1°. Farmacologia - Farmacocinetica e farmacodinamica

FATTORI INERENTI IL MEDICINALE

1) Formulazione farmaceutica: i farmaci non vengono somministrati come sostanze pure, ma come componenti di formulazioni farmaceutiche in grado di modificarne la biodisponibilità; ne consegue che formulazioni diverse di uno stesso farmaco, contenenti la stessa quantità di principio attivo e somministrate per la stessa via, possono produrre risposte farmacologiche diverse. L'influenza della formulazione farmaceutica sulla risposta al farmaco si esplica prevalentemente a livello dell'assorbimento ed è diversa a seconda della via di somministrazione:

• Vie enterali: per quanto riguarda la somministrazione orale, la biodisponibilità si riduce per le diverse formulazioni nell'ordine seguente: soluzione > sospensione > capsula > compressa > compressa rivestita. Le formulazioni liquide vengono assorbite per via orale più velocemente delle formulazioni solide, dal momento che le prime

nonnecessitano delle fasi iniziali di liberazione del principio attivo (disintegrazione e dissoluzione).I farmaci solubili in acqua possono essere somministrati in soluzione e, dal momento che l'assorbimento avviene prevalentemente alivello dell'intestino tenue, il parametro che di fatto maggiormente influenza l'assorbimento di un farmaco somministrato insoluzione è il tempo di svuotamento gastrico.I farmaci insolubili in acqua possono essere somministrati come sospensioni acquose; in questo caso il parametro che limitamaggiormente l'assorbimento è rappresentato dalla velocità di cessione del principio attivo; pertanto, fattori che ostacolano taleprocesso (ad esempio aumento della grandezza delle particelle nella sospensione) riducono la biodisponibilità orale.La somministrazione di formulazioni solide prevede una velocità di assorbimento che è fortemente condizionata dalla durata dellefasi di disintegrazione e dissoluzione,

essere trattenute.

• Via cutanea: sebbene, in genere, lo scopo dell'applicazione cutanea sia quello di ottenere effetti locali, una quota variabile di farmaco può essere assorbita ed evocare effetti sistemici. Perché un farmaco somministrato per via cutanea faccia effetto, è rilevante soprattutto la natura del veicolo nel quale è disciolto: veicoli lipofili (come vaselina e lanolina) mantengono un alto grado di idratazione dello strato corneo e facilitano il contatto del farmaco con la cute.

FATTORI INERENTI IL PAZIENTE:

1. Farmacogenetica e farmacogenomica: quasi tutti i farmaci, durante il loro passaggio attraverso il fegato o altri organi, vanno incontro come già visto a processi biotrasformativi controllati da enzimi. Essi, inoltre, interagiscono con diverse proteine plasmatiche e tissutali, attraversano le membrane biologiche e si legano a specifici siti recettoriali. Teoricamente, quindi, una mutazione genetica che modifichi una qualsiasi

di queste proteine può determinare un'alterazione dei processi farmacocinetici o dell'interazione farmaco-cellula (farmacodinamica). Ad esempio, anomalie genetiche a carico di enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci, possono rallentare l'inattivazione e l'eliminazione di alcuni farmaci, aumentando il rischio di effetti tossici a dosi terapeutiche standard. Differenze strutturali, geneticamente determinate, delle proteine ematiche, potrebbero invece modificare le affinità di legame del farmaco alle proteine stesse, con una conseguente alterazione del rapporto tra quota libera e quota legata del farmaco. Analogamente, proteine geneticamente alterate espresse in corrispondenza del sito d'azione di un farmaco, possono determinare un aumento o una diminuzione della risposta alle normali concentrazioni terapeutiche di quel farmaco. La variabilità nella struttura delle proteine, e dunque nella risposta dell'organismo ai farmaci, è

La farmacogenetica e la farmacogenomica sono discipline che studiano la probabilità di risposta o di comparsa di eventi avversi ai farmaci in funzione di variazioni ereditabili nella sequenza del DNA. Le variazioni genetiche, chiamate polimorfismi, possono essere causate da sostituzioni di singole basi (SNP), delezioni o duplicazioni di regioni genomiche.

