Tossicologia

Tossicologia clinica

La tossicologia clinica è definibile come una branca medico-specialistica volta alla diagnosi e alla terapia delle intossicazioni acute e croniche non professionali. Per intossicazioni acute si intendono un insieme di manifestazioni patologiche prodotte dall'esposizione unica a uno xenobiotico e/o a un farmaco, tale da esitare in un ricovero ospedaliero o nella morte dell’individuo. Per intossicazioni croniche non professionali si intendono le farmaco-dipendenze (benzodiazepine) e le tossico-dipendenze.

In Italia sono oltre centomila le intossicazioni annuali certificate da schede di dimissione ospedaliera. Per quanto riguarda le intossicazioni acute, 2 soggetti su 100 si ricoverano ogni anno per cause tossicologiche acute, rappresentando il 7% delle ammissioni d'urgenza e il 25% delle diagnosi nei pazienti in coma. In termini di mortalità, le morti per intossicazioni ricoprono una percentuale che va dallo 0,2 allo 0,8% della mortalità generale.

Per quanto riguarda invece le intossicazioni croniche (tossico-dipendenze e farmaco-dipendenze), vi è il bollettino EMCDDA, un report che riguarda i dati di consumo degli stupefacenti in Europa, dove il nome del bollettino è dato dalle lettere dell’acronimo dell’istituto che pubblica il bollettino (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction). L’aspetto interessante è il numero di decessi per overdose, che nell’81% dei casi sono dati dalla dipendenza da oppiacei, e in Europa secondo le stime sono oltre 8000 i decessi per overdose. L’età media dei soggetti morti per overdose corrisponde a 38 anni, e la zona geografica più colpita dal numero di questi decessi è il Nord Europa.

Storia della tossicologia clinica

Dall'antichità l'uomo ha cercato di approcciarsi alla tossicologia clinica. Si risale al 600 a.C. per avere la prima evidenza di utilizzo di un antidoto per sconfiggere un’intossicazione: nell’Odissea Omero narra di come a Ulisse venne dato un antidoto contenente Galantamina usato contro i veleni della maga Circe (si suppone che il veleno utilizzato fu la scopolamina). Più avanti con gli anni, il re Mitridate VI era terrorizzato dall’essere avvelenato da chi lo circondava, e fu il primo a commissionare ai propri medici la produzione di un antidoto universale da poter utilizzare contro il veleno dei serpenti e altri animali velenosi. Nacque così nel 123 a.C. l’alessifarmaco, il primissimo antidoto prodotto dall’uomo: era un intruglio di diversi ingredienti come pepe e zafferano, miscelato con alcolici vari. Questo antidoto è sempre stato utilizzato nel tempo e perfezionato dal medico di Nerone, fino ad arrivare ad essere composto da oltre 70 ingredienti. Successivamente Galeno compone tre opere in cui si descrive l’alessifarmaco, da cosa era costituito e per cosa risultava essere efficace.

Sviluppo della pratica clinica

La prima vera svolta della tossicologia clinica si ha con William Piso che capisce che a fronte di un’intossicazione di qualsiasi natura, lo svuotamento gastrico e quindi l’emesi poteva essere un primo approccio, per cui suggerì l’uso dell’ipecacuana per prevenire l’assorbimento delle sostanze tossiche. Intorno al 1700 si cominciò a discutere la vera utilità dell’alessifarmaco, e nel 1800 un chimico dimostra come l’assunzione del carbone vegetale potesse essere un modo per neutralizzare l’effetto di diversi tipi di tossici: fece diversi esperimenti su animali, poi provò ad assumere una dose di arsenico in contemporanea a una consistente quantità di carbone vegetale, e sopravvisse alla dose letale di arsenico, avendo così la prima evidenza del fatto che il carbone vegetale può essere utilizzato come antidoto a fronte di intossicazione. In seguito sono state migliorate le proprietà del carbone vegetale, in particolare la sua capacità assorbente. Nel 1948 nascono i primi centri antiveleno e dal 1960 in avanti si inizia ad utilizzare nella pratica clinica il carbone vegetale attivo, ad oggi uno degli antidoti più largamente utilizzati nei dipartimenti di emergenza a fronte di intossicazione.

