Farmacologia - Farmacocinetica BIO/14

Farmacologia

La farmacologia studia l'azione di farmaci sugli organismi viventi.

Definizione di farmaco

(Dal greco "rimedio, veleno")

Qualsiasi sostanza in grado di esercitare un effetto su un organismo vivente, sia esso un processo fisiologico, biochimico o uno stato psicologico.

• La dose è essenziale per definire la differenza tra farmaco e veleno.
• La tossicità può essere psicologica (dipendenza) o dannosa a livello fisico.

Definizione OMS: sostanza o prodotto impiegato o che si intende impiegare per modificare un sistema fisiologico, o per trattare uno stato patologico che apporta vantaggi al ricevente.

• Non è un veleno.

Principio attivo

All'interno di una preparazione farmaceutica vi sono:

• Principio attivo: componente essenziale ed è responsabile del suo effetto terapeutico.
• Eccipiente: utile per confezionare il farmaco, sono sostanze inerti e rendono il farmaco tale per essere assorbito in zone specifiche e che evadono in qualche modo le difese fisiologiche. Gli eccipienti sono utili per la conservazione e la stabilità del farmaco.

Origine dei farmaci

• Naturale: dal regno vegetale, animale, da microrganismi o dal regno minerale.
• Semisintetica: tramite la modificazione di sostanze di origine naturale.
• Sintesi chimica.
• Biotecnologica: tramite la tecnica del DNA-ricombinante. Avviene tramite produzione di sostanze attive di natura proteica facendole codificare ed esprimere da cellule in coltura. Questi farmaci, essendo sintetizzati, possono dare reazioni immunitarie dato che differiscono di poco dalle sostanze umane (esempio: ormoni).
• Ormoni sintetizzati in biotecnologia danno problemi a livello di doping.

Classificazione dei farmaci

In base alla funzione:

• Curativi/eziologici: agiscono sulla causa eziologica (antibatterici).
• Sintomatologici: agiscono sui sintomi, migliorano la qualità di vita e riducono il rischio di complicanze (antifluenzali, antidolorifici).
• Sostitutivi: sostituiscono un fattore carente a causa di una patologia (terapia ormonale, insulina).
• Preventivi: evitano un evento patologico o fisiologico indesiderato (vaccini, pillola anticoncezionale).

In base alla natura della patologia:

• Malattie endocrine, malattie mentali, malattie del sistema nervoso, ecc.

In base alla struttura chimica:

• Divisi a seconda delle caratteristiche strutturali e molecolari.

Nomenclatura dei farmaci

• Nome commerciale (trade name).
• Formula chimica.
• Nome generico.
• Nome chimico: nomenclatura IUPAC: nome inequivocabile, che indica il principio attivo, ma non utilizzabile a livello quotidiano.
• Altri nomi, sigle: esempio il CAS number o il Drugbank name.

Farmacologia generale - rami della farmacologia

• Farmacocinetica: prende in considerazione il percorso dal punto di assunzione al punto di eliminazione, analizzando il percorso all'interno del corpo.
• Farmacodinamica: analizza i punti in cui il farmaco agisce e come agisce a livello specifico.
• Tossicologia: si occupa di intossicazione da farmaci ed effetti dei veleni.
• Chemioterapia.
• Farmacogenetica e farmacogenomica: studiano la correlazione tra individuo e farmaco, per adattare la cura specifica a seconda della predisposizione di ogni soggetto.
• Farmacologia dei sistemi.

La farmacologia è strettamente associata alla patologia, alla fisiologia e alla chimica biologica.

Storia della farmacologia

• Una scienza antica praticata addirittura dagli egizi tramite l'uso di sostanze naturali.
• Primo trattato di farmacologia: di Discordie che elencava tutte le sostanze medicamentose scoperte.
• Galeno: introdusse il processo di azione del farmaco che agisce tramite rimedi contrari e che le malattie si guariscono con rimedi simili.

