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Il diagramma di fase e le proprietà delle forme solide
Il diagramma di fase mostra l'andamento delle fasi solide I e II in funzione della pressione e della temperatura. La fase I è stabile a pressioni inferiori, mentre la fase II è metastabile a pressioni superiori.
La solubilità delle due forme solide può essere rappresentata sull'asse delle y. Si osserva che la solubilità della fase II è più alta rispetto alla fase I.
Attraverso le curve di energia libera è possibile individuare le temperature di fusione. Si nota che le isobare si incrociano a temperature di fusione superiori rispetto alle temperature di fusione delle due forme. Questo è evidente nel grafico.
Per misurare i valori riportati, si può utilizzare un'analisi DSC (Differential Scanning Calorimetry), che permette di misurare le variazioni di calore durante il riscaldamento o il raffreddamento di un campione.
fenomeni di scambio termico che avvengono in corrispondenza di determinate transizioni, ad esempio durante un processo di fusione.- DSC Form I (forma stabile): muovendoci lungo la curva, una volta arrivati al punto di fusione (T), osserviamo un fenomeno endotermico. Si tratta della quantità di calore assorbita dal sistema per determinare la fusione del sistema stesso. Nella curva della forma I, in corrispondenza del punto di fusione della forma metastabile (T), non si osserva alcuna variazione.
- DSC Form II (caso a) (forma metastabile): osserviamo un unico picco endotermico a livello del punto di fusione della forma metastabile (T). Questo avviene nel momento in cui operiamo in condizioni di velocità elevate, senza dare al sistema il tempo di riarrangiarsi per portarsi in condizioni termodinamicamente di equilibrio (ovvero la forma stabile). Non vediamo la fusione a T, ma ci portiamo oltre e ci manteniamo in una fase liquida che a questo punto diventa stabile.
• →DSC Form II (caso b) (forma metastabile forma stabile)
In questo caso l’aumento di temperatura viene fornito lentamente. Osserviamo l’endoterma data dalla fusione della forma II alla T . Fornendo l’energia lentamente diamo però tempo al sistema per “accorgersi” che è in una condizione metastabile: II abbiamo una quantità di energia che viene rilasciata sotto forma di cristallizzazione, che è rappresentata dal picco esotermico. Si formerà in questo modo il solido della forma I. Continuando a scaldare vedremo la fusione della forma I alla T con relativo I→ → picco endotermico. Vediamo quindi entrambe le fusioni: fusione della forma II ricristallizzazione nella forma I fusione della forma I.
Enantiotropia
Nel caso dell’enantiotropia abbiamo una forma stabile al di sotto della temperatura di transizione (Tp) (Form II), e una forma che in questo intervallo
risulterà metastabile (Form I). Alla Tp il rapporto di stabilità si inverte: diventa stabile la forma I e metastabile la forma II. La forma I risulta stabile fino al suo punto di fusione (T ), dopo di che abbiamo la transizione di fase da solido a liquido. La forma II invece subisce la transizione a Tp e diventa metastabile fino a quando raggiunge il suo punto di fusione (T ) che porta ad un liquido metastabile. Le isobare si incrociano per le due fasi solide ad una temperatura più bassa rispetto alle relative T di fusione sia della fase I che della fase II. Questo fa si che possiamo avere le due fasi solide come due fasi stabili ciascuna nel rispettivo intervallo di temperatura. Andiamo a sovrapporre i diagrammi analisi DSC: - Slow heating Partiamo dalla fase II e scaldiamo lentamente: osserviamo una prima endoterma dovuta alla transizione dalla forma I alla forma II (quella più stabile al di sopra della Tp), che porta con se una quantità di calore.non particolarmente grande. Seandassimo davvero molto piano questo processo non lo vedremmo. Tutta la forma II si è trasformata nella forma I e quindinon osserviamo fusione alla T . Se continuiamo a scaldare vediamo la fusione della forma I a T ;II I• Fast heating (case a):Non vediamo alcuna transizione a Tp perché stiamo scaldando velocemente e non diamo tempo al sistema di transire (riescea farlo solo parzialmente), poche molecole nella fase solida II hanno avuto il tempo di riarrangiarsi nella forma più stabile aldi sopra della Tp (forma II). Arriviamo in corrispondenza della T con ancora forma II esistente e vedremo la fusione. LaIIfase liquida instabile, Superato il T , diventerà stabile.I• Fast heating (case b):Il calore viene fornito in maniera veloce, ma non eccessivamente. Non si osserva transizione di fase a Tp; la forma II fondea T (picco endotermico) e diventa fase liquida metastabile che ha il tempo di portarsi ad un contenuto
energetico più bassoII(picco esotermico): l’eccesso di energia viene rilasciato sotto forma di una esoterma che sta ad indicare il passaggio dalla fase liquida alla forma I (ricristallizzazione). A livello della T vedremo fondere la forma I (picco endotermico).
Esempio: Carbamazepina, farmaco che da luogo a due polimorfi in relazione enantiotropica fra di loro. La forma I è quella stabile ad alta temperatura (non stabile a T ambiente), mentre la forma II è quella stabile a T ambiente. La scansione DSC della forma
Osserviamo le scansioni DSC: se scaldiamo a bassa velocità osserviamo la fusione della forma I (curva in alto); ad alta velocità (40K/min, curva sotto) osserviamo la fusione della forma III (endoterma) a cui segue un’esoterma non particolarmente elevata (perché l’endoterma è piccola). Dopo la ricristallizzazione vediamo la fusione finale alla temperatura di fusione della forma I.
