Tossicologia - Appunti

ORGANO-CLORURATI

Le molecole di questa classe sono state tutte bandite a partire dal DDT a causa della loro lipofilia che ne

determina una elevata persistenza nell’ambiente. Il grande problema della contaminazione ambientale è la

persistenza delle sostanze; infatti, oggi anche per i farmaci prima della loro immissione in commercio ci deve

essere una valutazione del potenziale danno ambientale dovuto alla loro persistenza nell’ambiente, questo

è diventato un parametro fondamentale per qualunque molecola immessa in commercio: se una molecola è

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persistente si cerca di evitare che venga usata. Nonostante questa classe di pesticidi sia tra le più efficaci nei

confronti di molti infestanti a causa del loro impatto ambientale sono banditi. L’azione del DDT è sui canali

del sodio e causa un’ipereccitabilità del sistema nervoso centrale fino ad avere un’azione convulsivante, in

questa classe si hanno poi diversi sospetti cancerogeni, induttori enzimatici e interferenti distruttori

endocrini.

- Poco usati per via della loro elevata lipofilia (accumulo).

- La tossicità del DDT è legata al suo effetto sul sistema nervoso. Interagisce con i canali del sodio,

ritardandone la chiusura dopo il potenziale d’azione. Ipereccitabilità del SNC con tremori e

convulsioni.

- Sospetti cancerogeni.

- Induttori enzimatici epatici.

- Distruttori endocrini

PIRETROIDI

I piretroidi sono composti di origine naturale, derivano dai fiori del piretro e sono molto costosi, perciò, poco

usati; infatti, la sostenibilità economica è un fattore importante da valutare in questo campo; a parte il costo

sono ottime molecole, infatti, hanno un’alta potenza insetticida, una buona selettività, non sono persistenti

e non danno resistenza; anche i piretroidi come gli organoclorurati agiscono a livello dei canali sodio del SNC.

- Alta potenza insetticida, tossicità relativamente bassa sui mammiferi, non persistono nell’ambiente,

bassa tendenza a dare resistenza negli insetti.

- Rappresentano il 25% del mercato mondiale degli insetticidi.

- Meccanismo d’azione: ritardano la chiusura dei canali del sodio, facilitando l’insorgenza di una

catena di potenziali d’azione (ipereccitabilità).

- Costi elevati

ERBICIDI

Classe di molecole importante per evitare la crescita

di erbe infestanti in città, giardini, ferrovie e terreni

agricoli. Hanno un azzardo inferiore rispetto agli

insetticidi, infatti, in questo caso non si hanno

avvelenamenti o intossicazioni, si possono però

comunque avere irritazione cutanea o oculare e

dermatiti da contatto; il minore azzardo è dovuto al

fatto che le molecole di questa classe hanno bersagli

selettivi del mondo vegetale (tossicità selettiva) come

la fotosintesi clorofilliana oppure lipidi o enzimi

specifici. Alcune molecole di questa classe sono

invece meno selettive come i dinitrofenoli che

bersagliano la respirazione livello mitocondriale

perciò sono stati banditi, così come il paraquat

potente tossico polmonare che porta stress

ossidativo con distruzione delle membrane cellulari.

- Classificazione difficile.

- Problema tossicologico minore rispetto agli insetticidi.

- Molti erbicidi possono provocare irritazione cutanea e dermatiti da contatto

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PARAQUAT

- Erbicida da contatto, dall’azione rapida e non selettiva, usato per il controllo degli arbusti

indesiderati.

- Si accumula nel rene e nel polmone.

- Una volta nella cellula il paraquat entra in un ciclo alternativo di riduzione e riossidazione, formando

sottoprodotti come superossidi, perossido di idrogeno e perossidazione lipidica.

GLIFOSATO

Il glifosato è un erbicida tra i più utilizzati ed è stato al centro di un dibattito a causa delle comunicazioni fatte

da due enti importanti in campo tossicologico: EFSA e IARC; La IARC si occupa di classificare i cancerogeni

in base al loro azzardo, l’EFSA valuta il rischio in campo alimentare; bisogna quindi tenere bene presente che

azzardo e rischio sono concetti separati nettamente dall’esposizione. Anche se può apparire fuorviante non

c’è da stupirsi se queste due agenzie si sono espresse in modo differente, ciò è giustificato dal fatto che fanno

valutazioni di due diversi parametri: l’azzardo e il rischio.

Il glifosato è entrato sul mercato negli anni 70/80 ed è risultato molto efficace oltre ad essere poco costoso;

perciò, è diventato l’erbicida più usato nel mondo. Chimicamente è un analogo della glicina e viene spesso

usato con un co-formulante. Alla scadenza del brevetto quando questa molecola andava riconfermata sul

mercato l’azienda produttrice ha dovuto presentare tutti i dati riguardanti la sicurezza della molecola nel

periodo del brevetto, a questo punto sono intervenute le agenzie: la IARC ha valutato il glifosato in tutte le sue

formulazioni possibili e ha stabilito che il glifosato fosse un probabile cancerogeno come azzardo; EFSA in

ambito di rischio ha valutato solo il glifosato e ha stabilito che sia improbabile che l’esposizione a

quest’ultimo tramite la dieta ponga un rischio di cancerogenicità per l’uomo, ha stabilito inoltre che il

glifosato potesse avere un meccanismo epigenetico e andando a considerare l’esposizione non si ha rischio

cancerogenesi. Queste due diverse classificazioni hanno creato confusione nella popolazione generale,

successivamente si sono espresse anche l’OMS e la FAO rafforzando la tesi dell’EFSA avendo fatto una

valutazione reale dell’esposizione prevista per l’uomo. L’EFSA ha potuto inoltre approfondire lo studio poiché

ogni anno esamina migliaia di alimenti animali e vegetali per i residui di pesticidi nella comunità europea ed

è risultato nel 2017 che su più di 10 mila campioni nel 98% non c’era glifosato, nel 1.9% il glifosato era sotto

il massimo previsto per legge (MRL) e solo nello 0.1% eccedeva il limite di legge, inoltre, a livello di alimenti

per bambini non era presente. In ogni caso ci sono stati interventi regolatori che hanno portato a restrizioni

d’uso del glifosato.

