Riassunto esame Farmacologia e farmacoterapia ii, Prof. Di Cesare Manelli Lorenzo, libro consigliato Goodman & Gilman Le basi farmacologiche della terapia, Laurence L. Brunton Randa Hilal-Dandan Björn C. Knollmann

Farmacologia e farmacoterapia

Farmaci per il trattamento delle patologie neurodegenerative

Morbo di Parkinson

La malattia di Parkinson ha un andamento progressivo e, senza trattamento, conduce in 5-10 anni a un elevato grado di invalidità. Fu descritta per la prima volta agli inizi del XIX secolo dal medico inglese James Parkinson ed è una malattia neurodegenerativa che presenta un decorso lento e progressivo, causando disfunzioni motorie e non motorie. È caratterizzata da una perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta della substantia nigra.

I fattori di rischio comprendono l'età, predisposizione genetica, influenze ambientali come l'esposizione ad erbicidi, pesticidi e tossici, e esperienze avvenute durante la vita come traumi cranici, difetti metabolici e reazioni con produzione di radicali liberi indotto dal metabolismo stesso della dopamina. La malattia è caratterizzata da bradicinesia, rigidità, tremore a riposo e perdita dei riflessi posturali.

Altri disturbi comuni nella fase avanzata includono: chiusura delle palpebre, disturbi nella minzione, costipazione, disturbi sessuali, eccessiva sudorazione, eccessiva salivazione, difficoltà di linguaggio, difficoltà respiratorie o ad inghiottire, ipotensione ortostatica e disturbi cognitivi.

Il primo sintomo che compare è il tremore muscolare che è presente generalmente a riposo e interessa principalmente le mani. Il tremore si riduce o scompare quando il soggetto comincia un movimento volontario.

Con bradicinesia si intende un rallentamento generale dei movimenti. Conseguenza della bradicinesia è la diminuita espressività mimica del volto e il cambiamento della scrittura, che diventa più piccola. L'acinesia è la difficoltà nei movimenti e nel mantenimento di riflessi posturali (perdita dell'equilibrio); la rigidità muscolare conseguente all’aumentato tono muscolare può essere presente agli arti, al collo e al tronco.

I pazienti con morbo di Parkinson perdono i riflessi di raddrizzamento, cosicché se urtati perdono facilmente l'equilibrio e cadono. La postura eretta, inoltre, si rivela compromessa e il paziente assume progressivamente un atteggiamento curvo. La difficoltà di deambulazione si esprime nella combinazione di rigidità alle gambe, bradicinesia e instabilità posturale.

La depressione si sviluppa nel 50% dei pazienti, oltre a deficit di tipo cognitivo che si sviluppano con il progredire della malattia (assieme a disturbi del sonno, aumento della sonnolenza diurna, apnea notturna).

Il Parkinson è una delle poche malattie neurodegenerative di cui si conosce meglio l’eziologia. Esso è legato alla neurodegenerazione dei neuroni dopaminergici della pars compacta della substantia nigra. In questa si ritrovano i neuroni dopaminergici che proiettano i loro assoni al corpo striato. Il nome "sostanza nera" è dovuto alla presenza, nei neuroni che compongono questa struttura, di elevate quantità di pigmento melanico, che conferisce a essi un particolare colore scuro.

La sintomatologia del Parkinson compare quando il 60% dei neuroni dopaminergici viene distrutta, il che significa che la malattia non insorge a 65 anni ma molto tempo prima e richiede una serie di anni affinché la malattia si manifesti e venga diagnosticata.

La dopamina è biosintetizzata dai neuroni dopaminergici. In primo luogo avviene l’idrossilazione della L-tirosina in L-DOPA (un amminoacido normalmente presente nella dieta) attraverso l'enzima tirosina 3-monoossigenasi. In seguito, avviene la decarbossilazione della L-DOPA da parte dell'enzima L-amminoacido decarbossilasi (spesso definito come dopa-decarbossilasi). Nei neuroni, la dopamina è confezionata dopo la sintesi in vescicole sinaptiche che vengono poi rilasciate nelle sinapsi in risposta a un potenziale d'azione presinaptico.

L'azione della dopamina rilasciata nello spazio sinaptico viene rapidamente ricaptata da parte della terminazione nervosa da cui è stata liberata; una volta ricatturata, la dopamina viene degradata dalla MAO e poi dalla COMT.

Recettori dopaminergici

I recettori dopaminergici sono divisi in due famiglie: D1-like e D2-like, e ne esistono 5 sottotipi. Tutti i recettori dopaminergici appartengono alla famiglia dei recettori transmembrana accoppiati alle proteine G.

