Tecnologia farmaceutica

ECCIPIENTI

FARMACO: il termine farmaco vuol dire sostanza con attività.

Termini equivalenti: componente attivo, sostanza attiva, sostanza medicinale, principio

attivo, API (active pharmaceutical ingredient).

Il farmaco è qualunque sostanza che possieda attività terapeutica, diagnostica, o

preventiva. Quindi dicendo anche diagnostica e preventiva, andiamo oltre al concetto

di rimedio.

La maggior parte dei farmaci sono solidi, quindi per somministrarli ad un paziente

dovremmo dosarli, altri sono liquidi, quindi anche questi andranno dosati, ma in

questo vaso il dosaggio non sarà ponderale, ma volumetrico.

La potente natura ed il basso dosaggio della maggior parte dei farmaci in uso oggi

preclude la possibilità che essi possano essere somministrati come tali nel dosaggio

appropriato. Nel trasformare un farmaco in un medicinale si deve anche studiare come

ripartire in maniera corretta queste piccole dosi all'interno di una compressa, fiala,

etc…

La trasformazione del farmaco in medicinale ci consente di fatto la somministrazione

del farmaco e questa deve avvenire in dose adeguata, in maniera semplice e nella

giusta via di somministrazione altrimenti non si avrebbe la risposta farmacologica

attesa. Non si può lavorare con questi concetti se non si ha la giusta regola.

DECRETO LEGISLATIVO 219 DEL 2006:

1. OGNI SOSTANZA O ASSOCIAZIONE DI SOSTANZE PRESENTATA COME AVENTE

PROPRIETÀ CURATIVE O PROFILATTICHE DELLE MALATTIE UMANE;

2. È DA CONSIDERARE MEDICINALE ANCHE OGNI SOSTANZA O ASSOCIAZIONE DI

SOSTANZE CHE PUÒ ESSERE UTILIZZATA O SULL'UOMO O SOMMINISTRATA

ALL'UOMO ALLO SCOPO DI RIPRISTINARE, CORREGGERE O MODIFICARE FUNZIONI

FISIOLOGICHE ESERCITANDO UN'AZIONE FARMACOLOGICA, IMMUNOLOGICA O

METABOLICA, OVVERO DI STABILIRE UNA DIAGNOSI MEDICA."

Il medicinale agisce attraverso un'azione farmacologica, immunologica o metabolica,

quindi può essere utilizzato anche a scopo diagnostico.

Il medicinale può contenere uno o più principi attivi, però per essere somministrabile

ha bisogno di essere formulato, e quindi ha bisogno di eccipienti.

SIGNIFICATO ECCIPIENTE (FU XII)

- UN ECCIPIENTE È QUALUNQUE COMPONENTE, DIVERSO DAL/DAI PRINCIPIO/I

ATTIVO/I PRESENTE IN UNA PREPARAZIONE MEDICINALE O USATO NELLA

PRODUZIONE DELLA PREPARAZIONE.

- LA FUNZIONE DI UN ECCIPIENTE È QUELLA DI OPERARE COME IL VETTORE

(VEICOLO O BASE) O COME UN COMPONENTE DEL VETTORE DEL/I PRINCIPIO/I

ATTIVO/I E, IN QUESTO MODO, CONTRIBUIRE ALLE CARATTERISTICHE DEL

PRODOTTO, COME STABILITÀ, PROFILO BIOFARMACEUTICO, ASPETTO E

GRADIMENTO DA PARTE DEL PAZIENTE E DI FACILITARE L'ALLESTIMENTO

DELLA PREPARAZIONE.

- DI NORMA, NELLA FORMULAZIONE DI UNA PREPARAZIONE MEDICINALE, USA

PIÙ DI UN ECCIPIENTE

- VEICOLO (FU XI): vettore, costituito da uno o più eccipienti, per la/le sostanze

attive in una preparazione liquida

- BASE (FU XI): vettore, costituito da uno o più eccipienti, per la/e sostanze attive

in preparazioni semi-solide e solide.

