Tossicologia

TOSSICITÀ CARDIACA

Ripasso sulla attivazione elettrica del cuore:

inotropo

• Effetto = aumento (o diminuzione) della forza contrattile (migliora la gittata cardiaca)

cronotropo

• Effetto = aumento (o diminuzione) della frequenza cardiaca

dromotropo

• Effetto = aumento (o diminuzione) della velocità di conduzione dell'impulso elettrico (il segnale elettrico è trasmesso in modo più rapido

batmotropo

• Effetto = aumento (o diminuzione) della eccitabilità del miocardio (tess musc card)

L’attivazione parasimpatica ha solo effetto di tipo elettrico, perché il nervo vago innerva solo i nodi (effetto cronotropo e dromotropo)

calcio:

Il ruolo del

calcio

Il entra nel miotici dopo che vengono aperti il canale per il sodio

Il calcio extracellulare, all’interno del miocita, è l’interruttore molecolare che fa partire la contrazione

produrre ATP,

Questo calcio extracellulare va sul mitocondrio del miocita, e il mitocondrio inizia a che

servirà per la contrazione del miocita tramite l’azione della actina fuoriuscita di calcio dal RE,

Poi il calcio va sul reticolo sarcoplasmatico (endoplasmatico) e determinata la e questo calcio che

esce dal RE è molto più importante quantitativamente di quello che entra con la depolarizzazione

Infatti il calcio che entra è solo un segnale che serve per far uscire poi il calcio intracellulare dal RE

Il calcio, uscito dal RE, va a legarsi alle proteine regolatorie (troponina e tropomiosina) sulle fibre di actina, in modo tale

che queste due proteine regolatorie si sganciano fra loro e l’actina si può contrarre

L’acetaldeide, prodotta dal etanolo, va a interferire con tutti questi meccanismi calcio-dipendenti collegati alla contrazione cardiaca

Patologie cardiache

La tossicità cardiaca si manifesta con alterazione del ritmo, con alterazione del tessuto cardiaco, o tramite miopatie:

Alterazione del ritmo

Flutter

• —> è una accelerazione del battito cardiaco (200-380 battiti/min), ed è un fenomeno transitorio

Fibrillazione atriale

• —> la contrazione del atrio che sono rapide, incontrollate e non sono coordinate con la contrazione del

ventricolo, ma non è una patologia che mette in pericolo la vita delle persone perché il ventricolo riesce comunque a contrarsi

correttamente, basta essere in terapia antiaggragante per evitare che si formino coaguli sulle valvole atriali visto che il sangue

rimane per più tempo nel atrio

Fibrillazione ventricolare morte

• —> la contrazione del ventriloco sono rapide e introllate, ma questo provoca fulminante perché

il ventricolo non riesce a contrarsi e quindi il cuore è fermo (motivo per cui si usano i defibrillatori o il massaggio cardiaco)

Danni da ischemia e da riperfusione (si ha la modificazione della ossigenazione del tessuto cardiaco):

Il cuore, dopo il cervello, è l’organo più sensibili a condizioni di ipossia

Ischemia

• = si ha una riduzione della irrorazione del tessuto cardiaco, per, ad esempio, una ostruzione di una arteria

coronaria —> quindi, essendo meno ossigeno, il miocita produce meno ATP

Il miocita si adatta a lavorare in condizioni di acidosi metabolica, generando acido lattico

Ma dopo che i vasi ritornano pervi, ad esempio tramite una angioplastica o una terapia anticoagulante,

si ha un apporto di ossigeno di nuovo elevato, ma le cellule non sono in grado di utilizzare questo

ossigeno perché sono in un meccanismo lattico

Ci vuole del tempo prima che le cellule ritorni al metabolismo aerobico, quindi questo va a generare

ROS

specie reattive del ossigeno che vanno a liberare, in modo incontrollato, calcio intracellulare e

necrosi tissutale

questo provoca morte del miocita =

Miopatie

Sono patologie del muscolo cardiaco più grosso riduce contrazione

Nelle miopatie, il muscolo cardiaco diventa e la capacità di perché si perde la larghezza ottimale

che deve avere il sarcomero

Le molecole che possono indurre miopatie sono:

• L’acetaldeide, con abuso di alcol in cronico, perché va a interferire con tutti questi meccanismi calcio-dipendenti collegati

alla contrazione cardiaca. Per rimediare a ciò, i miociti aumentano le loro dimensioni per compensare la ridotta capacità di

contrazione

ROS,

• Anche i dovuti a una ipossia ischemica, possono portare alla sviluppo di miopatie

antracicline

• Le vanno a genere ROS e possono indurre miopatie o necrosi del tessuto cardiaco

catecolamine

• La che è data da una eccessiva stimolazione adregenergica

Questa riduzione di capacità di contrazione, porta a una insufficienza cardiaca

Sono malattie progressive e non esiste una cura

L’unica terapia è il trapianto d’organo

Alcolica

Miopatia

La miopiatia alcolica è dovuto ad alte dosi in cronico di esposizione di alcol, quindi non si instaura con un utilizzo normale di

etanolo, ma si manifesta in forti bevitori o nelle persone dipendenti da alcol

Infatti, l’acetaldeide, che è il prodotto intermedio, è in grado di interferire con tutti i meccanismi di contrazione cardiaca (cose già

dette prima), infatti interferisce con la fuoriuscita di Ca2+ dal RE, dalla produzione di ATP, e interferisce con le proteine regolatorie

che servono per lo scorrimento di actina <— Meccanismo di tossicità

Tutto ciò, in cronico, porta al cuore di non riuscire a contrarsi perché si ingrossa e riduce le sue capacità contrattili