• Famiglia D1-like: L'attivazione di questi recettori porta all'attivazione dell'adenilato ciclasi, in quanto accoppiati a proteine Gs stimolatorie. L'attività dell'adenilato ciclasi comporta la sintesi del secondo messaggero cAMP. Comprende i sottotipi D1-D5.
• Famiglia D2-like: Questi recettori sono accoppiati a proteine Gi inibitorie. L'attivazione di questi recettori ad opera della dopamina e altri agonisti comporta l'inibizione dell'adenilato ciclasi e quindi una diminuzione del secondo messaggero cAMP. Comprende i sottotipi D2, D3 e D4.

Fra i vari sottotipi esiste una differenza nella distribuzione nelle varie aree del cervello. I D2 si trovano nello striato e nella substantia nigra, i D3 nel nucleo accumbens e nel tubercolo olfattorio, i D4 nella corteccia frontale.

I nuclei della base

I nuclei della base, un gruppo di strutture cerebrali innervate dal sistema dopaminergico, sono le aree cerebrali più colpite nella malattia di Parkinson. La principale caratteristica patologica della condizione è la morte delle cellule nella substantia nigra e, più specificamente, nella parte ventrale (anteriore) della pars compacta, causando nel tempo la morte delle cellule fino al 70% del loro totale. Al taglio del tronco cerebrale, si possono notare alterazioni macroscopiche in cui la perdita neuronale si può dedurre da una riduzione della pigmentazione della melanina nella substantia nigra.

L'istopatologia (anatomia microscopica) della substantia nigra e delle diverse regioni cerebrali mostra una perdita neuronale e la presenza di corpi di Lewy in molte delle cellule nervose rimanenti. I corpi di Lewy sono un elemento patologico chiave nella malattia di Parkinson.

*I nuclei della base sono rappresentati dal nucleo caudato, putamen e globus pallidus. Due nuclei nel mesencefalo sono strettamente associati a queste strutture: la substantia nigra e il nucleo subtalamico. Il nucleo caudato e il putamen sono conosciuti insieme come corpo striato. I nuclei della base sono deputati al controllo dell'attività motoria dell'organismo, in quanto permettono la perfetta esecuzione dell'atto motorio.

Perché nel Parkinson esiste un deficit di tipo motorio?

Il sistema dopaminergico del corpo striato fa parte del sistema extra-piramidale ed è essenziale per la regolazione della posizione e del tono dei muscoli. Il movimento volontario parte dalla corteccia e manda delle informazioni al corpo striato, il quale rimanda queste informazioni via talamo alla corteccia in seguito a un bilanciamento tra influenze colinergiche (da interneuroni colinergici che si trovano nel corpo striato) e influenze dopaminergiche (che facilitano i movimenti a differenza di quelle colinergiche). Abbiamo un ritorno dell’informazione alla corteccia che permette di controllare il tono muscolare.

Se viene a mancare la componente dopaminergica, prevale l’influenza inibitoria da parte dell’acetilcolina che comporta un aumento del tono muscolare e la comparsa di sintomi come tremori e rigidità muscolare. Tutto ciò funziona bene normalmente perché nel corpo striato vengono bilanciati gli stimoli che facilitano il movimento (origine dopaminergica) e quelli che l’ostacolano (origine colinergica). Se il sistema dopaminergico non è più funzionale perdo la fluidità dei movimenti. In più, a riposo, sono attivi i neuroni del globo pallido che inibiscono i neuroni del talamo che proiettano alla corteccia motoria. Quando il movimento viene iniziato, questa inibizione viene rimossa e i neuroni del talamo sono liberi di inviare i loro messaggi alla corteccia motoria.

Il sistema dopaminergico agisce in questo caso attraverso due vie: la via indiretta che inibisce i movimenti e la via diretta che facilita i movimenti. La dopamina inibisce la via indiretta ed eccita la via diretta, facilitando i movimenti.