Non è vero che l'eccipiente è una molecola inerte in quanto l'eccipiente esplica la sua

azione di vettore, va dunque a veicolare il principio attivo, e quindi va a contribuire

con le caratteristiche del prodotto. L'eccipiente che veicola il farmaco (dove, quando e

quanto), sarà quindi responsabile del profilo biofarmaceutico. Grazie a questo veicolo

possiamo far muovere come si vuole il principio attivo.

Anche gli eccipienti sono tenuti sotto controllo, così come vengono tenuti sotto

controllo i farmaci, e quindi affinché non siano venduti dei farmaci falsificati, la quale

falsificazione potrebbe anche essere a carico degli eccipienti, ci sono dei controlli nella

catena di fornitura delle materie prime. Anche la legge comunitaria si preoccupa di

andare a stabilire con precisione qual è la sostanza attiva e a dare la definizione

dell'eccipiente.

Gli eccipienti possono essere definiti in vari modi. L'Oxford Concise Medical Reference

Dictionary li definisce come una sostanza che si combina con un principio attivo per

renderlo adatto alla somministrazione: tale sostanza non dovrebbe avere nessuna

azione farmacologica. Questa definizione riflette l'opinione tradizionale che gli

eccipienti siano sostanze praticamente inerti.

Comunemente gli eccipienti sono definiti come materie prime che entrano nella

composizione di una preparazione farmaceutica con l'obiettivo di dare una forma, di

facilitare la somministrazione e di conservare il principio attivo. La definizione di

"un

eccipiente (dal latino excipere) secondo la Farmacopea Europea è la seguente:

qualsiasi componente, al di fuori del principio attivo, presente in una preparazione

farmaceutica o utilizzato per la sua fabbricazione" . La funzione dell'eccipiente è di

agire come veicolo del principio attivo. Così facendo, contribuisce a caratterizzare la

preparazione farmaceutica, dal punto di vista dell'aspetto, stabilità, profilo

biofarmaceutico e accettabilità da parte del paziente. Di solito nelle preparazioni

farmaceutiche vengono utilizzati piu eccipienti. L'eccipiente e dunque inteso sia come

un veicolo, ovvero con la funzione di trasportare il farmaco fino al luogo di

assorbimento, sia come coadiuvante (dal latino adjuvare), ovvero con il ruolo di

"assistere” o aiutare il principio attivo a esercitare il suo ruolo.

DL N.17 19.02.2014

- Attuazione della direttiva 2011/62/UE, che modifica la direttiva 2001/83/CE,

recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano, al fine di

impedire l'ingresso di medicinali falsificati nella catena di fornitura legale.

(14G00027) (GU n.55 del 7-3-2014 )

Entrata in vigore del provvedimento: 08/03/2014

1. (art.) Al decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, e successive Modificazioni

sono apportate le seguenti

modifiche:

1) all'articolo 1, comma 1:

a) dopo la lettera b) sono inserite le seguenti:

"B-BIS) SOSTANZA ATTIVA: QUALSIASI SOSTANZA O MISCELA DI

SOSTANZE DESTINATA A ESSERE UTILIZZATA NELLA PRODUZIONE DI UN

MEDICINALE E CHE, SE IMPIEGATA NELLA PRODUZIONE DI QUEST'ULTIMO,

DIVENTA UN PRINCIPIO ATTIVO DI DETTO MEDICINALE INTESO A ESERCITARE

UN'AZIONE FARMACOLOGICA, IMMUNOLOGICA O METABOLICA AL FINE DI

RIPRISTINARE, CORREGGERE O MODIFICARE FUNZIONI FISIOLOGICHE,

OVVERO A STABILIRE UNA DIAGNOSI MEDICA

Al decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, e successive Modificazioni sono

apportate le seguenti modifiche:

