Riassunto esame Farmacologia e farmacoterapia, prof. Franceschini

Terapia delle dislipidemie

Statine

Fluvastatina, Atorvastatina, Simvastatina, Rosuvastatina, Pravastatina

Struttura chimica e proprietà chimico-fisiche: analoghi di HMG-CoA (unico profarmaco, confarmacoforo ad anello, è Simvastatina), molecole lipofile (Pravastatina è l'unica idrofila).

Farmacocinetica

• Assorbimento: buon assorbimento intestinale (diffusione passiva e facilitata, substrati di MDR1 e OATP1). Somministrate per OS.
• Distribuzione: bassa biodisponibilità sistemica (maggior parte rimane nel fegato).
• Metabolismo: epatico e in minor misura intestinale (enzimi CYP3A4 e CYP2C9). Emivita variabile (da 30 min a 19 ore).
• Eliminazione: epatica (per via biliare).

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: inibitori competitivi e reversibili dell'enzima HMG-CoA reduttasi.
• Meccanismo d'azione cellulare: inibitori della sintesi endogena di colesterolo (e delle molecole di natura isopreniche, quali geranil-geraniolo ed ubichinone).
• Meccanismo d'azione d'organo: riduzione della LDL-colesterolemia, lieve riduzione del rilascio di VLDL, lieve aumento della HDL-colesterolemia, lieve riduzione della trigliceridemia, effetti antinfiammatori (diminuzione dell'attivazione macrofagica, diminuzione dell'espressione di molecole d'adesione, diminuzione degli eventi trombotici).

Farmacoterapia

• Indicazioni: ipercolesterolemia-LDL (prevenzione CVD secondaria ed eventualmente primaria).
• Posologie: decine di mg/die. 1 somministrazione giornaliera, preferibilmente di sera.
• Effetti collaterali: rare tossicità epatica reversibile (necrosi epatica, aumento dei livelli ematici delle transaminasi epatiche) e tossicità muscolare (crampi muscolari, necrosi muscolare e rabdomiolisi).
• Interazioni farmacologiche: numerose.
• Limiti: il 10% dei pazienti trattati non risponde in modo ottimale.
• Controindicazioni: nessuna.

Sequestranti degli acidi biliari

Colestiramina, Colestipolo

Struttura chimica e proprietà chimico-fisiche: polimeri cationici.

Farmacocinetica

• Assorbimento: nullo (non hanno azione sistemica), ma somministrati per OS.
• Distribuzione: nulla.
• Metabolismo: nullo.
• Eliminazione: con le feci.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione: le cariche negative permettono il sequestro degli acidi biliari, per cui il fegato deve consumare più colesterolo per mantenere l'omeostasi biliare.

Farmacoterapia

• Indicazioni: ipercolesterolemia-LDL (in associazione a statine).
• Posologie: 24 g/die.
• Effetti collaterali: nausea, flatulenza, costipazione, ridotto assorbimento di anioni e vitamine liposolubili (sequestro non selettivo).
• Interazioni farmacologiche: nessuna.
• Controindicazioni: nessuna.

Ezetimibe

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale. Somministrato per OS.
• Distribuzione: scarsa.
• Metabolismo: intestinale (coniugazione con acido glucuronico).
• Eliminazione: con le feci e secondariamente per via renale.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: inibitore del trasportatore NPC1L1.
• Meccanismo d'azione d'organo: riduzione dell'assorbimento di colesterolo della dieta.

Farmacoterapia

• Indicazioni: ipercolesterolemia-LDL (in associazione a statine).
• Posologie: 10 mg/die. 1 somministrazione giornaliera.
• Effetti collaterali: miopatie.
• Interazioni farmacologiche: sequestrato da sequestranti degli acidi biliari.
• Limiti: non fa regredire le placche instabili, ma può peggiorarle.
• Controindicazioni: nessuna.

Mipomersen

Struttura chimica e proprietà chimico-fisiche: oligonucleotide antisenso (ASO) per ApoB100.

