14 Metabolismo dei lipidi di membrana

SINTESI FOSFATIDILCOLINA:

Nel fegato si crea fosfatidilcolina usando fosfatidiletanolammina come precursore. La fosfatidilcolina possiede, a

differenza della fosfatidiletanolammina, 3 gruppi meticli sul gruppo amminico => questi possono essere aggiunti

metil transferasi

dalla (3 reazioni di metilazione che inseriscono 3 CH3 sull'azoto). Donatore di questi 3 gruppi è la

S-adenosil metionina (SAM), che perde il gruppo metilico, ceduto al substrato, convertendosi in S-adenosil

omocisteina (SAO). La SAM rappresenta 1 dei 3 diversi trasportatori di unità carboniose di cui dispone l'organismo

per reazioni di trasferimento di metili.

Questa sintesi di fosfatidilcolina all'interno dell'epatocita è importante (e infatti il fegato possiede 2 diverse vie

metaboliche particolarmente attive per sintetizzarla) perchè la colina, che deriva dal metabolsimo della

betaina,

fosfatidilcolina, è utile per sintetizzare importante per mantenere un metabolismo corretto della Metionina

=> per evitare che gruppi metilici vengano intrappolati e non resi diponibili per le metilazioni.

Biosintesi dei (glicero)fosfolipidi anionici:

fosfatidilglicerolo, fosfatidilinositolo e cardiolipina

CDP-diacilglicerolo non attivato

Inositolo –> si

forma il legame P-inositolo

Inositolo

Fosfatidilglicerolo Cardiolipina Fosfatidilinositolo

sintasi sintasi

Le esterificazioni ad opera

È il fosfatidilglicerolo che chinasi

delle formano gli

si lega al P del CDP inositoli bifosfati, importanti

diacilglicerolo. intermedi nei processi di

trasduzione del segnale

Fosfatidilinositolo

Questi gruppi

–OH possono

essere

esterificati con

gruppo –PO

Cardiolipina 32-

Biosintesi della Etanolammina

fosfatidiletanolammina Serve che la testa polare sia

Etanolammina attivata: es etanolammina viene

chinasi attivata con l'attacco da parte di

Meccanismo di sintesi della chinasi

una di un P (che proviene

fosfatidiletanolammina per dall'ATP) all'OH.

interconversione Fosfoetanolammina

(meno rilevante) CDP-etanolammina Questa può poi essere trasferita

sul CDP, in modo da essere

citidil trasferita sul diacilglicerolo

transferasi CDP-etanolammina

Fosfatidilserina

Fosfatidil

serina

decarbossilasi CDP-etanolammina- Diacilglicerolo

diacilglicerolo

fosfoetanolammina

transferasi

La fosfatidilserina contiene l'aa serina,

che differisce dall'etanolammina per la Può essere anche ottenuta per

presenza di un gruppo carbossilico => conversione della fosfatidilserina

decarbossilata

può essere a dare

etanolammina.

Fosfatidiletanolammina Fosfatidiletanolammina

Biosintesi della Colina

fosfatidilcolina Colina

chinasi

Meccanismo di sintesi

della fosfatidilcolina per

interconversione Fosfocolina

(rilevante nel FEGATO

dove la fosfatidilcolina è La colina viene fosforilata dalla

utilizzata come precursore chinasi a spese di una molecola

della colina) CDP-colina di ATP, la fosfocolina viene cosî

citidil attivata legandola al CDP, in

transferasi modo che si possa legare al

diacilglicerolo, formando

fosfatidilcolina.