Fasi dello sviluppo di un farmaco

• Osservazione occasionale.
• Tradizione popolare.
• Osservazione di effetti collaterali.
• Screening sistematico.
• Drug design.
• Studio dell'eziopatogenesi della malattia.
• Biotecnologia.
• Terapia genica.

Sperimentazione clinica

Fasi dello studio di un farmaco

1. Studio preclinico
   • Scoperta e selezione delle molecole.
   • Studi sulle cellule e su animali.
   • Richiesta autorizzazione sperimentale.
2. Studi clinici
   • Fase I: studio su soggetti sani da 20 a 80 soggetti.
   • Fase II: studio su pazienti da 100 a 200 soggetti.
   • Fase III: studio su pazienti da 1000 a 3000 soggetti.
3. Fase di pubblicazione e commercializzazione
   • Richiesta di commercializzazione (autorizzazione all'immissione in commercio AIC).
   • Valutazione delle autorità sanitarie (FDA-USA, EMEA-UE, AIFA-ITA).

Enti preposti

Ogni sperimentazione clinica è soggetta alla vigilanza delle autorità competenti:

• AIFA: Agenzia Italiana del Farmaco.
• EMA: European Medicines Agency.

Prima di effettuare una sperimentazione clinico-farmacologica è necessario ottenere l'autorizzazione alla sperimentazione clinica (ASC) che in Italia viene rilasciata da:

• Ministero della Salute: in caso di farmaci già immessi in commercio.
• Istituto Superiore di Sanità: in caso di farmaci non immessi in commercio e che devono avere un'autorizzazione da parte dei comitati etici.

Comitato etico

Un requisito indispensabile per la conduzione di uno studio clinico secondo le GCP (Good Clinical Practice) è l’approvazione del protocollo da parte di un comitato etico, costituito da operatori del campo medico (es. clinici, chirurghi, farmacisti, farmacologi, personale paramedico, ecc.) e da operatori di altri settori (es. magistrati, esperti di bioetica, rappresentanti dei pazienti, ecc.).

• Si occupa di controllare i canoni di sicurezza.
• Si occupa di ottenere il consenso informato.

Ottenere il consenso informato

"La decisione di un soggetto candidato ad essere incluso in una sperimentazione, scritta, datata e firmata, presa spontaneamente, dopo esaustiva informazione circa la natura, il significato, le conseguenze ed i rischi della sperimentazione e dopo aver ricevuto la relativa documentazione appropriata..."

• Verifica che sia rispettata la sicurezza, l’integrità ed i diritti della persona che prende parte allo studio.
• Si assicura che la struttura clinica che effettua la sperimentazione abbia le GPC e GPM.

Durata di una sperimentazione

• Solitamente la sperimentazione di un farmaco non va al di sotto di 10 anni con costi molto alti di sperimentazione che poi ricadono sul prezzo del farmaco una volta commercializzato.

Obiettivi della ricerca preclinica

• Individuare la molecola con proprietà farmacologiche.
• Valutarne le caratteristiche: stabilità, durata d'azione, ecc.
• Individuare la formulazione per la/le vie di somministrazione.
• Valutazione della sicurezza.

Obiettivi Fase I

Caratteristiche farmacodinamiche degli studi preclinici. Studi in vivo e in vitro per ottenere dati quantitativi e relazioni (curve dose/effetto o tempo/effetto).

• I risultati rappresentano il profilo di attività farmacologica della sostanza anche su organi e sistemi non direttamente interessati all'azione primaria, ma potenzialmente bersaglio degli effetti collaterali.

Tossicità acuta e stabilità chimica

Fase II

Parametri farmacocinetici, tossicità subcutanea e cronica.

Le quattro fasi di sperimentazione di un farmaco

1. Fase I: tollerabilità

   Avviene prima della somministrazione della molecola sull'uomo. Viene valutata la tollerabilità (tossicità) e ADME in cui viene coinvolto solitamente un piccolo numero di persone, soggetti sani o volontari.

