Riassunto esame Farmacologia e farmacoterapia ii, Prof. Di Cesare Manelli Lorenzo, libro consigliato Goodman & Gilman Le basi farmacologiche della terapia, Laurence L. Brunton Randa Hilal-Dandan Björn C. Knollmann

INIBIZIONE DELLA NEUROTRASMISSIONE ECCITATORIA PER APERTURA DEI CANALI K+

Questi canali quando si aprono consentono la fuoriuscita di K+ e quindi una riduzione del potenziale di membrana. Una volta che questa riduzione è arrivata i canali aperti sono refrattari. La retigabina attiva i canali KCNQ del potassio. Come risultato, il canale si apre più velocemente e rimane aperto più a lungo: stabilizzando il potenziale di membrana a riposo e rallenta l'attività elettrica neuronale ripetitiva (firing). La retigabina ha azione selettiva sui canali K+ neuronali e non su quelli cardiaci. Questo farmaco è stato approvato nel 2011 ma nel 2013 l'EMA ne ha indicato restrizioni per l'uso poiché studi a lungo termine hanno evidenziato la comparsa di pigmentazione della pelle, unghie, labbra e tessuti oculari (retina) in pazienti che avevano assunto per più di un anno retigabina. Nel 2017 Glaxo decide spontaneamente di interrompere la

La commercializzazione del farmaco è stata limitata a causa dell'utilizzo estremamente limitato (l'EMA ne aveva autorizzato l'uso solo per epilessie particolarmente resistenti ad altri farmaci).

Potenziamento della neurotrasmissione inibitoria

La neurotrasmissione inibitoria è mediata dal GABA.

INIBIZIONE DELLA GABA TRANSAMINASI1. Tale enzima è responsabile del metabolismo di GABA e quindi della sua biotrasformazione ad aldeide semi-succinica, un prodotto non attivo. Questa reazione avviene sia all'interno del neurone che all'interno delle cellule gliali. Il farmaco che è un inibitore irreversibile di questo enzima è la vigabatrina. Ciò comporta un aumento dei livelli di GABA nelle vescicole presinaptiche e di conseguenza una sua maggiore concentrazione quando verrà rilasciato nella fessura sinaptica.

BLOCCO DEL TRASPORTARE DEL GABA2. (GAT1) che risulta in una maggiore concentrazione di GABA nella fessura sinaptica.

La tiagabina agisce come modulatore allosterico positivo del recettore GABAa3, esprimendosi sui recettori post-sinaptici. Questo effetto è condiviso anche da benzodiazepine e barbiturici. Questi farmaci si legano ai loro siti specifici sul recettore GABAa (diversi per barbiturici e benzodiazepine), provocando una modifica nella conformazione del canale GABAa che favorisce l'interazione del GABA con il suo neurotrasmettitore. Di conseguenza, si ottiene un'azione potenziata: il GABA, legato al suo recettore, promuove l'influsso di cloruro. In presenza di benzodiazepine o barbiturici, questo influsso è aumentato, potenziando la trasmissione inibitoria. L'unica differenza tra questi due tipi di farmaci è il modo in cui interagiscono con il canale. Le benzodiazepine aumentano la frequenza di apertura del canale, mentre i barbiturici aumentano il tempo di apertura del canale. Esempi di benzodiazepine sono diazepam, lorazepam e clonazepam, mentre esempi di barbiturici sono fenobarbitale e primidone. Altri farmaci che...

Potenziano le correnti al cloruro mediate dal recettore ionotropo GABAa legandosi a siti che però non sono ancora noti sono il: felbamato, topiramato e la zonisamide. Molti FAE hanno meccanismi d’azione complessi che coinvolgono diversi target biologici. Tale diversità di meccanismi si riflette nello spettro di efficacia terapeutica di questi farmaci. Più bersagli il farmaco riesce a modulare, più ampio sarà lo spettro di utili clinica e saranno efficaci in più tipi di epilessia. — che modula solo i canali al calcio di tipo T — è usata solo nelle crisi d’assenza. Il topiramato, che ha meccanismi variegati, può essere efficace in più condizioni patologiche.

REAZIONI AVVERSE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: effetti collaterali. Questa classe di farmaci presenta un’alta incidenza di che possono influenzare la compliance. 16 Farmacologia e farmacoterapia II — Fenitoina: nistagmo, atassia, vertigini,

(movimenti oscilatori, ritmici ed involontari dei bulbi irsutismo, ipertrofia occulari), diplopia (visione doppia), disturbi cognitivi, sedazione acne, gengivale (20%).