Esempio: Albendazolo, farmaco
Antielmintico con due forme enantiotropiche. Facendo la scansione a bassa velocità (10 K/min) osserviamo la fusione della forma I a cui segue poi una decomposizione (scambi termici che si osservano a 250°C circa). Se andiamo a 40 K/min osserviamo la fusione della forma II e poi la ricristallizzazione seguita dalla fusione finale della forma I.
Se abbiamo presente che queste due forme enantiomeriche sono in un rapporto termodinamicamente ben definito dal punto di vista del contenuto energetico, a T ambiente sappiamo che una forma ha un contenuto energetico più alto e l'altra più basso. Nel riferimento al primo grafico costruzione del grafico ( ) abbiamo detto che anziché il valore di pressione possiamo mettere l'energia libera di Gibbs o la solubilità: se misurassimo la solubilità potremmo stabilire se i due polimorfi sono in un rapporto enantiotropico monotropico tra di loro. Nel caso della monotropia le due curve non si
incrocerebbero mai nel campo di esistenza del solido. Dal valore di solubilità della forma stabile rispetto a quella metastabile posso calcolare qual è il valore di ∆G:
Se misuro la solubilità in un certo solvente in un intervallo di temperatura per le due forme (esempio dell’albendazolo), mi accorgerò che posso, nel campo di esistenza di solido, vedere se c’è un punto in cui le due curve si incrociano: da 20 a 85° la forma I ha una solubilità più bassa (curva blu), mentre quello rosso sarà il polimorfo metastabile; sopra gli 85°C il rapporto di stabilità si inverte.
Questo significa che i due polimorfi sono in un rapporto enantiotropico tra di loro.
La T di transizione può essere calcolata in maniera corretta ed accurata prendendo i punti di solubilità e trasformandoli attraverso un grafico di Van’t Hoff. Non riporto i valori di solubilità ma il logaritmo naturale (mol L-1).
contro 1000/T (K ). Si tratta dell'equazione di una retta la cui pendenza è data dalla differenza di entalpia tra le due fasi. Dal punto in cui le due rette si incrociano otterremo il valore esatto della T di transizione in gradi K (che possiamo poi trasformare in °C). Dai valori di solubilità reciproca posso calcolare anche la differenza di energia libera e costruire il diagramma completo con le due isobare. Come nell'esempio appena visto, se le due curve si incrociano siamo nel caso in cui due polimorfi sono tra loro in relazione enantiotropica. Se le due curve andassero via pressoché parallele significa che i due polimorfi sono in relazione monotropica (uno dei due è sempre metastabile e l'altro stabile). Modi più empirici per determinare la relazione tra due polimorfi: - Heat melting rule (regola del calore di fusione) - Transition heat rule (regola del calore di transizione) - Density and infrared rules (regola che si)bassa sulla densità o sulle misure infrarosso)Regola del calore di fusione: in un tracciato DSC nel caso in cui l'endoterma di fusione A sia più grande rispetto alla B, ovvero l'entalpia della prima fusione sia più grande rispetto alla seconda, allora siamo nel caso di una relazione enantiotropica; viceversa, siamo nel caso di una relazione monotropica.
Questo non è sempre vero perché dipende anche dalla velocità alla quale stiamo scansionando. Il caso della carbamazepina ne è l'esempio: i due polimorfi sono tra loro in relazione enantiotropica eppure vediamo il primo picco più piccolo rispetto al secondo.
Alla velocità di 40 K/min abbiamo dato tempo alla fase solida di transire. La transizione avviene alla Tp ma non solo a quella, continua anche a T successive: se andiamo molto velocemente arriviamo alla T senza problemi e vediamo il primo picco più grande rispetto al secondo, mentre se andiamo ad unavelocità elevata ma non particolarmente elevata, a quell'intervallo di temperature sarà avvenuta comunque la transizione e la quantità di solido che arriva in corrispondenza del primo punto di fusione è in gran parte ormai transitodalla forma III alla forma I: ciò che vediamo fondere è un residuo della forma III. 88Regola del calore di transizione: Se osserviamo un fenomeno di tipo endotermico prima della fusione dobbiamo assumere che questo sia dovuto ad una transizione della forma stabile a bassa temperatura alla forma stabile ad alta temperatura e siamo nel caso di una relazione enantiotropica. Regole della densità e dell'infrarosso: Se misuriamo la densità, la forma meno densa è la forma meno stabile (forma meno compatta). Per quanto riguarda la banda di assorbimento IR, questa non sempre si osserva. Hot Stage Microscopy Gli studi sullo stato solido comportano l'impiego di tanti tipi di tecniche, una delleLa microscopia che utilizza luce polarizzata o piastre riscaldanti permette di visualizzare i campioni in modo dettagliato e specifico. Per formattare il testo utilizzando tag HTML, puoi utilizzare i seguenti tag: - `` per evidenziare il testo in grassetto: `comei` - `` per evidenziare il testo in corsivo: `comei` Quindi, il testo formattato con i tag HTML sarà: "quali lamicroscopia che utilizza luce polarizzata o piastre riscaldanti che permettono di vedere comei"
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