2. Fase II: beneficio terapeutico

   Si valuta il beneficio terapeutico facendo partecipare poche centinaia di pazienti con patologie specifiche confrontando con un gruppo di controllo.

3. Fase III: confronto

   Confermare l'efficacia e la sicurezza del nuovo trattamento, con uno studio randomizzato e controllato (effetti a breve e a lungo termine 1-6 mesi), con quello standard o con placebo, su un vasto numero di persone.

4. Fase IV: farmacovigilanza

   Il nuovo trattamento, a questo punto già approvato per l'uso clinico, è disponibile e viene monitorato nella comunità. Potrebbero emergere effetti avversi prima non rilevati.

Farmacovigilanza

La farmacovigilanza o sorveglianza post-marketing (PMS) è la tecnica con la quale il medico, l’autorità sanitaria e l’azienda farmaceutica si adoperano al fine di conoscere gli effetti negativi dei farmaci in commercio e di prevenirne le conseguenze per i pazienti.

Vigilanza della sperimentazione

• Presenza di un gruppo di controllo: tramite l'uso di due gruppi paralleli, ciascuno dei quali assume un trattamento differente.
• Cecità:
  • Singolo cieco: il soggetto sotto sperimentazione non sa quale trattamento sta ricevendo.
  • Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione, sia gli sperimentatori non sanno quale trattamento si assume/somministra.
• Rappresentatività del campione.
• Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti.
• Randomizzazione dei pazienti.
• Dimensioni del campione.

Farmacocinetica

Viaggio del farmaco nell'organismo: ADME (assunzione, distribuzione, metabolismo ed escrezione del farmaco). Questo ramo della farmacologia studia l'evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e nei tessuti dell'organismo mediante l'analisi dei processi che regolano l'ADME. Gli obbiettivi della farmacocinetica sono:

• Sviluppare nuovi farmaci.
• Selezionare le vie di somministrazione.
• Scegliere la miglior forma farmaceutica.
• Conoscere le capacità di accesso ad organi e tessuti.
• Conoscere le vie metaboliche.
• Caratterizzare i processi di eliminazione.
• Stabilire le relazioni con la risposta farmacologica.
• Migliorare i risultati dei trattamenti.

Il principio attivo deve disgregarsi dagli eccipienti e passare in soluzione. Lo stomaco può essere una barriera notevole poiché ha un pH molto acido. Alcuni farmaci come l'insulina non possono essere assunti per via orale poiché essendo proteine verrebbero digerite dallo stomaco. L'assorbimento dei farmaci orali avviene nell'intestino. Lo stomaco e l'intestino hanno superfici molto diverse per questo l'assorbimento nell'intestino è molto più evidente. Dopo che il farmaco viene assorbito, questo incontra membrane cellulari che si oppongono al passaggio del farmaco in circolo. Il farmaco, una volta immesso nel torrente circolatorio, viene distribuito in maniera simile in tutto l'organismo.

Vie di somministrazione

1. Enterali:
   • Sublinguale: l'assorbimento avviene a livello del pavimento del cavo orale evitando il passaggio tramite il fegato e lo stomaco. Il farmaco arriva intatto in circolo e in modo relativamente veloce.
   • Orale.
   • Rettale: l'assorbimento non è costante.
2. Parenterali:
   • Sottocutaneo.
   • Intramuscolare.
   • Endovenosa.
   • Inalatoria: soprattutto per farmaci che agiscono sui bronchi.
3. Topiche:
   • Mucosa.
   • Cute: la via di somministrazione attraverso la cute dipende molto dall'età del paziente.

La via di somministrazione di un farmaco è una scelta obbligata a seconda del meccanismo di assorbimento e del punto che il principio attivo deve raggiungere.

Formulazioni farmaceutiche

• Compresse.