Tossicologia

CROMO

Il cromo si trova in due forme:

- Trivalente→ non è tossico perché non viene assorbito (non ci sono trasportatori specifici)

- Esavalente→ capacità di essere assorbito in maniera quasi quantitativa, elevata capacità ossidante

sulle cellule

L’intossicazione è dovuta al fatto che il cromo esavalente dopo che è stato captato nelle cellule (non è

organo specifico) viene ridotto a cromo trivalente in maniera spontanea e questo reagisce con molecole di

acqua per dare origine a specie reattive dell’ossigeno.

Il cromo trivalente, inoltre, attraversa la membrana nucleare e causa mutagenesi a livello del nucleo.

Il cromo trivalente è nella classe 1 dei cancerogeni→ causa tumori del polmone e del midollo osseo. 49

RADIAZIONI

Metalli pesanti la cui tossicità non è dovuta all’assorbimento, ma all’emissione di radiazioni.

Si distinguono due tipi di intossicazione:

- Acute→ molto rara

- Croniche

Si fa riferimento alla radiazione a cui un soggetto è esposto→ le radiazioni sono di 3 tipi:

atomo di He che si distacca dall’elemento radioattivo, elemento grande e carico

- Raggi alfa→

positivamente, schermato da un foglio di carta

derivano dal decadimento dell’elemento, si liberano protoni o elettroni

- Raggi beta→ per ottenere la

stabilità chimica, schermati da fogli di alluminio. Si usano in diagnostica per la PET (si marcano

cellule neoplastiche che consumano maggiore glucosio)

- Raggi gamma→ fotoni, dopo che il decadimento alfa o beta non va a compimento, radioattività

molto lunga nel tempo perché non raggiungono stabilità chimica (es. uranio e plutonio), si generano

raggi luminosi, schermati da una lastra di piombo

Cambia la capacità di attraversare i tessuti.

I metalli che diventano radioattivi con più facilità sono ad esempio iodio 131 (usato per diagnosticare

plutonio, uranio…

neoplasie a livello tiroideo),

Le radiazioni beta e gamma sono pericolose perché hanno un meccanismo di danno a livello del DNA

(mutageni e cancerogeni):

- Azione diretta→ probabilità del 35%, causano la rottura della doppia elica del DNA con mutagenesi

nei geni coinvolti nell’apoptosi e nella proliferazione

- Azione indiretta→ probabilità del 65%, inducono stress ossidativo forte

Le radiazioni sono misurate in 3 modi:

misura l’attività del metallo radioattivo,

- Becquerel→ misura la radioattività ambientale

- Sievert→ dose della radiazione misurata e accumulata a livello degli organi

→

- Gray dose di radiazione assorbita

Ogni anno siamo esposti a 2400microsievert di radiazioni, le principali fonti di esposizione sono:

- Cibo

- Aria

Lavoro (chi lavora nell’aviazione→

- ogni volo sono 200microsievert)

- Metodiche diagnostiche (radiografie, TAC, PET, fino a 7000microsievert) 50

L’avvelenamento causa effetto tossico cancerogeno e effetto tossico su altri organi.

L’effetto su altri organi fa riferimento alla dose a cui si è esposti (dose-dipendente), la quantità mortale è

6000millisievert. La tossicità acuta si manifesta soprattutto a livello cutaneo (epidermide con forte eritemi,

ulcerazioni e necrosi) a livello oculare (radiazioni gamma causano cecità, si ha opacizzazione del

cristallino) e a livello del MO.

La sindrome di irradiazione acuta può essere:

- Sindrome cerebrale→ dose maggiore di 30 Gray su tutto il corpo, si hanno sintomatologie del SNC

tra cui nausea e vomito (degenerazione del nervo vago) fino a sindrome cerebrale infiammatoria

(encefalopatia diffusa con convulsione, atassia, coma e morte in pochi giorni)

- Sindrome GI→ dose di 4 Gray, si ha nausea e vomito intrattabili, fortissima diarrea (disidratazione

fatale), fatale entro 2-3 settimane (insufficienza ematopoietica)

- Sindrome ematopoietica→ dose 2-10 Gray, si ha anemia, immunosoppressione, pancitopenia,

fatale in 2-3 settimane

La cancerogenesi da radiazione non è dose-dipendente, è un evento probabilistico. Si può avverare sia per

Una dose di 100millisievert all’anno aumenta la probabilità di insorgenza

esposizioni croniche che acute.

neoplastica. Sui tessuti si può avere:

- Effetto su MS→ leucemia

- Effetto su tiroide

- Effetto su mammella, polmone e ghiandole salivari

- Effetto su cute, ossa e tratto GI

- Effetto su progenie un’esposizione diretta in gravidanza può causare

Le radiazioni sono agenti fisici altamente teratogeni→

malformazioni a livello del feto.

Si possono fare abbondanti lavaggi con acqua e con soluzione con EDTA che chela i metalli pesanti e gli

elementi radioattivi sulla cute. Se il materiale radioattivo viene ingerito si possono fare lavande gastriche e

induzione di emesi con sciroppo di ipecacuana.

In caso di ingestione di iodio radioattivo per scopi diagnostici viene poi indotta diuresi per eliminarlo. 51

TOSSINE NATURALI

La via di esposizione principale è quella OS (es. tossina del botulino da alimenti conservati male), ma

anche in caso di ferite (tetano) e via aerea (difterite e Pneumonas aeruginosa).

