.

Sub-linguale gastrointestinale e al fegato, ed è utile per farmaci instabili al pH

gastrico o rapidamente metabolizzati a livello epatico (es:

nitrovasodilatatori e ormoni peptidici come l’Ossitocina).

Per i motivi sopra descritti, la via sub-linguale, a differenza di quella

orale, è caratterizzata da una rapida insorgenza degli effetti

farmacologici (pochi minuti), e pertanto può essere impiegata in

particolari situazioni di emergenza (es: la Nitroglicerina sub-linguale è

usata nell’attacco acuto di angina pectoris), o quando si desidera

raggiungere in brevissimo tempo concentrazioni plasmatiche e tissutali

terapeutiche (es: alcune preparazioni orodispersibili di FANS).

Descrizione: Vantaggi: Svantaggi:

Tramite gocce e Utile per l’assorbimento di farmaci che subiscono una considerevole L’assorbimento

spray, agenti sulla eliminazione pre-sistemica quando sono assunti per via orale. attraverso la mucosa

mucosa nasale. nasale è irregolare, e

Utile per somministrare farmaci ad azione locale (es: decongestionanti o numerosi fattori

vasocostrittori), ma anche sistemica (es: analgesici oppioidi per il trattamento possono influenzarne

Nasale del dolore cronico grave). Alcuni farmaci possono infatti venire assorbiti dalla l’entità.

mucosa nasale e trasportati nella circolazione sistemica tramite la vena cava

inferiore e superiore. Ci sono poi porzioni del rinofaringe che sono a diretto

contatto con fibre del nervo olfattivo, con cui alcuni farmaci (per lo più in

forma di spray nasali) vengono in contatto per essere convogliati

direttamente al SNC tramite la via del nervo olfattivo.

Descrizione: Vantaggi: Svantaggi:

Tramite vapori e gas (es: anestetici Grande estensione della superficie assorbente e Minor controllo del dosaggio.

generali prima di un intervento stretta vicinanza tra epitelio alveolare ed

chirurgico), agenti sulle vie dell’albero endotelio capillare (con un conseguente rapido Necessità di acquistare

polmonare. assorbimento del farmaco nel circolo sistemico). apparecchiature specifiche

per aerosol.

Dipenderà dalla dimensione delle Possibilità di auto-somministrazione (es:

particelle raggiungere più o meno gli aerosol). Può causare irritazione locale

Inalatoria strati più bassi del tratto respiratorio: e altri effetti collaterali (es: i

le molecole più piccole, che hanno un Gli effetti indesiderati sistemici di un farmaco cortisonici per via inalatoria

PM minore, si fermeranno al livello impiegato per trattare una broncocostrizione come il Clenil abbassano le

della mucosa nasale; quelle più reversibile possono essere considerevolmente difese immunitarie e

pesanti potranno invece andare a ridotti se il farmaco è assunto per questa via, possono causare insorgenza

fondo nei tratti dell’albero respiratorio perché la dose totale può essere ridotta. di infezioni fungine nel cavo

e raggiungeranno anche gli alveoli, orale).

dove verranno assorbite in circolo. E’ evitato il first pass epatico.

Esempi di farmaci assunti per via inalatoria comprendono i glucocorticoidi (es: Beclometasone, Fluticasone e Budesonide) e i β -agonisti (es:

2

Salbutamolo, Salmeterolo e Formoterolo) utilizzati per il trattamento dell’asma. Sono in fase di studio preparazioni inalatorie di insulina, che

sfruttano la maggiore superficie di assorbimento delle vie aeree

Descrizione: Vantaggi: Svantaggi:

L’applicazione percutanea è utilizzata Se la cute è lesionata, Pochi tessuti sono accessibili

generalmente per ottenere un effetto locale a possono essere assorbiti dall’esterno.

livello della cute stessa o del derma (unguenti, farmaci altrimenti non

creme, pomate), ma talvolta è utilizzata anche per assorbibili, o se ne può La diffusione in profondità

ottenere un effetto sistemico (cerotti transdermici, aumentare del farmaco avviene a forma

dove il termine “transdermico” è usato quando la l’assorbimento. di cono con la base rivolta

cute rappresenta non il bersaglio finale dell’azione verso l’alto, dunque per

terapeutica, ma semplicemente una via avere un esteso

assorbente). Un esempio di farmaco che viene interessamento della

somministrato per questa via è la Scopolamina per muscolatura sottocutanea è

prevenire la cinetosi. In altri casi, la via necessario applicare il

Applicazione a transdermica permette un trattamento cronico, farmaco in maniera estesa

cute (locale o come nel caso del Fentanil per il dolore grave, i sull’epidermide.

percutanea) & nitrovasodilatatori per proteggere il paziente da

mucose (topica o crisi anginose, la Nicotina per alleviare i sintomi da L’assorbimento è molto

astinenza da fumo di tabacco, o i cerotti ad uso variabile da zona a zona:

transmucosale) anticoncezionale. massimo nel cuoio capelluto,

nella fronte, mandibola,

I prodotti per uso topico sono formulati come ascella e scroto, minima nel

soluzioni per instillazioni nel sacco congiuntivale palmo della mano, nella

(colliri, pomate, bagni oculari), nelle orecchie e caviglia e nell’arco plantare.

nella cavità orale (gocce), o come unguenti,

schiume, candelette, irrigazioni, creme e ovuli per

applicazioni alle mucose (es: vaginale).

Forma particolare di somministrazione cutanea è la

“ionoforesi”, cioè l’impiego di corrente elettrica

continua per favorire l’assorbimento del farmaco.

2) Artificiali: caratterizzate dalla creazione, per l’appunto artificiale, di nuove vie di passaggio per il principio attivo.

• Parenterali: alcune caratteristiche dei farmaci, quali alto PM, natura peptidica (es: insulina), stato di ionizzazione e basso valore della

costante di dissociazione - le quali causano uno scarso assorbimento gastro-intestinale - non permettono la somministrazione del

farmaco per via enterale, motivo per cui, in questi casi, si ricorre alle vie parenterali. Altre volte, le vie parenterali sono usate al posto

di quella orale semplicemente perché il paziente è in stato di incoscienza o è poco collaborativo (es: pazienti psichiatrici), o quando

sia necessaria una rapida insorgenza d’azione in casi di emergenza o forte dolore (es: l’iniezione di una fiala di Voltaren).

Le vie parenterali prevedono l’impiego di un dispositivo di somministrazione attraverso la cute, nel sottocute, nel muscolo o

direttamente nel circolo endovenoso o addirittura arterioso. Per tale motivo, per alcune di tali vie l’impiego è ristretto ai soli

ambienti ospedalieri, o quanto meno ai soli operatori sanitari.

Descrizione: Vantaggi: Svantaggi:

Tra le due, la via e.v è La somministrazione diretta del farmaco nella Possibile insorgenza di effetti

quella maggiormente circolazione sistemica permette il quasi istantaneo tossici locali, e non per forza

impiegata, ma in casi più raggiungimento di concentrazioni plasmatiche (e riconducibili a farmaco in sé (es:

rari può essere utilizzata quindi tissutali) in grado di promuovere l’insorgenza flebiti da irritazione