Tossicologia

MALATHION

Subisce un processo di attivazione analogo a quello del parathion (malaoxon).

Viene inattivato per idrolisi dell’estere carbossilico ad opera di carbossilesterasi

plasmatiche (butirrilcolinestarsi a livello sierico).

Ampiamente utilizzato grazie alla maggiore sicurezza rispetto al parathion o ad

altri composti in quanto rapidamente detossificato dagli organismi superiori.

Modificandone la struttura malaoxon viene maggiormente detossificato nei

mammiferi e aumentandola si è sfruttata questa selettività maggiore.

Le strutture di9 TEPP poco stabile, parathion e per poi arrivare a malathion. Il

gruppo che ci interessa è il fosforo legato con doppio legame allo zolfo che per

essere attivato il fosforo si deve legare all’ossigeno. Il malathion nei mammiferi

ha ossidazione lenta, la desolforazione ossidativa è più veloce nell’insetto. Il

composto attivo malaoxon viene lentamente idrossilato negli insetti, reso poco

stabile e debolmente reattivo negli insetti idrolisi lenta con formazione di

acido carbossilico e quindi permane maggiore concentrazione del composto

attivo. Nel mammifero prima della formazione di malaoxon si ha creazione di

composto inattivo e lentamente ossidato.

Nei mammiferi e negli uccelli la velocità di detossificazione è molto più rapida

che negli insetti.

Il processo di desolforazione è più rapido negli insetti, viene attivato di più ed

eliminato lentamente selettività d’azione in termini di specie.

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Insetticidi carbamati

Cambia la struttura, sono esteri dell’acido carbammico con minor assorbimento

cutaneo rispetto ad organofosforici. Baygon e Carbaryl DL50 di 83 ml/Kg per

via orale e diventa 2 ml/kg per via cutanea. Interagiscono con acetilcolinestrasi

con interazione meno duratura tramite legame reversibile. In vivo sono

rapidamente biotrasformati: decarbamilazione nel fegato; idrossilazione e

coniugazione con acido solforico e glucuronico.

Interazioni tra esteri organofosforici o esteri carbamici ed il sito attivo

dell’acetilcolinesterasi

Organofosforici e carbamati bloccano l’enzima dell’acetilcolinestrasi,

interagiscono con sito attivo dell’acetilcolinesterasi sul gruppo ossidrile della

serina e vanno a creare una carbamilazione o una fosforilazione con rilascio di

gruppi uscenti. La fosforilazione crea un legame più forte rispetto alla

carbamilazione. Il processo successivo di idrolisi di liberazione del sito serinico

è più facile in caso di carbamilazione e possiamo spingerlo con pralidossime

che interagiscono, mentre la liberazione dalla fosforilazione è più complessa

perché a seguito di questo con una latenza si ha riarrangiamento dell’enzima

che cambia la conformazione e si riarrangia ed è più difficile il processo di

aging dell’enzima che blocca l’enzima steso in modo irreversibile.

Defosforilazione, decarbamilazione dell’enzima inibito rappresentano la fase

che limita la velocità di formazione dell’enzima libero.

Acetilcolina lega il sito attivo dell’enzima e viene idrolizzata da questo in

acetato e colina, organofosforici si legano a serina fosforilandola

irreversibilmente. I carbammati si legano alla serina ma il legame è lentamente

reversibile.

Acetilazione dura 10 millisecondi la carbamilazione da 1 a 10 secondi e la

fosforilazione si parla di minuti. si ha l’aggancio di gruppo fosforico all’OH in cui

è attaccata la serina on alterazione di minuti.

Segni di tossicità acuta

Aumento dell’acetilcolina in quanto enzima idrolizzante viene bloccato e manca

l’interazione tra acetilcolina ed enzima con accumulo di questa nel terminale

sinaptico con sovraeccitazione di vie colinergiche.

Stimolazione muscarinica: broncocostrizione, aumentata sudorazione, miosi,

crampi gastrointestinali, diarrea e rilascio degli sfinteri, urinazione.

Stimolazione della giunzione neuromuscolare: paralisi flaccida, fascicolazioni.

Stimolazione del sistema nervoso centrale: atassia, letargia, convulsioni.

Sindromi

Disordine cronico neuropsichiatrico indotto da insetticidi (tipo I);

- ridotta ambizione ed interesse

- disturbi cefalalgici, cardiocircolatori, gastrointestinali

- intolleranza ad alcool e nicotina

- invecchiamento precoce

Disordine cronico neuropsichiatrico indotto da insetticidi (tipo II);

- mostra inoltre sincopi, amnesia, demenza

Sindrome intermedia:

- condizione paralitica flaccida che si manifesta 24-72 ore dopo l’esposizione

Neurotossicità ritardata da organofosfati:

- flaccidità iniziale e quindi spasticità

Sindrome dei veterani della guerra del golfo è una malattia multifattoriale

invalidante

correlata alle operazioni belliche in Iraq - Desert Storm, Iraq Freedom e New

Dawn - ed è caratterizzata da disordini neurologici e al sistema immunitario,

stati infiammatori cronici, disfunzioni mitocondriali e malformazioni dei feti.

Alterazione delle vie colinergiche manifestandosi in cronico e si aggiungono

altri fattori di tipo infiammatorio.

Trattamento delle intossicazioni

avendo aumento di acetilcolina ed aumentata eccitazione del recettore

muscarinico somministriamo atropina per ridurre stimolazione recettoriale.