• Carbamazepina: vertigini, diplopia, atassia, cefalea, sonnolenza, nausea, vomito, rash cutaneo aplasica, agranulocitosi) reazioni ematologiche (anemia rare ma fatali, letargia, cefalea, segni extramiramidali
• Oxcarbazepina: iponatriemia, rash cutaneo. È più sicura della carbazepina.
• Etosuccimide: letargia, cefalea, segni extramiramidali, nausea, vomito, diarrea, anoressia, reazioni ematologiche rare (leucopenia, agranulocitosi) e immunologiche (lupus eritematoso)
• Fenobarbital: Respiro rallentato o corto sonnolenza, mal di testa, vertigini disturbi cognitivi. di cui va immediatamente informato il medico poiché è segno di depressione del centro respiratorio.
• Benzodiazepine: sedazione eccessiva, sonnolenza diurna, disturbi della memoria (amnesia anterograda), confusione

• Gabapentin: aggravare crisi miocloniche, alterazioni comportamentali, aumento di peso, può causare sonnolenza.
• Topiramato: perdita di peso, vertigini, sonnolenza, astenia, irritabilità, disturbi di memoria, nefrolitiasi (usato come ausiliare nella perdita di peso nell'obesità in associazione con altri farmaci).
• Levetiracetam: sicuro, pochi effetti collaterali.
• Vigabatrina: difetti del campo visivo (25-30% dei pazienti, spesso irreversibili), aumento ponderale, psicosi, depressione. Poco usato.
• Felbamato: rischio elevato di anemia aplastica (1 caso su 5000) ed epatotossicità (1 caso su 26000).
• Tiagabina: irritabilità, vertigini, difficoltà di concentramento, depressione, disorientamento.

Lamotrigina: è usata nella depressione bipolare. Le reazioni avverse più frequenti comprendono sindrome di Stevens-Johnson e sindrome di Lyell. Esantemi cutanei, compresa la sindrome di Lyell, è una necrolisi epidermica tossica. Si ha un'estesa necrosi cutanea e distacco dell'epidermide e delle mucose. La sindrome di Stevens-Johnson, invece, è una reazione acuta di ipersensibilità che provoca un'eruzione rossa piatta (morbiliforme) o vesciche e ulcere sulla cute o su membrane mucose.

Rischio teratogeno. Classe C e classe D. Tutti i farmaci antiepilettici sono classificati come farmaci di classe C, che sono farmaci in cui gli studi sugli animali hanno rilevato una certa tossicità per il feto ma non ci sono studi controllati sull'uomo. Tuttavia, i potenziali benefici del farmaco potrebbero giustificare l'utilizzo nella donna in gravidanza nonostante i potenziali rischi per il feto. Nei farmaci di classe D gli studi

Sull'uomo e i dati di farmacovigilanza hanno evidenziato un rischio per il feto e anche in questo caso i potenziali benefici del farmaco potrebbero giustificarne l'utilizzo nella donna in gravidanza nonostante il rischio. Per il valproico c'è un rischio del 1-4% di sviluppare nel feto spina bifida, difetti SNC, microcefalia e difetti cardiaci. Inoltre, secondo alcuni studi, l'esposizione intra-uterina ad acido valproico aumenterebbe la chance di diagnosi di autismo e ritardo mentale. Per la fenitoina c'è il rischio del 5-10% di sviluppare una sindrome fetale di idantoine nel feto, la quale comporta arco nasale basso, strabismo, orecchie basse, bocca larga, fontanelle grandi, anormalità scheletriche, microcefalia e ritardo mentale, neuroblastoma, difetti cardiaci, palatoschisi. Per la carbamazepina esiste l'1% di rischio che il feto sviluppi anomalie a carico del tubo neurale senza spina bifida, per la benzodiazepine.

status altoepilettico o delle convulsioni febbrili nei bambini si ricorre alle soluzioni iniettabili. C'è un rischio d'interazioni farmacologiche dovuto alla lunga durata della terapia (trattamento cronico) e all'esigenza in alcuni casi di associare più farmaci antiepilettici tra di loro. Alcuni farmaci antiepilettici presentano elevato legame farmacoproteico (>90%), quindi possono presentarsi interazioni (spiazzamento) tra questi quando in politerapia (es. ac valproico e fenitoina) o con farmaci di altre categorie terapeutiche dotati delle stesse proprietà (es. asprina). Molti farmaci sono attivatori/inibitori enzimatici antiepilettici, inoltre, dei citocromi epatici. Necessità di monitoraggio quando assunti assieme a farmaci con ristretto intervallo terapeutico come con gli ANTICOAGULANTI ORALI (warfarin e altri cumarinici). Gli antiepilettici che stimolano il metabolismo diminuiscono le concentrazioni plasmatiche dei AO, rendendo necessario l'