Farmacologia - Farmacocinetica BIO/14

BIOTRASFORMAZIONE E METABOLISMO

La biotrasformazione trasforma il farmaco d' origine in composto più polari per facilitarne l' escrezione

• Le caratteristiche di lipofilia, che promuovono il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche e il

conseguente accesso ai siti d’azione, ostacolano la loro eliminazione dall’organismo.

• La biotrasformazione dei farmaci ha un’importanza fondamentale per la cessazione della loro attività biologica e

per l’eliminazione dall’organismo.

• Generalmente le reazioni di biotrasformazione danno origine a composti più polari, metaboliti inattivi che

vengono più facilmente escreti dall’organismo.

Fase I: produzione di gruppi reattivi Fase II

• Ossidazione • Coniugazione

• Riduzione

• Idrolisi

Questi tre tipo di reazioni posso produrre sostanze Coniugazione con molecole endogene:

• attivate: da origini a metaboliti reattivi • acido glucuronico

• Inattivate: da origini a metaboliti inattivi • acido acetico

• acido solforico

I farmaci più liposolubili sono più soggetti a questo • aminoacidi

tipo di reazioni Generalmente seguono quelle di FASE I e vengono catalizzate su

molecole di farmaco che possiedono un gruppo funzionale adatto il

derivato, generalmente più solubile viene escreto con le urine o con la bile.

Profarmaci

• Pro farmaco: farmaco inattivi vengono metabolizzato dal fegato dando origine al farmaco vero e proprio che è attivo

1. Levopodopa: farmaco che produce dopamina una volta biotrasformato dal fegato, non si può somministrare la

dopamina direttamente perché non passa attraverso la barriera ematoencefalica. Il precursore invece passa e

viene biotrasformato dal fegato e dalle cellule neurali tramite enzimi specif ici. Viene data a pazienti affetti da

Parkinson

2. Codeina: analgesico oppiaceo che possiede una debole attività ma nel me momento in cui viene biotrasformato

dal fegato diventa morfina e svolge la sua funzione antidolorif ica

3. Diazepam: questo farmaco si trasforma in metaboliti che hanno un' rivista più lunga e questo provocano un

prolungamento del' effetto.

4. Paracetamolo: Il paracetamolo è un farmaco che viene biotrasformato in un metabolita tossico, il

parabenzochinone. Se il paracetamolo viene somministrato a dosi terapeutiche il metabolita tossico viene

coniugato con il glutatione ed eliminato. Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo elevate, il

metabolita tossico, dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine degli epatociti e causa

epatotossicità.

Fattori che modificano il metabolismo di un farmaco

Fattori legati al farmaco

• liposolibilita

• Idrosolubilita

Fattori non legati al farmaco

• età : il metabolismo nel neonato è molto lento poiché il

fegato è immaturo mentre nel' anziano ha un

metabolismo molto lento. Durante l’arco della vita vi è

una diversa capacità di metabolizzare i farmaci.

L’attività metabolizzante del fegato è molto bassa alla

nascita, cresce con l’età raggiungendo il massimo

nell’adulto e diminuisce nell’anziano.

• le capacità di metabolizzare i farmaci dipende

strettamente dalle patologie epatiche

• l' alimentazione influenza la biotrasformazione

• Alcune sostanze sono in grado di alterare il metabolismo dei farmaci: L’esposizione dell’organismo a molti farmaci può

determinare un aumento dei livelli degli enzimi metabolizzanti (induzione enzimatica) che determina un aumento della

velocità di biotrasformazione dei farmaci stessi, tra cui può esserci anche l’agente induttore (auto-induttore).

Conseguenza: biotrasformazione accellerata con minor effetti farmacologici

• Induzione enzimatica: Un farmaco può aumentare l’attività degli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo di un altro

farmaco.

fenobarbital aumenta il metabolismo del warfarin, riducendo la sua azione anticoagulante. Il dosaggio del warfarin deve

essere aumentato per compensare il fenomeno, ma se il fenobarbital viene sospeso la dose di warfarin deve essere

ridotta per evitare una tossicità potenzialmente pericolosa.

Può essere dovuta ad aumento dell’espressione dell’enzima (aumento della trascrizione o traduzione) o da una

diminuzione della sua degradazione.

• Inibizione enzimatica: L’esposizione dell’organismo ad alcune sostanze (tra cui farmaci) può inibire gli enzimi

biotrasformanti, determinando pertanto un aumento dei livelli plasmatici dei farmaci e una conseguente riduzione dei

livelli plasmatici dei rispettivi metaboliti.

Le conseguenze dell’inibizione enzimatica possono essere:

• Ridotta produzione di metaboliti.

• Aumento dell’effetto farmacologico del farmaco con possibile tossicità da sovradosaggio.

• Inibizione della bioattivazione dei profarmaci.

Il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4, un enzima del citocromo P-450, e di conseguenza aumenta la biodisponibilità

di alcuni farmaci (per esempio la felodipina) e potenzia il loro effetto. Rallenta la conversione del farmaco in metabolita,

aumento delle concentrazioni plasmatiche (eventualmente raggiungendo livelli tossici). Talvolta può anche aumentare la

tossicità e la cancerogenicità.

• metabolismo presistemico: I farmaci somministrati per via orale e parzialmente per via rettale subiscono l’effetto primo-

passaggio, ovvere diminuisce la biodisponibilità del farmaco.