1) all'articolo 1, comma 1:

a) dopo la lettera b) sono inserite le seguenti:

B-TER) ECCIPIENTE: QUALSIASI COMPONENTE DI UN MEDICINALE

DIVERSO DALLA SOSTANZA ATTIVA E DAL MATERIALE DI IMBALLAGGIO;"

L'IPEC (international pharmaceutical excipients council) si occupa solo ed

esclusivamente di eccipienti e ha definito gli eccipienti in modo da riflettere il recente

sviluppo dei sistemi di cessione del principio attivo eccipiente farmaceutico è qualsiasi

sostanza diversa dal principio attivo, adeguatamente valutata per sicurezza, che faccia

parte di un sistema di somministrazione del principio attivo per una delle seguenti

ragioni:

Aiutare la lavorazione del sistema durante la fabbricazione

 Proteggere, supportare o aumentare la stabilità, la biodisponibilità o

 accettabilità del paziente

Assistere nell'identificazione del prodotto

 Aumentare qualsiasi altro attributo della sicurezza generale e dell'efficacia del

 medicinale durante lo stoccaggio o l'uso.

Le forme farmaceutiche per la somministrazione dei farmaci contengono sostanze

ausiliarie note come eccipienti, che svolgono un ruolo decisivo nei processi di

fabbricazione, conservazione e rilascio del PA. Per lungo tempo tali sostanze ausiliarie

sono state ritenute ingredienti senza alcuna attività. E ormai acquisito che l'inerzia

farmacologica non equivale necessariamente all'inattività terapeutica. L'avvento della

biofarmaceutica e lo sviluppo dei nuovi sistemi a rilascio modificato di farmaci hanno

cambiato considerevolmente il ruolo degli eccipienti. La loro definizione è cambiata e

oggi gli eccipienti sono definiti come qualsiasi materiale contenuto nella forma

farmaceutica finale che non sia il principio attivo.

Essi sono sostanze riconosciute sicure (GRAS Generally Recognized As Safe) sulla

base di prove tossicologiche.

L'eccipiente ideale è pertanto farmacologicamente, chimicamente e fisicamente

inerte, non pregiudica l'assorbimento del principio attivo dopo il rilascio dalla forma

farmaceutica, ma ha comunque una serie di proprietà che aiutano la produzione del

medicinale e la cessione del farmaco.

Non esiste un eccipiente “ideale", universale e, perciò, spesso è necessario usare

combinazioni di eccipienti per ottenere la funzionalità necessaria a permettere che il

medicinale venga prodotto e il farmaco assorbito.

Anche gli eccipienti hanno le loro monografie nelle farmacopee e la qualità

dell'eccipiente deve essere controllata. Molto spesso è accaduto che le terapie non

hanno funzionato, perché è stato cambiato il fornitore dell'eccipiente, dove le

caratteristiche sembravano simili, ma per esempio la granulometria era diversa, è

cambiata la biofarmaceutica, e quindi il trasporto del farmaco e di conseguenza

l'attività del medicinale. La qualità degli eccipienti deve essere quindi attentamente

controllata.

Gli eccipienti sono essenziali per la somministrazione del principio attivo in quanto

consentono di comporre la forma di dosaggio in modo appropriato per veicolare il

farmaco al sito di destinazione.

La biodisponibilità del preparato è ottimizzata da un'opportuna scelta degli eccipienti

sia per ottenere un aumento della solubilità e della velocità di dissoluzione, che per un

rilascio controllato o direzionamento del principio attivo. Oltre a ciò gli eccipienti

permettono precisione e costanza del dosaggio durante la produzione industriale delle

forme farmaceutiche.

Man a mano che gli eccipienti guadagnavano riconoscimenti per la loro funzionalità

nelle formulazioni è aumentata la richiesta di documentazione sulla loro qualità. Il

concetto di valutazione della funzionalità (cioè test che dimostrino la prestazione

dell'eccipiente nel preparato medicinale) è oramai ben stabilito nella comunità

scientifica e attualmente viete adottato dalle varie farmacopee.