- divieto di impiego in aree "frequentate dalla popolazione o da gruppi vulnerabili quali parchi, giardini,

campi sportivi e zone ricreative, aree gioco per bimbi, cortili e aree verdi interne a complessi scolastici

e strutture sanitarie “;

- divieto di impiego in preraccolta al solo scopo di ottimizzare il raccolto o la trebbiatura;

- il divieto, ai fini della protezione delle acque sotterranee, dell'uso non agricolo su suoli contenenti una

percentuale di sabbia superiore all'80%, nelle aree vulnerabili e nelle zone di rispetto.

Il glifosato è uno degli erbicidi più utilizzati al mondo, ma è stato oggetto di un intenso dibattito riguardo alla

sua sicurezza. L' Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), tramite il Centro Internazionale di Ricerca

sul Cancro (IARC), ha classificato il glifosato come probabile cancerogeno per gli esseri umani, sollevando

preoccupazioni su potenziali rischi per la salute. Tuttavia, agenzie come l’Autorità Europea per la Sicurezza

Alimentare (EFSA) e l’Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti (EPA) non hanno trovato

dimostrarsi sufficienti per supportare tale affermazione. Questo conflitto tra diverse agenzie di

regolamentazione ha alimentato una crescente incertezza tra i consumatori, creando un ampio dibattito

pubblico sull'effettiva sicurezza del glifosato. 296

La gestione del rischio dei pesticidi è una questione cruciale, con regolamenti che variano da paese a paese.

In Europa, ad esempio, l’EFSA svolge un ruolo importante nella valutazione dei rischi legati ai pesticidi,

mentre in Italia sono adottate specifiche restrizioni sull'uso di alcune molecole. I pesticidi sono

regolamentati per garantire che l'esposizione dei consumatori sia al di sotto dei livelli di soglia di sicurezza,

e per minimizzare i rischi per la salute umana e per l'ambiente. Ad esempio, il glifosato è stato sottoposto a

una revisione del rischio che ha portato a restrizioni sull'uso in aree vulnerabili, come parchi pubblici,

giardini e scuole.

FUNGICIDI

Per quanto riguarda i fungicidi l’azzardo scende perché sono sostanze che agiscono sulla superficie, non

sono sistemiche, per cui il rischio di esposizione per l’uomo è basso. Sono fondamentali perché abbiamo

parlato di tossine naturali, le famose micotossine che sono prodotti del metabolismo formati da funghi

tussigeni.

Quindi il ruolo dei fungicidi è fondamentale perché permettono di tenere sotto controllo questi funghi che

possono infestare le piante alimentari, le derrate da reddito.

Ne vediamo alcuni esempi:

Maneb, Zineb e Tiram: ditiocarmammati

Captan e Folpet: potenti irritanti oculari, mutageni in vitro ma non in vivo. Sono stati banditi perché classificati

come probabili cancerogeni, presentano analogie strutturali con talidomide, ma non risultano tossici sul

ciclo riproduttivo.

Ditiocarbammati: bassa tossicità acuta, risultano essere rischiosi poiché sono tutti metabolizzati a

etilentiourea (ETU), che è un tossico tiroideo.

- Irrinunciabili per il controllo delle infestazioni fungine

- La maggior parte è impiegata per l’azione protettiva di superficie, altri per terapia, altri come sistemici.

- Presentano bassa tossicità.

Come vengono studiati?

Esiste una richiesta tossicologica massima che viene fatta per specifici ambiti in particolare i farmaci per

l’uomo, per gli animali e per le piante sono quelli che richiedono la

sperimentazione di massima per cui sui fungicidi deve essere fatto

uno studio preclinico esattamente pari a quello per il farmaco ad uso

umano. Quindi vengono affrontati tutti gli aspetti tossicologici pari a

quelli del farmaco (cronico, subcronico, riproduttivo) e in più

considerando le potenzialità espositive (tre vie di esposizione – orale,

dermale e inalatoria) e visto che per qualche ambito, tipo gli insetticidi,

ci sono bersagli comuni e quello più sensibile è il sistema nervoso.

Pertanto, si osservano i seguenti test tossicologici di base richiesti per

la registrazione:

Test di letalità acuta, di irritazione cutanea, di sensibilizzazione

cutanea, di neurotossicità acuta e ritardata, quest’ultimo viene

richiesto solo per i pesticidi dal momento che c’è in discussione il

concetto di tossicità non selettiva a livello del SNC, non è richiesto per

nessun farmaco. Ogni test preclinico richiede dei test su specie

animali, in particolare è scelta la specie rilevante ovvero la specie che

meglio risponde per analogia alla risposta umana. Per quanto riguarda

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il test di neurotossicità acuta e ritar