10. Virus oncolitici

VIRUS ONCOLITICI

Sono dei virus utilizzati nella terapia contro il cancro: sono perlopiù vettori adenovirali che lisano le

cellule tumorali risparmiando quelle sane. Questi virus possono essere di due tipi:

NATURALMENTE oncolitici e GENETICAMENTE modificati; un virus oncolitico ideale dovrebbe

avere particolari caratteristiche per poter essere utilizzato come arma contro il tumore, e cioè deve

entrare preferenzialmente nelle cellule tumorali, ma può tuttavia entrare in qualsiasi tipo cellulare

per poi replicarsi solo in quelle tumorali. I virus inoltre devono essere in grado di non causare

malattie gravi o blande, e l’ideale è utilizzare dei virus per cui sono presenti dei farmaci in grado di

bloccarne la replicazione in caso ci siano effetti avversi. Gli Adenovirus hanno sempre

un’infettività selettiva, infatti modificando la fibra del pentone si può modificare il tropismo del virus

stesso; si possono ad esempio utilizzare degli anticorpi bi specifici, uno dei quali riconosce e lega

la fibra di Adenovirus mascherando l’antirecettore, e l’altro sito di legame riconosce l’EGFR: questo

anticorpo bidirezionale, avendo saturato tutti gli antirecettori del virus, impedisce il riconoscimento

dell’anticorpo normale. Altra strategia è quella di modificare dei virus che sfruttano la pathway della

p53, che arresta il ciclo cellulare in G se c’è danno al DNA: in circa la metà dei tumori umani si

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riscontrano dei problemi a livello della p53, ed il danno non comporta un arresto in G , per cui si ha

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replicazione continuativa delle cellule. Gli Adenovirus possono facilmente sfruttare questa via

perchè il prodotto di E1B è rappresentato da 5 proteine, di cui la principale è la 55K, che ha come

compito quello di legare la p53 e di inibirla. Sfruttando questa strategia si sono sviluppati alcuni

virus, di cui il primo è stato ONYX-015, che possiede una delezione del gene E1B e non produce

la 55K: nelle cellule normali il virus non riesce a replicarsi perché appunto manca di E1B, ma nelle

cellule tumorali riesce a farlo perché in esse manca o è danneggiata la p53, che interromperebbe il

ciclo cellulare in G . Si è visto già dal primo trial clinico che questo virus aveva molto successo,

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perché circa 1/3 dei pazienti aveva una significativa riduzione della massa tumorale, ed in alcuni si

ebbe anche la remissione completa del tumore. Si è visto però che questo virus ha una attività

potenziata se combinato alla chemioterapia che può essere più blanda di quella normale.

Altro tipo di virus oncolitici naturali sono i Parvovirus autonomi, che possono replicarsi solo in

cellule proliferanti, compresi quindi i tumori, nei quali causano la deplezione del cofattore NAD, che

induce apoptosi nelle cellule. Esistono diversi tipi di questi virus autonomi, e quello più utilizzato è

l’H1, che possiede anche il vantaggio di indurre, nelle cellule tumorali, la proteina HSP72, che è

fortemente immunogena; per migliorare H1 si possono inserire nel suo genoma dei geni che

potenziano la risposta immunitaria o proteine, come l’APOPTINA, che inducono l’apoptosi con un

meccanismo diverso dalla p53, e sono insensibili ai geni anti apoptotici come BCL-2.

Altra via di controllo dei tumori è la pathway di RB, che può essere sfruttata da alcuni virus

oncolitici; il gene E1A degli Adenovirus, tra le sue varie proteine, contiene anche la regione

costante CR2, che si occupa di legare RB, e provocando una delezione in questa regione si ha

specificità maggiore per le cellule tumorali rispetto a quelle con RB funzionante. Se la delezione

viene estesa anche alla regione CR1, si ha un’azione contemporanea anche su p53. Si possono

poi utilizzare dei PROMOTORI, a monte di geni cruciali per la replicazione del virus, che

rispondano a fattori di trascrizione specificamente espressi nelle cellule tumorali: il virus CALYDON

(CV706), ad esempio, è un Adenovirus mutante in cui il promotore della PSA (Prostate Specific

Antigen) è inserito a monte di E1A e ne controlla l’espressione, ed in cui E3 è deleto. Questo virus

replica molto meglio in tessuti in cui si ha un’elevata espressione di PSA, ovvero nei tumori

prostatici.