Fosfatidiletanolammina CDP-colina

S-adenosil

metionina

Metil (SAM) CDP-colina-

transferasi Diacilglicerolo

S-adenosil diacilglicerolo

omocisteina fosfocolina

(SAO) transferasi

Fosfatidilcolina Fosfatidilcolina

Biosintesi della fosfatidilserina

Non può essere sintetizzata

agguingendo direttamente al

diacilglicerolo la testa polare, ma può

essere sintetizzata solo mediante

REAZIONI DI SCAMBIO:

Fosfatidilcolina

Fosfatidiletanolammina Serina

Serina fosfatidilserina Reazione irreversibile

Razione reversibile sintasi A partire da fosfatidilcolina, la testa

A partire dalla fosfatidiletanolammina colina fuoriesce ed è sostituita

Colina

Etanolammina dalla serina

Può essere convertita poi in fosfatidil

etanolammina con questa reazione di Fosfatidilserina

scambio o con la reazione di

decarbossilazione BIOSINTESI DEI PLASMALOGENI

Sono altri lipidi presenti nelle membrane; sono glicerol PL che contengono molecola di glicerolo, un ac.grasso

legato all'OH in 2, una testa polare (etanolammina o fosfocolina) e all'OH in 1 hanno una lunga catena

etereo.

idrocarburica in cui è presente un doppio leg, collegata all'OH con legame

Per la loro sintesi è necessario l'inserimento della catena alchilica, che avviene a partire da un alcol saturo a lunga

catena, che si ottiene per riduzione (reduttasi) di un ac.grasso a lunga catena. Questo alcol viene inserito

reazione di scambio:

attraverso una partendo dal diidrossiacetonfosfato (non vengono quindi sintetizzati a partire

sintetasi);

dall'ac.fosfatidico), questo viene monoacilato sull'OH in 1 (leg estereo catalizzato da un'acilCoA

l'ac.grasso, attraverso quindi una reazione di scambio, viene sotituito con l'alcol saturo a lunga catena, che si lega

con legame etereo; l'acido grasso viene liberato e si forma 1-alchil-diidrossiacetonfosfato.

Qnesto diidrossiacetonfosfato va incontro ad una serie di reazioni che comportano

reduttasi NADPH

A. Riduzione del gruppo carbonilico ad alcol –> aciltransferasi

B. Aggiunta di un ac.grasso e la sua esterificazione –>

fosfatasi

C. Defosforilazione –>

L'1-alchil-2-acilglicerolo che si ottiene può subire l'aggiunta della testa polare colina/etanolammina

etanolammina/colina.

preventivemente attivata dal GDP, per formar l'1-alchil-2-acilglicerolo-3-fosfo ossidasi a funzione mista

L'inserimento del doppio legame nella catena alchilica avviene poi smpr ad opera di un

che richiede O2 e NADPH (deidrogenazione).

NB: Per formare il legame etereo non si può legare un acido grasso (forma infatti un legame estere) => è

necessario introdurre un alcol, che non può però legarsi direttamente all'OH del glicerolo, serve una reazione di

scambio:

• Dapprima al diidrossiacetonfosfsto, che ha 2OH, viene legato un acile (legame estereo)

• L'acile viene poi rimosso e viene introdotto l'alcol saturo a lunga catena: reazione di scambio che rompe il leg

estereo e forma quello etereo –> si forma l'1-alchil-diidrossiacetonfosfato

• Si deve quindi aggiungere sul C2 un ac.grasso, ma si trova il gruppo carbonilico => gruppo COO viene prima

ridotto e diventa OH; questo idrossile viene legato all'acilCoA (leg estere ad opera di una acil transferasi)

• La fosfatasi rimuove il fosfato => si è liberato il 3º OH a cui si deve legare la testa polare (etanolammina o colina),

che deve però essere attivata dal CDP , che si lega all'OH in 3.

• Per inserire il doppio legame interviene una desaturasi dipendente da NADPH e O2: si forma un alchenil (perchè

è un alchene: c'è il doppio leg!).

PAF

Il (fattore di attivazione piastrinica) è importante nelle risposte allergiche ed è un plasmalogeno che presenta

in 1 un alchile legato con legame etere, in 3 il fosfato con etanolammina e in 2, non un ac.grasso a lunga catena,

gruppo acetile

ma un (acetato)=> per sintetizzarlo, una volta sintetizzato il plasmalogeno, questo subisce una

deacilazione sull'OH in 2 => acile a lunga catena viene rimosso e ad esso viene donato un acetile donato

dall'acetilCoA –> reazione di deacilazione con una successiva ri-acilazione.