L’unica risolta è il trapianto cardiaco

Antracicline

Miopatie da

antracicline

Le farmaci chemioterapici anti-tumorali e sono i farmaci di prima scelta nei tumori solidi e liquidi

Infatti vengono molto utilizzate e anche somministrate in più cicli di terapia

Quindi la sua tossicità bisogna tenerla da conto

Meccanismo di tossicità delle antracicline: ROS

Dopo che sono entrane nel citoplasma, generano specie reattive dell’ossigeno

Anche perché il cuore è molto irrorato e quindi c’è presente molto ossigeno, e quindi è molto semplice generare i ROS

Ed ecco perché le antracicline sviluppano tossicità soprattutto a livello cardiaco (perche qua c’è molto ossigeno)

accumulo

Inoltre qua si crea anche un del farmaco a livello dei miociti, che va ad aumentare la sua tossicità

Quindi per questo due motivi, le antracicline portano a tossicità cardiaca (però non si ha una soluzione a ciò, l’unica cosa che si

può fare è prestare molta attenzione quando si somministrano questi anti-tumorali)

Catecolamine

Miopatie da chinoni

Le catecolamine sono molecole altamente instabili a pH fisiologico, quindi vengono facilmente ossidate a

chinoni precipitano

Questi assumono un colore scuro, diventando insolubili, e

ROS

I chinoni, poi, possono genare specie reattive del ossigeno

Quindi si ha due meccanismi di tossicità —> la precipitazione e la formazione di ROS

Si può avere una tossicità da catecolamine quando si è in rianimazione

Perché in rianimazioni, si somministra dopamina

Però se non si riesce a metabolizzarla tutto dalle MAO, poi vengono trasformate in chinoni

Quindi si va in un fase di stordimento dopo è il cuore risponde di meno e può portare anche alle miopatie

Farmaci cardiotossici

Antibiotici Aminoglicosidici

Già visti nella tossicità renale (con i due meccanismi) e nella tossicità di sviluppo (perché possono portare a sordità)

Meccanismo di tossicità dei Aminoglicosidici:

Hanno le stesso meccanismo che si ha nel tubolo renale —> quindi andarlo a rivedere da lì rottura lisosomi,

Cioè = vengono inglobati nei lisosomi, ma i lisosomi non sono in grado di digerirli e quindi causa la dei lasciando

tutti gli enzimi lisosomiali nel citoplasma, e questo porta ad apoptosi

Tetracicline

Già visti nella tossità di sviluppo (perché sono chelanti del calcio, e quindi inibiscono la deposizione di calcio nelle ossa e nei denti)

chelare calcio

Quindi, nel cuore, andrà a inibire la contrazione cardiaca (effetto) perché vanno a il e quindi non si avrà il rilascio Ca2+

intracellulare dal RE <— Meccanismo di tossicità

Antidepressivi triciclici

inibitori reuptake delle catecolamine

Sono del <— Meccanismo di tossicità

Quindi, il meccanismo di tossicità, è una tossicità dovuta a un aumento di catecolamine nel miocita = miopatie da catecolamine

Però è abbastanza rara questa tossicità a livello cardiaco

ciclofosfamide, cisplatino, antracicline, fluorouracile, taxani, trastuzumab, bevacizumab, imatinib

Antineoplastici =

Tutti i farmaci che interferiscono con la sintesi proteica, utilizzati nella terapia antineoplastica, possono andare a danneggiare

il miocita <— Meccanismo di tossicità

Ma il danno, qua, al miocita è irreversibile perché non si riproduce velocemente il miocita

"-ab" = anticorpo monoclonale

"-ib" = anticorpo che è inibitore del dominio tirosinchinasico

Anestetici generali

Hanno tossicità cardiaca perché stabilizzano le membrane eccitate

Infatti prima di fare una anestesia generale, bisogna fare una visita cardiologica

Sostanze cardiotossiche

Cocaina

È la sostanza più cardiotossica

Meccanismo di tossica:

inibitore reuptake della dopamina,

La cocaina agisce è un del e nel SNA simpatico la ricaptazione è il meccanismo principale

per fermare l’impulso nervoso noradrenalina adrenalina

Blocca anche il trasportatore delle catecolamine in generale, come la e

Effetto:

Quindi a livello cardiaco si ha una aumento di concertazione di catecolamine = aumento della stimolazione dopaminergica

Questo comporta = aumentano della frequenza, eccitazione, conduzione del segnale, forza di contrazione (i 4 effetti del cuore:

ionotropo, cronotropo, dromotropo, batmotropo)

Quando si assume cocaina, si hanno tutti questi effetti di stimolazione cardiaca in modo marcato

potente vasocostrittore,

Inoltre è anche un sempre per l’effetto dopaminergico, che causa una potente ipossia, perché si stimola

molto il muscolo (per stimolazione dopaminergica) ma gli si toglie anche l’ossigeno (per vasocostrizione)

Infatti si ha morte di cocaina per ischemia e infarto

Metalli = Cd, Pb, Co

cobalto accumolo

In particolare il Co ha in sito di nel cuore in modo selettivo nei miociti

Sono tutti ioni bivalenti e quindi interferiscono con i meccanismi di contrazione del calcio <— Meccanismo di tossicità

TOSSICITÀ DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Caratteristiche anatomo-funzionali

Barriere ematoencefalica