L’altra condizione che possiamo usare è andare a dare pralidossime che

recuperano l’enzima libero caricando su di se il gruppo fosfato liberando

l’enzima bisogna darla in condizioni controllate se c’è compromissione

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dell’apparato respiratorio va dato supporto. Non si può somministrare sempre

in caso di fosforilazione, non ci deve essere invecchiamento enzimatico se no la

sua somministrazione non mi cambia la situazione. Nei carbammati invece il

legame tra enzima e l’anticolinesterasico tramite carbamilazione, posso

liberare meglio l’enzima e dando pralidossima spingo questa reazione in cui

non è presente il fosfato.

Posso avere la fosforilazione del sito serinico dell’enzima quindi andare a

modificare la struttura in modo che la fosforilazione del sito serinico rimane

fissa con processo di aging dell’enzima e non riesco a liberarlo nuovamente,

non si rigenera. Riesco a liberarlo se assumo immediatamente pralidossima

prima che ci sia questo riarrangiamento.

Il parathion diventa paraoxon in forma attivata che si usa in caso di

fosforilazione della serina, possiamo avere una fase di idrolisi con riattivazione

spontanea iniziale, lenta e dipende dalla concentrazione del composto

insetticida usato. L’aging dell’enzima si ha con modifica definitiva del sito

serinico, non si può più intervenire con pralidossima se non prima che avvenga

l’invecchiamento. Usando pralidossima si carica del fosforo e detossifica

l’enzima, si ha stabilizzazione del complesso, il fosforo meno elettrofila

dell’enzima che non è abbastanza nucleofila dell’enzima. si usa un composto

con azoto cario positivamente per trasferire la carica nell’interazione con il

fosforo, questo prima che avvenga l’aging.

Parathion attivazione ossidativa tramite CYP450 con desulfurazione ossidativa

si forma paraoxon che è composto attivo. Ci sono carbossilasi definite

paraoxonasi che possono att9vare a livello sierico il paraoxon nel plasma.

Diversi polimorfismi in alcune sequenze geniche che codificano per

paraoxonasi, possiamo avere che siano più attive nel loro funzionamento e che

disattivano paraoxon prima che agisca sul sito serinico dell’enzima risposta

su base genetica nei confronti delle paraoxonasi a livello sierico. CTP450 può

essere inibito con minor attivazione di paraoxon e minore produzione del

composto attivo

Specie diverse hanno sensibilità diversa agli insetticidi, si confrontano le DL50,

nel ratto è pari a 113 rispetto ai pesci in cui ha tossicità più elevata don dose

pari a 16 e più di 2000 negli uccelli (DDT). I carbammati abbiamo 850 ratto,

2000 anatra e 5000 nei pesci.

Tossicità tardiva degli organofosforici

E’ descritta una sindrome nota come NEUROPATIA RITARDATA: assonopatia

senso-motoria simmetrica che compare dopo 7-14 giorni dall’esposizione.

Caratterizzata da iniziale flaccidità e debolezza muscolare soprattutto agli arti

inferiori, spasticità, ipertonia ed iperreflessia fino a paralisi.

L’evento iniziale nella patogenesi della sindrome sembra essere l’inibizione di

una ESTERASI NEUROTOSSICA con rigonfiamento assonale a cui seguono

frammentazione e demielinizzazione. L’esposizione cronica fa si che

l’insetticida vada a interagire con altre esterasi. Più gli assoni sono lunghi più

sono sensibili a degradazione assonale della struttura.

Come conseguenza di un’intossicazione acuta severa si possono avere

SEQUELE NEUROLOGICHE causate dalla condizione di ANOSSIA inibizione di

acetilcolinesterasi + neurologica e perdita di fibre nervose.

Insetticidi di nuova generazione

Cambiamento di struttura per cercare di modificare la tossicità (più selettivi

negli insetti invece che nei vertebrati).

Insetticidi efficaci, non persistenti nell’ambiente e con bassissima tossicità per i

vertebrati. Si caratterizza il SNC degli insetti che ha maggiore espressione dei

recettori nicotinici.

I composti nitrometilenici e nitroimino eterociclici hanno alta affinità per i

recettori nicotinici degli insetti; i derivati del fenilpirazolo sono antagonisti non

competitivi del recettore del GABA abbiamo azione molto simile all’azione

della classe degli organoclorurati che interferiscono con i recettori GAB ergici

con possibile ipereccitazione.

Insetticidi botanici

NICOTINA è stata usata come insetticida da contatto, veleno sistemico e

fumigante. Estratta dalle foglie di Nicotiana tabacum, presente in commercio

come Black Leaf 40® (soluzione acquosa di solfato di nicotina).

DL50 (ratto): 50-60 mg/kg

Effetti tossici dovuti a stimolazione, seguita da depressione a livello delle

giunzioni neuromuscolari e dei gangli (debolezza muscolare, tremori,

depressione, blocco respirazione, convulsioni, coma, morte).

ROTENOIDI vengono isolati dalle radici di piante di Derris e Lonchocarpus.

L’alcaloide più potente è il rotenone, attivo sia per contatto che per ingestione,

instabile alla luce ed al calore: fu utilizzato per secoli per paralizzare i pesci ed

agevolare la pesca.

Il rotenone inibisce l’ossidazione del NADH a NAD porta a blocco del

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trasporto degli elettroni nella catena respiratoria mitocondriale. Va a alterare il

potenziale d’azione nella membrana interna dei mitocondri bloccando la

respirazione e facilitando la morte dell’animale o reazione disaccoppiante per

quanto riguarda produzione di ATP e incidenza sul metabolismo dell’animale