La famiglia del citocromo P450 è una delle cause della variabilità nel rapporto dose/risposta tra individui che assumono lo stesso farmaco. Un metabolismo più lento della molecola farmacologicamente attiva può portare a una sua eccessiva permanenza nell'organismo, causando effetti collaterali da sovradosaggio. Al contrario, un'attività eccessiva del citocromo può aumentare la velocità di smaltimento del farmaco, portando a una diminuzione dell'efficacia terapeutica.

Diminuzione del suo effetto o anche alla mancanza totale di effetti clinici. La farmacogenetica ha portato all'individuazione di almeno tre classi fenotipiche distinte di individui associate a polimorfismi genetici nella famiglia del citocromo P450, ovvero i metabolizzatori lenti (PM), i metabolizzatori rapidi (EM) e i metabolizzatori ultrarapidi (UR), individuabili mediante test di fenotipizzazione o tipizzazione genetica, a seconda delle quali va calibrata la terapia farmacologica da adottare.

2) Fattori dietetici: il risultato dell'interazione tra farmaci e alimenti può tradursi in un incremento o in una riduzione dell'azione farmacologica, con conseguente potenziamento della tossicità, fallimento terapeutico o, più raramente, aumento dell'efficacia. Gli alimenti possono interagire con i farmaci per la loro natura biochimica (ad esempio un pasto ad alto contenuto lipidico può influenzare l'assorbimento di alcuni farmaci lipofili).

• Interazioni farmacocinetiche: sono quelle nelle quali gli alimenti modificano l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'eliminazione del farmaco; sono di gran lunga le più comuni, anche se spesso non hanno conseguenze clinicamente rilevanti. Ad esempio, nel caso di pazienti dislipidemici sottoposti a regimi dietetici ad elevato contenuto di fibre, può essere necessario un adeguamento della dose di Digossina per compensare il suo sequestro da parte delle fibre nel lume intestinale ed evitare un fallimento terapeutico. Vi è anche la possibilità di variazioni delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci in seguito a loro somministrazione in prossimità di un pasto (es: Furosemide, Captopril, Celecoxib e altri).
• Interazioni farmacodinamiche: sono quelle nelle quali gli alimenti possono influenzare l'effetto del farmaco a livello dei recettori o dei meccanismi d'azione. Ad esempio, l'assunzione di alimenti ricchi di potassio può aumentare l'effetto dei diuretici risparmiatori di potassio come la Spironolattone.

Clodronato). Esempi di interazioni con gli alimenti in grado di ridurre la biodisponibilità dei farmaci antibatterici sono rappresentati da Ampicillina, Ciprofloxacina e tetracicline. Queste ultime possono subire processi di chelazione in presenza di cationi polivalenti, quali calcio, ferro, alluminio e magnesio, contenuti in molti cibi (ad esempio latte).

Viceversa, sono noti esempi di farmaci di natura lipofila, quali Itraconazolo, Chetoconazolo, Fenitoina e Carbamazepina, che vengono assorbiti in maniera più completa, con potenziamento della loro biodisponibilità, se somministrati in presenza di alimenti. Inoltre, la somministrazione di alcuni farmaci in presenza di alimenti può contribuire ad alleviare o prevenire i loro effetti negativi sul sistema gastrointestinale (ad es: L-DOPA nella terapia del Parkinson e i FANS), oppure a rallentare l'assorbimento del farmaco in modo da contrastare le reazioni avverse connesse al suo picco di concentrazione.

plasmatica (es: ipotensione ed edemi periferici in pazienti trattati con Nifedipina).

Ancora: i flavonoidi contenuti nel succo di pompelmo inibiscono l'isoforma 3A4 del sistema CYP, interferendo col metabolismo epatico dell'Eritromicina (ma non della Claritromicina). Un consumo eccessivo di succo di pompelmo può inoltre compromettere l'efficienza dell'estrazione epatica.