Nel dettaglio, i neuroni della via diretta proiettano al globo pallido e a loro volta mandano afferenze gabaergiche al talamo e al tronco encefalico. L’attivazione di questa via determina disinibizione del talamo e conseguente aumento dell’attività eccitatoria talamocorticale e facilitazione motoria. I neuroni GABA striatali della via indiretta proiettano indirettamente al globo pallido attraverso un circuito trisinaptico e provocano un aumento del controllo inibitorio sul talamo con conseguente riduzione degli input eccitatori talamo-corticali e riduzione dell’attività motoria. La dopamina rilasciata dalla striato ha un’azione eccitatoria sui neuroni GABAergici della via diretta (che esprimono recettori D1) e un’azione inibitoria sui neuroni GABAergici della via indiretta (che esprimono recettori D2). Risulta chiaro che la riduzione degli input dopaminergici striatali che si realizza nel paziente affetto da morbo di Parkinson indurrà una mancata riduzione dell’attività della via indiretta con conseguente riduzione della trasmissione eccitatoria talamo-corticale e con conseguente perdita dell’attivazione delle aree corticali coinvolte nella programmazione e nella regolazione del movimento e quindi causa di difficoltà motorie.

Indagini mediche per il Parkinson

Indagini fatte in medicina che permettono di verificare la funzionalità di parti profonde del cervello, ma anche di altre parti del corpo, includono PET e SPECT.

La tomografia a emissione di positroni (PET) ha oggi trovato largo uso in oncologia mentre continua a essere impiegata anche per specifiche indicazioni neurologiche. Usa traccianti radioattivi e visualizza il loro decadimento che libera positroni (elettroni positivi). I positroni si scontrano nel tessuto e liberano così radiazioni elettromagnetiche gamma. Le radiazioni gamma sono registrate ed elettronicamente elaborate per comporre immagini che ne indicano l'origine nel cervello.

La PET è quindi in grado di visualizzare quale regione cerebrale accumuli la sonda molecolare (tracciante) impiegata. Così è possibile, ad es. con l'uso di glucosio radioattivo (18F-FDG), visualizzare regioni cerebrali che hanno un metabolismo particolarmente attivo in un determinato momento (fisiologicamente durante l'esecuzione di un particolare compito, o patologicamente nel caso di focolai epilettici o tumori). Altrimenti si può rilevare una perdita di attività legata a processi neurodegenerativi come la malattia di Alzheimer.

La SPECT (tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli) è una tecnologia simile alla PET ma più semplice e meno costosa. Usa composti radioattivi che emettono direttamente radiazioni gamma. Nella diagnosi della malattia di Parkinson e altri parkinsonismi, trova impiego la SPECT con Ioflupane (DaTscan), un tracciante che permette di visualizzare i trasportatori presinaptici della dopamina nei nuclei della base e in questo modo, nel caso di una loro perdita, indica una patologia causata dalla perdita di neuroni che producono dopamina. È utile soprattutto per confermare la presenza di parkinsonismo in casi clinicamente incerti o precoci e di distinguere ad es. tra la malattia di Parkinson e un tremore essenziale atipico o una sintomatologia indotta da farmaci neurolettici non dovuta alla perdita di neuroni.

MPTP e fattori di rischio

L'MPTP (1-metil 4-fenil 1,2,3,6-tetraidro-piridina) è un composto secondario che si forma durante la sintesi del meperidina (analgesico oppioide). Tale sostanza è neurotossica ed è in grado di causare sintomi analoghi alla malattia di Parkinson. L'MPTP da solo non ha effetti oppiacei, ma può essere prodotto accidentalmente durante la creazione illegale di MPPP. L'MPTP passa molto bene la barriera emato-encefalica, entra nelle cellule gliali dove le MAO-B lo ossidano in MPP+.

L'MPP+ entra nelle cellule dopaminergiche utilizzando il carrier della dopamina ed è accumulato selettivamente nei neuroni dopaminergici nella substantia nigra, sfruttando il trasportatore della dopamina. Provoca morte del neurone perché inibisce la respirazione mitocondriale e inoltre si instaura stress ossidativo che genera ulteriore danno.

La neurotossicità del MPTP fu scoperta nel 1976 dopo che Barry Kidston, studente di chimica di 23 anni del Maryland, sintetizzò MPPP e si iniettò il risultato (contaminato dal MPTP) e dopo tre giorni cominciò a esibire i sintomi della malattia di Parkinson. Il dottor Davis, che ha seguito questo paziente, ne rilevò una perdita dei neuroni dopaminergici della substantia nigra, confermando la diagnosi di Parkinson. Si condussero allora alcuni test sui ratti con MPTP, ma con deludenti risultati: i roditori mostrano sì dei sintomi parkinsoniani, ma solo per alcune ore, e non in modo permanente come Barry.

Nonostante i precedenti fallimenti con i roditori (che hanno delle MAO-B poco affini per l’MPTP), si somministrò la neurotossina a scimmie ottenendo lo stesso effetto che si aveva nell’uomo. L'osservazione di questo fenomeno ha portato a teorizzare che l'esposizione ad alcune tossine ambientali (composti chimici come l’MPTP) possa essere in grado di danneggiare selettivamente neuroni che si trovano in determinate aree del cervello. Le tossine che sono state correlate alla malattia e ritenute in grado di aumentare del doppio il rischio di soffrirne, comprendono alcuni insetticidi e erbicidi.

