Farmacologia 1 e 2

Introduzione alla farmacologia ed assorbimento dei farmaci

Definizione di farmaco

Farmaco: Dal greco pharmakon, rimedio o veleno.

OMS: “qualsiasi sostanza o prodotto usato o che si intenda usare per modificare o esplorare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve”.

Definizione dell’UE: ogni sostanza o composizione

• Presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane ed animali
• Da somministrare all’uomo o all’animale allo scopo di stabilire una diagnosi o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo o dell’animale

Si tratta di un concetto ampio: in base all’utilizzo che ne faccio esso può essere curativo, sintomatico, profilattico (prevenzione) o diagnostico (per esempio i mezzi di contrasto delle TAC).

Placebo

Il farmaco produce un effetto farmacologico, nonché un effetto biologico dato dall’interazione con le cellule o le molecole del mio organismo. Un placebo è una sostanza introdotta dall’esterno ma che dal punto di vista farmacologico è inerte, ossia non genera un effetto biologico quando viene in contatto con l’organismo. L’unico risultato del placebo è la predisposizione naturale che si attua nel nostro organismo nel momento in cui sappiamo che stiamo assumendo un farmaco, è SOLO questo che ci fa stare leggermente meglio.

Farmacologia

La farmacologia è una scienza biomedica che studia le interazioni tra la molecola (nonché il farmaco che do) e gli organismi viventi a livello molecolare, cellulare, di organo, di sistema, di individuo, di popolazione, di ambiente. È una scienza sperimentale con regole severe di sperimentazione e di valutazione oggettiva dei risultati ottenuti in termini di efficacia terapeutica e tossicità di una molecola.

Farmacologia generale

Distinzione didattica

• Studio di: meccanismi alla base degli effetti biologici dei farmaci ed esprime tali effetti quantitativamente, con formule e grafici da cui si possono ricavare dei parametri significativi e comparativi.
• Esamina i fattori che regolano comparsa, intensità e durata d’azione dei farmaci nell’organismo.
• Descrive infine, la possibilità e le modalità con cui si possono verificare effetti dannosi e malattie da farmaci.

Farmacocinetica e farmacodinamica

La farmacocinetica rappresenta lo studio delle modalità di assorbimento, distribuzione, metabolismo e secrezione dei farmaci da parte dell’organismo. Non si tratta di effetto farmacologico ma solo quello che il nostro organismo fa alla molecola introdotta (ossia il farmaco).

La farmacodinamica rappresenta lo studio dettagliato del meccanismo d’azione dei farmaci. Meccanismi che i farmaci sfruttano per agire all’interno del nostro organismo.

Farmacologia speciale

Distinzione didattica

Prende in esame gruppi di farmaci specificatamente attivi su determinati organi e funzioni.

Farmacologia clinica

Studio dei vari farmaci sia nei pazienti che nei volontari sani.

Farmacognosia

Disciplina (parte della farmacologia) che si occupa di riconoscere e descrivere i farmaci di origine naturale. Questo perché vi sono anche farmaci di sintesi.

• Minerale (bicarbonato)
• Vegetale (digitale)
• Animale (insulina)
• Biologica (prodotti da organismi, per esempio la penicillina)

Farmacogenetica

Studio delle variazioni genetiche individuali che danno luogo a differenti risposte alla assunzione di un farmaco. Lo studio della variabilità di risposta a un farmaco dovuta a fattori genetici ereditari, negli individui o a livello di popolazione. Studio dell’influenza genetica nella risposta ai farmaci. Prima della somministrazione di un farmaco bisogna analizzare la costituzione dei geni affinché la somministrazione sia corretta e dia il giusto effetto senza essere dannosa.

Farmacoepidemiologia

Studio degli effetti dei farmaci sulla popolazione.

Farmacovigilanza

Studio delle reazioni avverse dei farmaci. Durante gli esami e gli studi che vengono fatti prima di mettere in commercio un farmaco, è fondamentale soffermarsi anche sugli effetti collaterali che un farmaco inevitabilmente ha. Dato che però il farmaco viene provato su un campione di persone e non sull’intera popolazione, ecco che potrebbero in seguito venire alla luce altri problemi. Questa branca della farmacologia si occupa quindi di tenere vigilati gli effetti di un farmaco che vengono messi alla luce man mano che un farmaco viene utilizzato da più e più pazienti. Nel momento in cui si ha una reazione che non ci si aspettava da un farmaco, il personale sanitario è chiamato ad inviare una nota all’AIFA che può pensare di modificare il foglietto illustrativo o di togliere il farmaco dal commercio. AIFA: Complesso di attività finalizzate a valutare in maniera continuativa tutte le informazioni relative alla sicurezza dei farmaci e ad assicurare, per tutti i medicinali in commercio, un rapporto beneficio/rischio favorevole per la popolazione.