Per l'interconversione dei residui acilici ci sono 2 sistemi:

1. Iniziale deacilazione del fosfolipide = rimozione dell'ac.grasso legato al C1 o al C2 –> PLA1 / PLA2 formano

lisofosfolipidi (pl privi di un ac.grasso). Successivamente si ha riacilazione con un altro ac.grasso che può

usare anche un acile libero

2. Tranacilazione: scambio tra PL con 2 ac.grassi e un lisofosfolipide => il 1ºdiventa anch'esso un lisofosfolipide

deacilazioni

Queste reazioni sono mlt presenti sulla fosfatidilcolina (lecitina) che spesso va incontro a (catalizzate

riacilazioni

dalla PLA2) e successive –> CICLO LECITINA-LISOLECITINA. Queste reazioni sono importanti per la

liberazione di ac.grassi. La lecitina possiede infatti in C2 l'acido arachidonico, che serve per formare gli

eicosanoidi. La lisolecitina che si forma perdendo ac.arachidonico in 2, se restasse come tale in membrana

sarebbe deleteria => viene subito riacilata ripristinando la struttura completa del PL.

Queste deacilazioni e riacilazioni sono importanti anche per la formazione di SURFACTANTE POLMONARE = PL

che facilita gli scambi a livello polmonare, formato da fosfatidilcolina che presenta 2 acidi palmitici in posizione 1 e

2. Dato che lo schema di sintesi dei PL è tale che si può inserire un ac.grasso saturo in 1ma insaturo in 2, per

formarlo viene eliminato l'ac.insaturo in posizione 2, per inserirne un altro saturo (palmitico) –> scambi non solo a

livello di teste polari per modificare la polarità, ma anche a livello della porzione di ac.grasso.

Diidrossiaceton

Biosintesi dei plasmalogeni fosfato

(glicerofosfolipidi con legame etere) reduttasi

Acil-CoA Alcol saturo a

In posizione 1 non è legato l'ac.grassi con lunga catena

legame estereo, ma una catena

idrocarburica con leg etereo. 1-alchildiidrossiacetone

3-fosfato sintasi

(reazione di scambio)

1-alchil-DHAP

Riduzione del C2 ad alcol, reduttasi (NADPH), acil transferasi,

aggiunta di un acido grasso fosfatasi

e defosforilazione 1-alchil-2-acil-glicerolo

CDP-etanolammina Attacco del gruppo

(o CDP-colina) testa polare

Precursore del fattore 1-alchil-2-acil-

per l‛attivazione glicero-3-

piastrinica Rimozione dell‛acido grasso (o colina)

fosfoetanolammina

(PAF) a lunga catena dal C2 (o colina)

dell‛1-alchil-2-acil-glicero- Ossidasi a funzione mista

3-fosfocolina) ad opera di

una fosfolipasi A e

2

sostituzione con un acetile 1-alchenil-2-acil-

donato dall‛Acetil-CoA ad

opera di una fosfoetanolammina

acetiltransferasi (o colina)

Plasmalogeno dell‛etanolammina (o della colina)

Reazioni di interconversione dei residui acilici

Nelle cellule esistono diversi sistemi che possono rimodellare la composizione

in acidi grassi dei fosfolipidi.

Queste possono agire mediante due meccanismi:

- deacilazione, operata da una fosfolipasi A o A , e riacilazione, operata da una acil

1 2

transferasi.

- transacilasi, scambio dell‛acido grasso da un fosfolipide ad un lisofosfolipide.

Ciclo lecitina-lisolecitina

nelle membrane cellulari, anche mitocondriali

acil Lecitina

transferasi fosfolipasi A 2

(Ca )

++

1-acil-lisolecitina

Catabolismo dei (glicerol)fosfolipidi

Le lipasi che agiscono sui PL, essendo specifiche per questi, vengono dette FOSFOLIPASI:

A1:

1. meccani