Farmacocinetica

• Assorbimento: scarso (molecola idrofila). Somministrato per via parenterale (sottocutanea).
• Distribuzione: scarsa.
• Metabolismo: per degradazione del complesso ASO-mRNA.
• Eliminazione: nessuna.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: si lega al mRNA codificante per ApoB100, formando un complesso che viene degradato.
• Meccanismo d'azione cellulare: inibizione dell'espressione di ApoB100.
• Meccanismo d'azione d'organo: inibizione della secrezione di VLDL.

Farmacoterapia

• Indicazioni: ipercolesterolemia famigliare e ipercolesterolemia-LDL resistente a statine.
• Effetti collaterali: potenziale steatosi epatica.

Lomitapide

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale. Somministrato per OS.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: inibitore di MTP.
• Meccanismo d'azione cellulare: inibizione dell'assemblaggio delle VLDL.
• Meccanismo d'azione d'organo: inibizione della secrezione di VLDL.

Farmacoterapia

• Indicazioni: ipercolesterolemia famigliare e ipercolesterolemia-LDL resistente a statine.
• Effetti collaterali: potenziale steatosi epatica.

Fibrati

Fenofibrato

Struttura chimica e proprietà chimico-fisiche: molecole con una catena alifatica ed un gruppo che per idrolisi dà un carbossile libero (es. estereo o ammidico), ricordano gli acidi grassi.

Farmacocinetica

• Assorbimento: buon assorbimento intestinale (molecole lipofile). Somministrati per OS.
• Distribuzione: accumulo in tessuti, legame con proteine plasmatiche.
• Metabolismo: coniugazione con acido glucuronico.
• Eliminazione: renale (con le urine) e in minor misura con le feci.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: agonisti PPAR-alfa.
• Meccanismo d'azione cellulare: attivazione della trascrizione di geni con elementi responsivi a PPAR-alfa nel promotore, ad esempio attivazione della trascrizione di geni codificanti per ApoAI, ApoAII... e per enzimi adibiti al metabolismo ossidativo degli acidi grassi.
• Meccanismo d'azione d'organo: diminuzione della LDL-colesterolemia, diminuzione della secrezione di VLDL, aumento della HDL-colesterolemia.

Farmacoterapia

• Indicazioni: dislipidemie (in associazione a statine).
• Effetti collaterali: numerosi (disturbi GI, reazioni allergiche, alopecia, mialgia, stanchezza, cefalea, impotenza, anemia, epatotossicità, calcoli renali e biliari...).
• Limiti: non riducono significativamente il rischio CVD.
• Controindicazioni: insufficienza renale.

Niacina

Acido nicotinico

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale. Somministrata per OS.
• Distribuzione: scarsa (captata da fegato), emivita breve (60 minuti).
• Metabolismo: epatico.
• Eliminazione: renale.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: agonista GPR109a (diminuzione cAMP e attivazione PLA2).
• Meccanismo d'azione cellulare: inibizione della lipasi ormonosensibile.
• Meccanismo d'azione d'organo: riduzione della trigliceridemia, riduzione della LDL-colesterolemia, aumento della HDL-colesterolemia.

Farmacoterapia

• Indicazioni: dislipidemie (in associazione a statine).
• Posologie: dosi di diversi g, 3-4 somministrazioni/die.
• Effetti collaterali: flushing (prurito e arrossamento cutaneo, dovuto a vasodilatazione periferica; risolto cosomministrando un FANS o Laropiprant, antagonista PGD2), epatotossicità.
• Limiti: non riduce significativamente il rischio CVD.
• Controindicazioni: ulcere peptiche, diabete mellito, gotta.

Terapia dell'obesità

Fentermina (+Topiramato)

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale (somministrati per OS).

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: Fentermina stimola l'esocitosi delle vescicole sinaptiche contenenti serotonina.
• Meccanismo d'azione cellulare: Fentermina aumenta le concentrazioni di serotonina nello spazio sinaptico.
• Meccanismo d'azione d'organo: riduzione del peso corporeo (-12%).

Farmacoterapia

• Indicazioni: obesità.
• Effetti collaterali: insonnia, costipazione, secchezza delle fauci.

Lorcaserin

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale (somministrato per OS).

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: agonista dei recettori serotoninergici ipotalamici.
• Meccanismo d'azione cellulare: stimolazione dei centri ipotalamici della sazietà ed inibizione dei centri ipotalamici dell'appetito.
• Meccanismo d'azione d'organo: riduzione del peso corporeo.