Trattamento delle intossicazioni

A fronte di un'intossicazione, la prima cosa da fare è portare il soggetto in un dipartimento di emergenza, dove si attuano una serie di approcci di trattamento farmacologici e non che sono:

• Stabilizzazione clinica del paziente
• Valutazione clinica dello status del paziente (storia clinica, esame delle condizioni fisiche, indagini di laboratorio, esami radiologici)
• Prevenzione di un ulteriore assorbimento del tossico
• Facilitazione dell'eliminazione dell'agente tossico
• Somministrazione di un antidoto
• Supportive care e follow-up clinico

Stabilizzazione del paziente

La priorità nel trattamento di un paziente con segni di intossicazione è la stabilizzazione clinica del paziente stesso. Stabilizzare un paziente significa controllare, e se necessario, intervenire per normalizzare la ventilazione (capacità respiratoria), la circolazione e l'ossigenazione. Il grado di stabilizzazione clinica necessario è variabile a seconda dei pazienti e a seconda del tipo di sostanza che il paziente ha assunto o alla quale è stato esposto, infatti la gravità degli effetti tossici indotti da una sostanza nel tempo è tossino-specifica.

Valutazione clinica delle condizioni del paziente

Storia clinica del paziente: la prima cosa da fare è cercare di capire quale sia stata la sostanza tossica volontariamente assunta o a cui si è stati esposti, nonché la quantità assunta a cui si è stati esposti e il tempo di esposizione (per quanto tempo il soggetto è stato esposto alla sostanza o da quanto tempo l’ha assunta). Si è quindi davanti a due scenari: il soggetto intossicato ha assunto volontariamente la sostanza, e il soggetto è stato esposto involontariamente al tossico.

Se il soggetto ha assunto volontariamente la sostanza è molto probabile che l’abbia fatto senza farsi vedere da nessuno, quindi le persone attorno non sappiano esattamente cosa abbia fatto, quando, cosa abbia assunto, ecc. Può anche capitare che il soggetto arrivi al dipartimento di emergenza che non è capace di intendere e di volere, è incosciente e quindi non può contribuire o non vuole contribuire a dare informazioni in merito. Al contrario, se l’esposizione è involontaria è più facile che vi siano persone attorno che possano dare informazioni al tossicologo clinico dando indizi riguardo a ciò che è successo. Le fonti di tali informazioni possono essere diverse: il diretto interessato (se collaborativo o cosciente), famigliari, amici, persone presenti durante l'evento di intossicazione, colleghi che possono dare informazioni sulle sostanze chimiche presenti sul luogo di lavoro, ecc. Il limite della ricostruzione dell’avvenimento è che le informazioni sono scarse o inattendibili.

Altro aspetto fondamentale è definire il «timing» dell'esposizione, poiché è anche a seconda di quanto tempo è passato dal tempo dell’assunzione piuttosto che della durata dell’esposizione che poi la prognosi del paziente può variare.

Esame delle condizioni fisiche: bisogna poi andare a valutare le condizioni generali del paziente, lo stato mentale (se alterato bisogna verificare eventuali traumi, infezioni al sistema nervoso centrale, ecc) e il riflesso del vomito (gli interventi possibili successivamente sul paziente come l’induzione di emesi, la lavanda gastrica, l’assunzione di carbone vegetale attivato, ecc, possono essere fatti solo nel momento in cui il paziente ha un riflesso del vomito, e nel momento in cui non ce l’avesse vi è la possibilità che parte di ciò che viene estruso dall’organismo venga in parte ingerito).

Se non si conosce la sostanza a cui il paziente è stato esposto, si osservano sintomi e segni clinici da lui presentati per cercare di risalire alla sostanza tossica. È tramite la valutazione di questi sintomi che sono stati creati i tossidromi, che sono combinazioni di specifici segni clinici e sintomi che, nell'insieme, suggeriscono l'esposizione a specifiche classi di agenti tossici.

Indagini di laboratorio: i test di laboratorio per determinare la tossina a cui il paziente è stato esposto e che diano un esito entro brevi tempi (al massimo entro un'ora) sono pochi, circa una ventina, quindi vi è il rischio che con l’esame del sangue non si riesca a capire tramite di che tipo di tossico si tratta. Queste misurazioni quantitative però possono dare indicazioni sulla prognosi del paziente e guidare verso un approccio successivo. Alla luce di test disponibili a livello sanguigno per specifici tossici sono stati ideati i nomogrammi, grafici che mettono in relazione quanto tempo è passato dall’assunzione del tossico e le concentrazioni seriche e plasmatiche dello stesso, e sulla base di questi grafici si riesce a capire quale potrebbe essere la prognosi del paziente. Il tossicologo clinico deve valutare in maniera critica i dati di laboratorio e trattare il paziente considerando il suo status piuttosto che il mero dato di laboratorio.