Ripetuti traumi cranici sono stati messi in correlazione con lo sviluppo della malattia. Si sospetta che i pugili professionisti, a seguito dei violenti colpi al capo cui sono soggetti, possano sviluppare una sindrome di Parkinson di carattere progressivo. La maggior parte delle persone con malattia di Parkinson presenta una condizione idiopatica (che non ha una causa specifica nota). Una piccola percentuale di casi, tuttavia, può essere attribuita a fattori genetici conosciuti. Nonostante la malattia di Parkinson sia stata tradizionalmente considerata una malattia non genetica, circa il 15% degli individui con malattia di Parkinson ha un parente di primo grado con la stessa condizione. È stato dimostrato infatti che le mutazioni in geni specifici possono essere causa della malattia. Questi geni codificano per alfa-sinucleina (SNCA), parkina (PRKN), dardarina (LRRK2), PTEN chinasi indotta putativo 1 (PINK1), DJ-1 e ATP13A2. Nella maggior parte dei casi, le persone con queste mutazioni svilupperanno la malattia di Parkinson.

Farmaci per il trattamento del morbo di Parkinson

• Levodopa (+ Carbidopa)
• Agonisti dopaminergici
• Inibitori COMT
• Inibitori MAO
• Anticolinergici
• Agonisti dopaminergici iniettabili (Apomorfina)

Levodopa

La malattia di Parkinson è caratterizzata da una progressiva degenerazione dei neuroni dopaminergici localizzati nella substantia nigra. I sintomi tipici della malattia compaiono solo dopo la perdita di circa il 60% delle cellule nervose che producono la dopamina. È quindi evidente che il trattamento farmacologico del paziente sarà volto ad aumentare il contenuto in dopamina nello striato. La dopamina, come tale, non può essere somministrata in quanto non riuscendo a superare la barriera emato-encefalica non raggiunge il SNC. Viene usato il suo precursore fisiologico, la levodopa, la quale raggiunto il cervello tramite un trasportatore degli amminoacidi aromatici viene rapidamente convertita a dopamina dalle decarbossilasi presenti nelle terminazioni sinaptiche dei neuroni dopaminergici a livello striatale.

Nella pratica clinica, la levodopa è somministrata sempre in associazione con la carbidopa, che inibisce che la levodopa sia trasformata precocemente in dopamina nelle sedi extra-cerebrali. La carbidopa non passa la barriera ematoencefalica.

La levodopa, fisiologicamente, è sintetizzata a partire dalla L-tirosina ad opera dell’enzima tirosina-idrossilasi che si trova prevalentemente nel cervello, nei gangli simpatici e nelle surrenali. In seguito, la levodopa è decarbossilata a dopamina dalla DOPA-decarbossilasi. La levodopa è assorbita dal tratto gastrointestinale attraverso un sistema di trasporto attivo per gli amminoacidi aromatici. Nell’intestino, nel fegato e nei reni, la levodopa è rapidamente decarbossilata a dopamina dalla L-amminoacido-decarbossilasi. Una volta raggiunto il circolo ematico, la levodopa raggiunge il sistema nervoso centrale attraversando la barriera ematoencefalica grazie a un meccanismo di trasporto attivo per gli amminoacidi aromatici.

Tuttavia, sono due i meccanismi che riducono la disponibilità di levodopa a raggiungere il cervello: a) il suo consistente e diffuso metabolismo periferico; b) la competizione che si può verificare tra levodopa e amminoacidi aromatici presenti nella dieta. Per favorire l’ingresso della levodopa nel SNC, essa viene sempre associata a un inibitore periferico della L-amminoacido-decarbossilasi, come carbidopa o benzaseride. Questa combinazione riduce il metabolismo periferico della levodopa, consentendo di avere una concentrazione ed un’emivita più lunga del farmaco.

Inoltre, questa combinazione permette di ridurre il dosaggio di levodopa con conseguente riduzione delle reazioni avverse periferiche come nausea, vomito e aritmie cardiache dovute alla produzione periferica di dopamina. L’escrezione di levodopa avviene per via urinaria e in minima parte per via fecale. La levodopa può essere considerata il farmaco più importante per la terapia del morbo di Parkinson, ma poiché il morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa continua che non è possibile ancora bloccare, dop...