Farmaco / medicamento

È generalmente formato da un principio attivo (sostanza che produce un effetto biologico, sostanza responsabile dell’effetto terapeutico, può essere anche più di uno nello stesso farmaco) e dagli eccipienti (sostanze che vengono aggiunte alla forma farmaceutica che facilitano l’assunzione del principio attivo in una delle vie di somministrazione). Il principio attivo insieme all’eccipiente costituiscono la forma farmaceutica.

Sedi di azione dei farmaci

• Locale – quando l’effetto farmacologico si manifesta unicamente sulla zona di applicazione del farmaco (anestetici locali, preparati dermatologici (antinfiammatori, antimicotici, antibiotici)).
• Generale/Sistemica - quella che si manifesta su tutto o gran parte dell’organismo in seguito al passaggio del farmaco nel circolo sistemico.

Informazioni sui medicinali

Tutti i medicinali sono accompagnati da un foglietto illustrativo che include informazioni su:

• Denominazione
• Composizione, forma farmaceutica e contenuto in peso, in volume o unità di somministrazione.
• Categoria farmaceutica o tipo di attività, nome ed indirizzo del titolare dell’AIC e del produttore.
• Indicazioni terapeutiche.
• Controindicazioni e precauzioni d’impiego.
• Interazioni
• Avvertenze speciali.
• Posologia, modo e via di somministrazione.
• Frequenza e durata del trattamento.
• Effetti indesiderati.
• Rinvio alla data di scadenza riportata sulla confezione.
• Data in cui è avvenuta l’ultima revisione del testo.

Processo di sperimentazione dei farmaci

Prima che un nuovo farmaco venga registrato, cioè prima che ne venga autorizzata la commercializzazione da parte delle autorità sanitaria, in Italia l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), in Europa l’EMA (European Medicines Agency), l’industria farmaceutica deve presentare una documentazione che attesti che il farmaco è stato sottoposto a diverse fasi di sperimentazione. Le fasi di una sperimentazione di un farmaco si possono dividere in:

1. Studi pre-clinici in vitro (cellule, organi isolati) e in vivo (animali di laboratorio) SE gli studi pre-clinici sono favorevoli inizia la sperimentazione sull’uomo.
2. Studi clinici (persone) suddivisi in tre fasi
   • Volontari sani per studiare l’interazione del nostro organismo sul farmaco (farmacocinetca applicata all’uomo per vedere se si conferma quella degli animali).
   • Pazienti (pochi pazienti, studi monocentrici).
   • Pazienti (popolazione molto più ampia, studi multicentrici).
3. SE tutto va bene, sottomissione alle autorità che valutano che tutto va bene. Il farmaco entra in commercio.

Fattori che influenzano l’intensità della risposta farmacologica

• Somministrazione – per via orale prima deve arrivare al duodeno, poi nel circolo sistemico e poi al target. Se invece lo somministro endovena, entra subito in circolo.
• Farmacocinetica – come il farmaco viene gestito dal nostro organismo.
• Farmacodinamica – come il farmaco modifica il nostro organismo.
• Variabilità individuale.

La farmacocinetica

Come abbiamo già accennato, la farmacocinetica si occupa di descrivere tutti i fattori che determinano la concentrazione plasmatica di un farmaco e le sue variazioni nel tempo. Le fasi della farmacocinetica sono:

1. Assorbimento
2. Distribuzione
3. Metabolismo o biotrasformazione
4. Eliminazione

L’assorbimento

Si tratta del processo di passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio. L’entità e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente dalla:

• Via di somministrazione
• Forma farmaceutica
• Solubilità del farmaco a livello dei tessuti nei quali viene posto (caratteristiche chimico-fisiche del farmaco che differenziano il passaggio tramite le membrane biologiche; infatti se ho un farmaco liposolubile sarà più veloce il suo passaggio, se il farmaco è idrofilo farà più fatica).