Attualmente sul mercato sono presenti circa 1000 eccipienti, eppure esiste ancora il

bisogno di svilupparne di nuovi. Poiché la ricerca farmaceutica oggi non si rivolge solo

alla scoperta di nuovi principi attivi, ma anche all'ottimizzazione della loro cessione, al

miglioramento della compliance del paziente e al contenimento dei costi, nuovi

eccipienti sono necessari per soddisfare la richiesta di miglioramento delle forme

farmaceutiche e di dosaggio. L'obiettivo dell’industria farmaceutica e di fornire

preparazioni sicure ed efficaci che lasciano il principio attivo alla velocità appropriata

con prestazioni costanti lotto dopo lotto.

I termini "sicuro", "efficace" e "costante" permettendo di mantenere la fiducia

dell'utilizzatore e ottemperare alle richieste delle autorità regolatorie.

La maggior parte dei principi attivi non sono somministrabile come tali. La

formulazione permette al paziente di ricevere il principio attivo nel modo pia

appropriato ed il più efficacemente possibile. Gli eccipienti rendono infatti possibile la

produzione di medicinali superando le limitazioni presentate dai principi attivi. Essi

costituiscono anche un paradosso non curano la malattia, ma il preparato

farmaceutica non ne può fare a meno.

In conclusione, le differenze tra eccipienti, principi attivi nei medicinali sono date dal

loro diverso uso. I medicinali sono progettati per curare una condizione clinica. Gli

eccipienti permettono l'utilizzo del farmaco favorendo la produzione del preparato

medicinale. ORIGINE E FONTI DEGLI ECCIPIENTI

Gli eccipienti possono derivare da un'ampia varietà di fonti diverse. Pochissimi

eccipienti sono stati sviluppati esclusivamente per uso farmaceutico e la maggior

parte è utilizzata per scopi industriali diversi come, per esempio, quello alimentare e

cosmetico.

In generale i principi attivi sono fabbricati su impianti multi-prodotto usando un

processo a lotti. Al contrario, molti eccipienti vengono prodotti su impianti dedicati che

operano 24 ore su 24, producendone migliaia di tonnellate all'anno.

Gli eccipienti sono quindi prodotti per isolamento piuttosto che per sintesi. Bisogna

anche considerare che non è sempre possibile applicare alla lavorazione degli

eccipienti lo stesso livello di controllo che viene generalmente accettato per la sintesi

di principi attivi o per la produzione di medicinali.

Pertanto, l'IPEC ha pubblicato il Good Manufacturing Practices Guide for Bulk

Pharmaceutical Excipients (1995) che è una guida che cerca di dare indicazioni per la

standardizzazione delle tecniche di fabbricazione a cui i produttori di eccipienti

dovrebbero conformarsi.

Lo sviluppo degli eccipienti attuali che, per il grado di specializzazione richiesto, non

sono sempre naturali, è stato motivato da vari fattori:

- gli eccipienti naturali sono spesso soggetti ad alterazioni

- il passaggio dalla produzione galenica a quella industriale necessita di

uniformità dei prodotti utilizzati non sempre ottenibile nel campo naturale

- i moderni farmaci richiedono spesso formulazioni complesse in conseguenza di

una loro particolare attività o instabilità e necessitano di tecnologie per le quali

occorrono particolari eccipienti opportunamente sintetizzati

I materiali di partenza per molti principi attivi sono spesso sintetici o semi-sintetici.