Se l'agente tossico non è noto (nessun testimone o indizio a riguardo, il paziente non vuole o non può collaborare nel dire a cosa sia stato esposto, dai test specifici sul sangue non si capisce quale sia la sostanza assunta), il tossicologo clinico utilizza degli indici derivanti dai dati degli esami di laboratorio per determinare quale possa essere l'agente tossico a cui il paziente è stato esposto. Tramite esame del sangue, il tossicologo va a calcolare il gap anionico: nel sangue il rapporto tra cariche positive e negative è sempre più o meno bilanciato, e il gap anionico misura il bilanciamento tra cariche positive e cariche negative nel sangue, e in condizioni fisiologiche il gap anionico è inferiore a 12. Quando è superiore a 12, da questo indice si evidenzia un quadro di acidosi metabolica, e allora il paziente potrebbe essersi intossicato con alcool, toluene, metanolo, paraldeide, ecc, poiché è noto che queste sostanze possono dare gap superiore a 12.

Analogamente si può calcolare il gap osmolare: ci si aspetta che l’osmolarità del sangue abbia un certo valore, e normalmente il gap osmolare è inferiore a 10 mOsm, e gap osmolari maggiori di 10 suggeriscono la presenza di sostanze osmoticamente attive nel plasma, come etanolo, glicole etilenico, isopropanolo e metanolo.

Esame radiologico: si possono fare esami radiografici, anche se l'utilizzo di questo approccio è molto limitato nella tossicologia clinica. La tecnica viene sfruttata ad esempio nei “corrieri della droga”, dove vi è il rischio che la forma farmaceutica si sia rotta e che il tutto il contenuto abbia intossicato l’individuo. Va bene anche per intossicazioni con alcuni farmaci contenenti ferro o sali di potassio, vernici, cloroformio, poiché se assunti dal soggetto, tramite un esame radiografico si verifica la loro presenza. Un ulteriore esame radiografico sfruttabile è la tomografia computerizzata, che può rappresentare uno strumento utile per escludere eventi cerebrovascolari o traumatici, e per identificare intossicazioni da monossido di carbonio (tramite questa analisi si identificano segni specifici).

Prevenzione di un ulteriore assorbimento della sostanza tossica

Si deve andare a prevenire un ulteriore assorbimento della sostanza tossica, e durante le prime fasi di intervento/trattamento di un'intossicazione si può agire in diverse maniere a seconda della via tramite la quale è avvenuta l'esposizione:

• Via inalatoria: si allontana il paziente dall'ambiente in cui è presente nell'aria l'agente tossico e si provvede a ventilare ed ossigenare il soggetto;
• Via topica: si spoglia il paziente dagli indumenti contaminati (bisogna prestare attenzione all’esposizione secondaria di chi aiuta il paziente) e ne si lava la cute con acqua e sapone neutro, evitando di lesionare la cute;
• Via orale: si possono attuare tre diverse tipologie di approcci che sono induzione di emesi con sciroppo di ipecacuana, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo.

Induzione dell’emesi con ipecacuana: le radici e i rizomi dell'ipecacuana contengono circa il 2% di alcaloidi, tra cui l'emetina e la cefalina, che determinano emesi principalmente con meccanismo irritativo a livello gastrico e in minor misura tramite stimolazione della CTZ (area destinata alla stimolazione dell'emesi, o centro del vomito). La dose di sciroppo di ipecacuana da somministrare varia in base al peso (in genere bambini 5-15 mL e adulti 15-20 mL), e una volta somministrato ci si aspettano plurimi episodi di emesi entro 30 minuti dalla somministrazione. Minore è il tempo di latenza tra l’ingestione dell’agente tossico e la somministrazione dello sciroppo di ipecacuana, maggiore è la probabilità che si abbia un aumento di svuotamento gastrico.

Lo sciroppo di ipecacuana però è fortemente controindicato nei pazienti di età inferiore ai sei mesi, in caso di indigestione di agenti caustici di natura sia acida che basica (con l’emesi si avrebbe il rischio poi di danneggiare i tessuti, come l’esofago, ecc), e nei pazienti incoscienti o con ridotto riflesso del vomito (vi è il rischio che il soggetto non sia in grado di controllare il vomito e quindi vi è rischio di inspirare il contenuto gastrico con conseguente polmonite).