Il farmaco deve quindi:

• Entrare in circolo
• Attraversare barriere lipidiche:
  • Parete intestinale
  • Parete dei capillari
  • Membrane cellulari
  • Barriera emato-encefalica

Vie di somministrazione dei farmaci

Vie naturali

• Orale, sublinguale e rettale

Vie topiche

• Inalatoria, nasale, transdermica, topica (cute, mucose)

Vie parenterali

• Endovenosa IV, intramuscolare IM, sottomucosa SC, intrarteriosa, intratecale (subaracnoideo), intracavitaria (cuore, articolazione, peritoneo).

Le forme farmaceutiche

Ovviamente ognuna è specifica per una data via di somministrazione. L’assunzione per via orale rimane la via di somministrazione più comune. Da questa via posso assumere:

• Capsule, compresse; queste devono disintegrarsi per liberare il principio attivo, ne consegue che il loro assorbimento avverrà a livello del tratto intestinale.
• Soluzioni, sospensioni: il principio attivo viene assorbito immediatamente nonché a livello del tratto gastrico.
• Compresse a rilascio modificato: compresse rivestite di una membrana semipermeabile all’acqua (permettono il rilascio lento durante il passaggio attraverso il tratto gastrointestinale-utile ad esempio se si vuole prolungare l’azione di farmaco con breve emivita ossia che resta in circolo per poco tempo).
• La contemporanea assunzione di cibo può modificare l’assorbimento (le tetracicline formano complessi insolubili con cationi presenti nel latte).

Biodisponibilità

Rappresenta la percentuale di farmaco che è reso disponibile (raggiunge la circolazione sistemica) all’organismo. Percentuale di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica.

• L’iniezione intravenosa del farmaco determina una biodisponibilità del 100%.
• Nelle altre vie di somministrazione la biodisponibilità è quasi sempre inferiore al 100%.
• Ad esempio, un farmaco con una somministrazione per via orale può avere una biodisponibilità del 80%, ciò vuol dire che un 20% della quantità somministrata non ha raggiunto la circolazione sistemica. Questo varia da farmaco a farmaco.

Questo è legato a due processi:

• L’assorbimento: di fatto è impossibile che un farmaco somministrato per via orale venga assorbito completamente.
• Il metabolismo di primo passaggio epatico.

Dal punto di vista pratico misuro la biodisponibilità attraverso la concentrazione del farmaco nel tempo nel sangue. Si riporta in un grafico la concentrazione plasmatica di un farmaco rispetto al tempo e si determina l’AREA SOTTO LA CURVA (AUC) che rappresenta la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione. Matematicamente parlando, la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione non è altro che l’integrale (area sottesa) della curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo. Questa curva, sia nel caso di una somministrazione endovenosa che nel caso di una somministrazione per via orale, prima o poi inizia a decrescere dato che il farmaco è un corpo esterno, il corpo farà sempre il possibile per eliminarlo.

Il nome dei farmaci

I farmaci nascono con tre nomi.

• Nome chimico – dato in base alla costituzione atomica del farmaco. Ad esempio.
• Nome “generico” – meno specifico.
• Nome di “marca” o di “fantasia” – non ha un collegamento con i nomi precedenti. Si riferisce non solo al principio attivo ma anche all’insieme degli eccipienti e degli stabilizzanti che costituiscono il prodotto farmaceutico.

Esempio:

• Nome chimico: 7-cloro-1,3-diidro-1-metil-5fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-one
• Nome generico: Diazepam
• Nome di marca: Valium

La possibilità di vendere un determinato principio attivo in modo esclusivo è determinato dal possesso di un brevetto che ha per i farmaci un periodo di 20 anni. Al termine di questo periodo cessa l’esclusività e tutti possono vendere lo stesso farmaco che in questo caso si chiama “Generico”.

Questa denominazione non è in realtà molto felice perché Generico nel nostro Paese ha una connotazione negativa, quasi fosse una “sottomarca”, un prodotto di ripiego o di qualità inferiore. Perciò recentemente (DL 219/2006) è stato proposto il nome di farmaco “Equivalente” ad indicare che si tratta di un prodotto che ha le stesse qualità e caratteristiche del prodotto originale di marca.