Farmacoterapia

• Indicazioni: obesità.
• Effetti collaterali: nausea, cefalea.

Orlistat

Struttura chimica e proprietà chimico-fisiche: acido grasso modificato.

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale (somministrato per OS).

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: inibitore irreversibile delle lipasi pancreatiche.
• Meccanismo d'azione cellulare: riduzione dell'assorbimento intestinale di grassi.
• Meccanismo d'azione d'organo: riduzione del peso corporeo (-5%), miglioramento del metabolismo glucidico (riduzione della glicemia), riduzione della pressione arteriosa.

Farmacoterapia

• Indicazioni: obesità.
• Effetti collaterali: incontinenza fecale, diarrea (feci molli).
• Controindicazioni: sindrome da malassorbimento, gravidanza.

Terapia del diabete mellito

Insulina

Struttura chimica e proprietà chimico-fisiche: insuline ricombinanti ultra-rapide (lispro, aspart) e ultra-lente di nuova generazione (glargina).

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per via parenterale (sottocutanea).
• Distribuzione: fluidi extracellulari.
• Metabolismo: prevalentemente epatico.
• Eliminazione: renale.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: attivazione dei recettori per l'insulina.
• Meccanismo d'azione cellulare: aumento della captazione di glucosio da parte dei tessuti periferici (traslocazione di trasportatori GLUT4), effetti promitotici, antiapoptotici, anabolizzanti (stimolazione della glicolisi, della lipogenesi e della sintesi proteica).
• Meccanismo d'azione d'organo: diminuzione della glicemia (e dell'emoglobina glicata), aumento della massa muscolare e della massa grassa.

Farmacoterapia

• Indicazioni: diabete mellito.
• Posologie: 3-4 somministrazioni/die, durante o poco prima dei pasti (insuline ultra-rapide) e 1 somministrazione/die serale (insuline ultra-lente).
• Effetti collaterali: ipoglicemia, convulsioni, aumento di peso, reazioni di ipersensibilità.

Inibitori delle saccaridasi

Acarbosio, Miglitolo, Voglibosio

Struttura chimica e proprietà chimico-fisiche: molecole con struttura simile a carboidrati.

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale (somministrati per OS).

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: inibitori suicidi delle saccaridasi dei microvilli intestinali.
• Meccanismo d'azione cellulare: riduzione dell'assorbimento intestinale di monosaccaridi (glucosio).
• Meccanismo d'azione d'organo: riduzione della glicemia post-prandiale (e dell'emoglobina glicata).

Farmacoterapia

• Indicazioni: diabete mellito, prediabete (insulino-resistenza).
• Posologie: 3-4 somministrazioni/die, durante i pasti.
• Effetti collaterali: diarrea, flatulenza.
• Controindicazioni: sindrome da malassorbimento.

Pramlintide

Struttura chimica e proprietà chimico-fisiche: derivato dell'amilina.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per via parenterale (sottocutanea).

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione cellulare: inibizione del rilascio di glucagone da parte delle cellule alfa-pancreatiche, rallentamento dello svuotamento gastrico.
• Meccanismo d'azione d'organo: riduzione della glicemia post-prandiale (e dell'emoglobina glicata), perdita di peso.

Farmacoterapia

• Indicazioni: diabete mellito.
• Posologie: 3-4 somministrazioni/die, durante i pasti.
• Effetti collaterali: nausea, vomito, cefalea.

Metformina

Struttura chimica e proprietà chimico-fisiche: biguanide (derivato della guanidina).

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale. Somministrata per OS.
• Distribuzione: non si lega alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: scarso.
• Eliminazione: renale (come tale nelle urine).

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: attivatore diretto di AMPK.
• Meccanismo d'azione cellulare: aumento della traslocazione dei trasportatori GLUT4.
• Meccanismo d'azione d'organo: diminuzione della glicemia e dell'emoglobina glicata (farmaco euglicemico), miglioramento dello stato dislipidemico, perdita di peso.