Lavanda gastrica: con il termine lavanda gastrica si intende un processo forzato di svuotamento dello stomaco dal suo contenuto. Si pone il paziente sdraiato su un lettino leggermente inclinato e lo si pone sul fianco sinistro in modo tale che il contenuto gastrico vada a posizionarsi a livello della curvatura maggiore dello stomaco evitando che tenda a passare a livello enterico. Tramite naso o bocca si inserisce una sonda che viene allungata fino allo stomaco, poi si inspira il contenuto gastrico tramite la sonda e una volta aspirato, si procede con il fare dei lavaggi dello stomaco con soluzioni di varia natura (acqua, soluzioni fisiologiche o soluzioni che contengano qualcosa di specifico), e si interrompe la lavanda gastrica nel momento in cui ciò che esce dallo stomaco è una soluzione trasparente, e quindi finché non si ha una pulizia completa dello stomaco. La lavanda gastrica si rende utile nel momento in cui si sa che l'agente tossico è stato ingerito nell'ora precedente e non oltre, altrimenti è possibile che il contenuto gastrico non sia più nella sua interezza a livello dello stomaco ma sia già passato nell’intestino.

Utilizzo del carbone vegetale attivato: il carbone vegetale attivato adsorbe molte sostanze tossiche, rendendole meno disponibili per l'assorbimento del tratto gastroenterico. L’adsorbimento avviene perché si forma un legame debole tra la sostanza tossica e le pareti dei pori del carbone attivato. Con “attivato” ci si riferisce alla migliore capacità adsorbente del carbone vegetale ottenuta sottoponendo tale materia a vapore e altre sostanze (una volta si otteneva per combustione del legno), quindi la capacità adsorbente del carbone attivato è influenzata dalle dimensioni e dalla porosità delle particelle di cui è composto, e ne deriva che il suo potere adsorbente può pertanto variare a seconda delle diverse preparazioni. La sua capacità di adsorbimento e la sua efficacia, diminuisce molto velocemente nel tempo: nel volontario sano è stato dimostrato come dopo 5 minuti dall'ingestione del tossico, il 70% dello stesso possa essere adsorbito dal carbone vegetale somministrato, mentre la quota di tossico adsorbito del carbone è invece pari al 30% dopo un'ora dall'ingestione della sostanza tossica. La dose di carbone vegetale attivato deve essere 10 volte superiore al peso del farmaco o della sostanza responsabile dell'avvelenamento (se non si conosce la sostanza non si usa il carbone vegetale, o altrimenti ne viene somministrata una quantità abbondante). Non sempre comunque il carbone vegetale attivato risulta essere utile per l’assorbimento di sostanze tossiche.

Facilitazione dell'eliminazione dell'agente tossico

Si può attuare tramite:

• Alcalinizzazione: nel caso in cui l’agente tossico è un acido debole;
• Acidificazione: nel caso in cui l’agente tossico sia una base debole, ma in realtà questa tecnica non è più utilizzata perché si è visto essere associata a insufficienza renale;
• Dialisi peritoneale ed emodialisi
• Emoperfusione
• Emofiltrazione

Esempio di caso clinico

Un uomo di 27 anni è stato portato al dipartimento di emergenza per un apparente tentato suicidio. Il paziente è responsivo al dolore, ma non ha evidenti segni di traumi. Sul luogo del tentato suicidio non sono state trovate confezioni di medicinali o contenitori di sostanze tossiche di vario genere, quindi non si hanno informazioni riguardo a ciò che il soggetto ha volontariamente assunto e non vi sono testimoni.

Inizialmente si cerca di ricostruire la storia clinica del soggetto e si fa una valutazione delle condizioni cliniche del paziente come misurazione della pressione, misurazione della capacità di respirazione, temperatura corporea, diametro delle pupille, ecc. Anche l’esame neurologico non dà grossi segni di anomalia e si evince una ridotta capacità di emesi. Il tossicologo clinico avvia i vari test di laboratorio e radiologici, ma senza riscontro. Procede poi con i test diagnostici, grazie al quale vede un quadro di acidosi metabolica (GAP anionico maggiore di 12) e un aumentato quadro osmolare. Dal momento che vi è un’alterazione di entrambi i valori, le sostanze implicate da prendere in considerazione sono il metanolo e il glicole etilenico. A questo punto il tossicologo clinico deve andare capire quale delle due sostanze sia responsabile dell’intossicazione del soggetto.