Anche se alcuni eccipienti sono sintetici, molti sono i prodotti di origine naturale, come

per esempio i derivati dalle alghe (alginati), dalle piante (cellulosa in polvere e

cellulosa micro cristallina) o dai minerali (sali di calcio inorganici). Possono derivare da

un’ampia varietà di fonti diverse:

- Animali: gelatina, lattosio, acido stearico

- Piante superiori: zuccheri, amidi, cellulose

- Alghe alginati

- Funghi: gomme xantaniche

- Insetti: gomma lacca

- Prodotti di sintesi: glicoli, polisorbati, polimeri

CLASSIFICAZIONE

La maggior parte delle monografie specifiche degli eccipienti si concentra su test

chimici o fisici, mentre pochissimi controlli si riferiscono alla funzionalità. In parte

questo è un riflesso della visione che gli eccipienti siano sostanze inerti e pertanto

secondarie. Gli eccipienti vengono usati per dare una funzione alla formulazione. Per

controllare quest'azione è necessario capire quale particolare proprietà dell'eccipiente

la caratterizzi. Dettagli così precisi per molti eccipienti non sono conosciuti e molti

eccipienti possono essere usati in formulazioni diverse. Il produttore dell'eccipiente

difficilmente può controllare questo aspetto, specialmente quando non conosce i

dettagli della formulazione.

La classificazione degli eccipienti può essere fatta in base al ruolo svolto nelle fasi di

fabbricazione del preparato medicinale e di rilascio del farmaco. Questo ruolo può

essere schematizzato come segue:

- costituzione: per avere una massa di principio attivo appropriata per la

preparazione della forma farmaceutica;

- produzione: per facilitare i processi tecnologici di fabbricazione;

- rilascio (biofarmaceutica): per modulare il rilascio del principio attivo dalla

preparazione farmaceutica;

- conservazione: per preservare le caratteristiche chimiche, fisiche,

microbiologiche, tossicologiche e terapeutiche del prodotto finito, in riferimento

al sistema contenitore chiusura (stabilità della preparazione farmaceutica);

- presentazione: per favorire il gradimento da parte del paziente.

GLI ECCIPIENTI CHE SVOLGONO UN RUOLO COSTITUTIVO SONO:

diluenti: sostanze capaci di conferire una massa adeguata per la preparazione e la

 somministrazione della forma farmaceutica (cellulosa microcristallina, lattosio,

lattosio spray-dried, mannitolo, amido, acqua, olio di vaselina, trigliceridi di se

misintesi, polietilenglicoli, burro di cacao, carbonato di magnesio, ossido di

magnesio, xilitolo, sorbitolo);

assorbenti: sostanze che assorbono l'umidità e favoriscono la conservazione del

 medicinale (amido, glicerina, silice colloidale, derivati della cellulosa, sorbitolo);

adsorbenti: polveri finemente suddivise capaci di adsorbire molecole, gas, tossine

 e batteri (carbone vegetale, carbone animale).

GLI ECCIPIENTI CHE SVOLGONO UN RUOLO NELLA PRODUZIONE SONO:

Lubrificanti: sono sostanze caratterizzate da bassi sforzi di taglio e quindi in grado

 di ridurre:

le frizioni fra particelle e, cosa relativamente più importante dal punto di

o vista produttivo,

gli attriti fra compatto e pareti della matrice che si sviluppano durante la

o riduzione del volume di polvere caricata e nella fase di espulsione della

compressa.

Il lubrificante di scelta è generalmente lo stearato di magnesio. Acido stearico e

altri stearati (per es. di sodio, calcio e zinco) costituiscono valide alternative cosi

come i PEG ad alto peso molecolare quando è necessario evitare l'uso di composti

lipofili. Difficilmente, per evitare l'insorgere di problemi di bagnabilità, la quantità

impiegata di lubrificanti lipofili può superare il 2% in peso. In ogni caso quantità di

lubrificante maggiori del 2% possono compromettere anche le proprietà

meccaniche delle compresse. Il talco è talvolta citato come avente, anche se in

misura molto ridotta, proprietà lubrificanti, senza per questo poter essere

annoverato a pieno titolo nella categoria.

Leganti: sostanze necessarie alla formazione dei granuli e delle compresse, che

 impartiscono coesione alle pa