Per la maggior parte esistono vaccini→ tetano e difterite.

hanno strutture molto grandi, entrano nell’organismo grazie a dei meccanismi intrinseci:

Le tossine

- Creano pori sulla membrana fosfolipidica e arrivano nel citosol

- Interagiscono con specifici recettori di membrana con formazione di caveole (invaginazioni che

creano vescicole che sono trasportate all’interno della cellula)

- Agiscono con recettori di membrana (non serve essere assorbita)

si legano all’ADP si forma la vescicola che poi si fonde con

Ci sono alcune tossine ADP-ribosilanti, all’interno della cellula (es. tetano, difterite…).

organelli intracellulari e così la tossina arriva

Ci sono altre che agiscono come metalloproteasi→ generano pori sulla membrana.

COLERA

Tossina diffusa nelle regioni più povere→ intossicazione per ingestione di acque contaminate o alimenti

contaminati.

Il colera promuove diarrea incontrollabile, agisce in maniera selettiva sulle cellule del sistema intestinale

aumentando l’attività

(sugli enterociti). A livello intestinale interagisce con il recettore gangliosidico

dell’adenilato ciclasi con incremento di AMPc con perdita di nutrienti e acqua→ si attivano i canali del Cl e

si bloccano quelli del Na (squilibrio con perdita di acqua).

Esistono vaccini orali che riducono l’insorgenza di colera. La terapia più efficace è la prevenzione.

MALATTIE A TRASMISSIONE ALIMENTARE

BOTULINO

Esposizione a tossine in alimenti poco controllati. Si sviluppa principalmente botulismo.

Il botulino viene usato anche in campo estetico per miorilassare e distendere le rughe.

Se arriva nella circolazione sistemica causa paralisi completa dell’organismo. Colpisce la capacità dei

giorni dall’intossicazione.

muscoli scheletrici di contrarsi→ morte dopo 3-6

La tossina agisce a livello vescicolare, inibisce la fusione delle vescicole con neurotrasmettitori con la

membrana presinaptica, a livello delle fibre della placca neuromuscolare che usano Ach per generare la

contrazione del muscolo. Per fondersi la vescicola usa proteine specifiche→ sinaptobrevina (sulla

vescicola) e sintassina (sulla membrana). Dopo il segnale depolarizzante e aumento del Ca intracellulare si

fondono e si forma il complesso SNARE→ viene rilasciata Ach.

Il botulino è in grado di indurre la proteolisi della sinaptobrevina e della sintassina con conseguente

incapacità di rilasciare Ach nel vallo sinaptico e paralisi flaccida (il muscolo non si contrae più).

La sintomatologia quando la tossina viene ingerita si ha dopo 24-36h e vengono colpiti prima i muscoli

della parte alta del corpo e in un secondo momento il resto del corpo (paralisi discendente).

Il soggetto muore per incapacità di respirare (paralisi del diaframma).

L’antidoto da poter somministrare è l’antitossina botulinica che lega la tossina e la rende inattiva nei

confronti di sinaptobrevina e sintassina. 52

TETANO

Anche in questo caso si hanno effetti sulla contrazione muscolare. Sulla fibra della placca neuromuscolare

ci sono recettori della glicina presinaptici (accoppiati a proteina Gi→ riducono la contrazione

neuromuscolare per inibizione del rilascio di Ach) a cui sono associati interneuroni.

La tossina interagisce col rilascio della glicina→ meccanismo analogo al botulino (impedisce alla vescicole

di fondersi). In questo caso si ha paralisi tonica (contratturante)→ Ach continuamente rilasciata.

La sintomatologia è caratterizzata da paralisi dei muscoli della zona alta del corpo fino al resto dei muscoli.

Il soggetto è così contratto che si generano spasmi incontrollati, così forti da generare la rottura delle ossa.

Inoltre, il soggetto ha un sorriso sardonico per contrazione della muscolatura, fino ad una inarcazione della

schiena e morte per asfissia per blocco del diaframma. 53

SOSTANZE D’ABUSO

L’intenzionalità e il fine è ciò che differenzia farmaco e sostanza d’abuso in caso di somministrazione.

In caso di sostanza di abuso viene autosomministrata per provare sensazioni gradevoli dovute al rilascio di

dopamina.

Una sostanza è considerata droga se:

- È autosomministrata

- Induce dipendenza (fisica e psichica) e tolleranza

- Agisce attivando il sistema di reward endogeno

In caso di tolleranza c’è un cambiamento dei recettori e dei segnali conseguenti all’assunzione della

sostanza.

ABUSO

L’abuso è un utilizzo improprio della sostanza, è una modalità patologica di autosomministrazione. Sono

accompagnati a episodi di intossicazione (es. chi usa eroina o cocaina sperimenta effetti quali benessere e

intossicazioni). In caso di sovradosaggio ci possono essere degli antidoti per alcuni→ sono considerate

sostanze tossiche.

Gli effetti acuti provocati sono tutti reversibili (es. effetto dell’eroina o dell’etanolo), le modificazioni tissutali

possono essere irreversibili (in caso di assunzione cronica e prolungata nel tempo), soprattutto a livello del

SNC (es. l’ecstasy può provocare la morte di alcune famiglie di neuroni).

L’effetto nella fase acuta è correlato alla dose (più alta è la dose maggiore è l’effetto).

I soggetti tossicodipendenti o alcolisti sono considerati pz→ è una condizione patologica che prende in

considerazione l’uso di specifici farmaci per trattare i sintomi (es. metadone).

Ci sono dei criteri diagnostici per definire la condizione d’abuso dovuto all’uso cronico di droghe:

L’uso ricorrente porta il soggetto ad avere difficoltà nell’adempiere