ESCREZIONE

Processo mediante il quale un farmaco o un suo metabolita viene eliminato dall'organismo.

L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodif icato o dei suoi metaboliti.

Organi principali Organi secondari

Rene (filtrazione, escrezione, riassorbimento) Polmoni (aria respiratoria)

Fegato (biotrasformazione, Secrezione) Altre vie (latte materno, sudore, saliva,...)

Vie secondarie di escrezione

1. Escrezione polmonare: Cellule epiteliali degli alveoli ed endotelio dei capillari ampiamente fenestrati

( superficie assorbente). Vengono eliminati per via polmonare mediante diffusione attraverso l’epitelio

alveolare. Flusso ematico elevato

Principali sostanze eliminate tramite escrezione polmonare: anestetici generali e alcol etilico

2. Escrezione tramite saliva e lacrime: Il farmaco o il suo metabolita che si ritrova nel liquido lacrimale può essere

riassorbito, mentre quello presente nella saliva può essere ingerito e seguire il destino cinetico o metabolico

caratteristico dei farmaci somministrati per via orale. La saliva può essere utilizzata per il monitoraggio delle

concentrazioni di farmaco nei liquidi biologici. Il rapporto tra la misura contemporanea di farmaco totale nel

plasma e nella saliva fornisce una buona indicazione della percentuale di farmaco libero nel plasma.

3. Escrezione mammaria: Di norma i farmaci, quando somministrati a dosi normali, passano nel latte in modica

quantità, tali da non provocare disturbi al lattante. Con il latte possono passare: iodio, arsenico, mercurio, alcuni

alcaloidi (nicotina, morfina, chinina…) ecc.

Si concentrano farmaci a carattere basico (dato che pH plasma = 7,4 e pH latte = 6,5-7,1)

4. Escrezione cutanea: Escrezione attraverso sudore, sebo o direttamente si eliminano sostanze tossiche gassose

e volatili ed altre come ad es. iodio, bromo, mercurio, arsenico. Alcuni farmaci vengono eliminati con il sudore: il

farmaco diffonde quindi dal plasma al secreto ghiandolare. Il volume del secreto ghiandolare è esiguo e può

essere incrementato con l’uso di diaforetici in caso di insufficienza renale.

Escrezione epatica

L’escrezione dei farmaci nella bile è influenzata principalmente da due caratteristiche fisiche: la polarità e il peso

molecolare.La presenza di un gruppo polare aumenta l’escrezione. Solo composti con peso molecolare > 300-500

vengono escreti nella bile.

L’escrezione biliare ha particolare importanza per i farmaci somministrati per via orale (effetto di primo passaggio o

eliminazione presistemica).

Circolo entero-epatico dei farmaci

I farmaci escreti nella bile possono essere riassorbiti nell’intestino.

Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati con l’acido glucuronico. Questi coniugati vengono scissi dalla

- glucuronidasi intestinale e il farmaco libero viene riassorbito. In questi casi si verif ica un continuo circolo entero-epatico

che può mantenere il composto nell’organismo finché esso non viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via

renale.Questo meccanismo di ricircolo è essenziale per evitare la deplezione continua di sostanze endogene come gli

acidi biliari, gli estrogeni e le vitamine D e B12.

Il circolo entero-epatico prolunga la permanenza del farmaco nell’organismo e la sua durata d’azione (esempio:

digitossina, tetracicline, vitamine D e B12, estrogeni) l’eliminazione del farmaco è rallentata

Escrezione Renale

Meccanismi dell' escrezione Proprietà chimico-fisiche

renale

• filtrazione glomerulare • peso molecolare

• liposolubilità

• secrezione tubulare attiva • ionizzazione

• legame alle proteine

• riassorbimento tubulare

Il farmaco che non passa nel filtrato glomerulare lascia il

glomerulo attraverso l’arteriola efferente, che circonda il lume

del nefrone. Dall’arteriola efferente il farmaco può diffondere nel

tubulo contorto prossimale per secrezione attiva.

Filtrazione Gromerulare

Processo in cui l’acqua e alcuni soluti nel plasma sanguigno

passano dai capillari del glomerulo nello spazio capsulare del

nefrone attraverso la membrana di filtrazione.

Quasi tutte le molecole <3nm possono passare liberamente: acqua, elettroliti, glucosio, acidi

grassi, aa, rif iuti azotati, vitamine urine.

Alcune sostanze pur avendo basso peso molecolare sono legate alle proteine plasmatiche.

Infezioni renali e traumi possono danneggiare la membrana di filtrazione e consentire

all’albumina di filtrare attraverso questa.

La maggior parte dei farmaci passa facilmente nel filtrato glomerulare.

Riassorbimento nel Tubulo contorto prossimale

Il farmaco che non era passato nel filtrato glomerulare lascia i glomeruli attraverso le arteriole

efferenti, che si dividono per formare il plesso capillare che circonda il lume del nefrone.

Secrezione meccanismo attivo:

• Farmaci anionici (penicillina/probenecid)

• farmaci coniugati

Secrezione tubolare

Processo mediante il quale il tubulo renale estrae sostanze chimiche dal sangue capillare e le

secerne nel liquido tubulare: nel TCP e nell’ansa di Henle; ha due funzioni:

- rimozione dei rif iuti (compresi farmaci quali morfina, aspirina, penicilli