Il Farmaco Equivalente per essere messo in commercio ha il vantaggio di dover seguire una procedura molto semplificata. Un farmaco per essere equivalente deve:

• Avere lo stesso principio attivo, ossia la sostanza responsabile del suo effetto farmacologico (terapeutico).
• Il principio attivo non deve essere protetto da brevetto.
• Avere la stessa forma farmaceutica e via di somministrazione (per es. compresse, capsule, soluzione iniettabile etc.).
• Avere lo stesso dosaggio unitario.
• Essere bioequivalente al medicinale di riferimento; deve dunque produrre nel tempo la stessa biodisponibilità. Questo concetto è fondamentale per farmaci che hanno uno stretto margine terapeutico ossia farmaci il cui minimo cambiamento di curva può dare origine a diversi problemi clinici e/o tossicologici.
• Avere un costo di almeno il 20% inferiore rispetto al corrispondente medicinale di riferimento. Questo perché una ditta per produrre un equivalente non deve più dimostrare l’efficacia del farmaco, non deve più effettuare tutto il processo di prima commercializzazione.

Ordine decrescente delle principali vie di somministrazione in relazione alla velocità ed all’entità dell’assorbimento

• Endovenosa (non c’è la fase di assorbimento)
• Inalatoria
• Sublinguale
• Intramuscolare
• Sottocutanea
• Intradermica
• Rettale
• Orale

Fattori che influenzano l’assorbimento

• Caratteristiche fisico-chimiche: solubilità, formulazione, grado di ionizzazione (acidi o basi deboli), velocità di dissoluzione, legame alle proteine (ipoalbuminemia > quota libera).
• Passaggio attraverso membrane: diffusione passiva, diffusione facilitata, filtrazione, trasporto attivo.
• Condizioni anatomo-funzionali: flusso sanguigno, processi infiammatori, estensione superficie.

Barriere sangue-tessuto

Uno degli ostacoli più importanti per i farmaci è quello dell’endotelio. È inoltre importante sottolineare che la permeabilità dell’endotelio vascolare varia da tessuto a tessuto.

Cervello e midollo: A livello della barriera ematoencefalica il passaggio richiede specifiche caratteristiche chimico-fisiche o trasportatori attivi. L’infiammazione può però alterare l’integrità della barriera (la penicillina passa la barriera in caso di meningite).

Muscolo cardiaco: Attività transcitotica trasporto indipendente dalle proprietà chimico-fisiche della sostanza.

Fegato: Grosse fenestrazioni nelle cellule endoteliali: assenza di barriere che limitano il passaggio.

Pancreas, intestino: Cellule fenestrate. Assorbimento dipende dalle dimensioni e dalla carica.

Passaggio attraverso le membrane

• Diffusione passiva: farmaci liposolubili, non richiede energia, passaggio secondo gradiente di concentrazione (da fase più concentrata a quella meno concentrata).
• Diffusione facilitata: farmaci idrofili e di grandi dimensioni, si legano a particolari molecole lipofile, dette carriers, che si trovano sulla superficie della membrana, per essere trasportato, come complesso lipofilo sulla superficie opposta. In questa sede il complesso si scinde e il carrier può ritornare al punto di partenza ed essere riutilizzato. Trasporto limitato dalla disponibilità dei carriers. Non richiede energia, passaggio secondo gradiente di concentrazione.
• Filtrazione: molecole piccole idrosolubili; è un processo fisico che permette il passaggio del farmaco attraverso i pori della membrana cellulare. Il farmaco entra nella cellula se, fra l’interno e l’esterno della cellula, c’è una differenza di pressione idrostatica o osmotica.
• Trasporto attivo: farmaci idrosolubili e di grandi dimensioni contro gradiente di concentrazione, con consumo di energia, bidirezionale e presenza di un carrier.

Key points

1. Il flusso netto di farmaco attraverso una membrana biologica che separa due compartimenti è tanto maggiore quanto maggiore è la differenza di concentrazione del farmaco nei due compartimenti; nel tempo, questo implica che il flusso si riduce a mano a mano che le concentrazioni si equilibrano. Di conseguenza, le concentrazioni seguono una cinetica di primo ordine.
2. Farmaci differenti hanno capacità di penetrazione diversa a seconda del loro coefficiente di diffusione/ripartizione.