Farmacoterapia

• Indicazioni: pre-diabete (unico farmaco anti-diabete che determina una riduzione del rischio CVD).
• Effetti collaterali: disturbi GI (diarrea, crampi addominali, nausea, scompaiono se somministrata durante i pasti), acidosi lattica.
• Controindicazioni: insufficienza renale, ipossia tissutale (fattori di rischio per acidosi lattica).

Tiazolidinedioni

Rosiglitazone, Pioglitazone, Englitazone

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale. Somministrati per OS.
• Metabolismo: epatico (enzimi CYP450).

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: agonisti PPAR-gamma.
• Meccanismo d'azione cellulare: attivazione della trascrizione di geni con elementi responsivi a PPAR-gamma nel promotore.
• Meccanismo d'azione d'organo: diminuzione della glicemia (e dell'emoglobina glicata), diminuzione della trigliceridemia, aumento della HDL-colesterolemia.

Farmacoterapia

• Indicazioni: pre-diabete.
• Posologie: 1 somministrazione/die.
• Effetti collaterali: aumento della LDL-colesterolemia, aumento del peso corporeo e della massa grassa, tossicità epatica, anemia, edema periferico, insufficienza cardiaca, possibile aumento del rischio CVD.
• Interazioni farmacologiche: possibili.

Aleglitazar

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: agonista duale dei recettori PPAR-alfa e PPAR-gamma.
• Meccanismo d'azione d'organo: riduzione della LDL-colesterolemia, aumento della HDL-colesterolemia, riduzione della glicemia (e dell'emoglobina glicata).

Farmacoterapia

• Indicazioni: pre-diabete, dislipidemie.

Sulfoniluree e Glinidi

Tolbutamide, Glibenclamide e Nateglinide, Repaglinide

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale. Somministrate per OS.
• Distribuzione: forte legame alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: epatico.
• Eliminazione: renale.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: bloccanti dei canali K ATP-dipendenti.
• Meccanismo d'azione cellulare: aumento della secrezione di insulina.
• Meccanismo d'azione d'organo: diminuzione della glicemia (e dell'emoglobina glicata).

Farmacoterapia

• Indicazioni: pre-diabete.
• Posologie: 3-4 somministrazioni/die, durante i pasti (Nateglinide).
• Effetti collaterali: ipoglicemia, disturbi GI, vasodilatazione, aritmie.
• Interazioni farmacologiche: possibili.

Agonisti GLP1R

Exenatide, Liraglutide, Albiglutide, Taspoglutide

Struttura chimica e proprietà chimico-fisiche: analoghi e derivati di GLP1.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrati per via parenterale (sottocutanea).
• Distribuzione: legame con albumina.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: agonisti GLP1R.
• Meccanismo d'azione cellulare: aumento della secrezione di insulina, inibizione della secrezione di glucagone, rallentamento dello svuotamento gastrico, inibizione dei centri ipotalamici dell'appetito, stimolazione della gluconeogenesi e della lipogenesi.
• Meccanismo d'azione d'organo: riduzione della glicemia (e dell'emoglobina glicata), perdita di peso, aumento del numero di cellule beta-pancreatiche.

Farmacoterapia

• Indicazioni: pre-diabete, diabete mellito.
• Posologie: 1 somministrazione/die (Liraglutide) o 1 somministrazione/settimana (Exenatide in forma ritardo).
• Effetti collaterali: immunogenicità (Exenatide), nausea, probabile tossicità pancreatica (pancreatiti, tumori al pancreas).

DPP4 inibitori

Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale. Somministrati per OS.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: inibizione di DPP4.
• Meccanismo d'azione cellulare: aumento dell'attività e dell'emivita di GLP1.
• Meccanismo d'azione d'organo: riduzione della glicemia (e dell'emoglobina glicata), aumento del numero di cellule beta-pancreatiche.

Farmacoterapia

• Indicazioni: pre-diabete.
• Effetti collaterali: nausea, probabile tossicità pancreatica (pancreatiti, tumori al pancreas).

Terapia dell'ipertensione

Inibitori dell'anidrasi carbonica

Acetazolamide

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale (somministrati per OS).

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: inibitori dell'anidrasi carbonica (tubulo contorto prossimale).
• Meccanismo d'azione cellulare: riduzione del riassorbimento di bicarbonati.

Farmacoterapia

• Indicazioni: glaucoma, alcalosi metabolica, mal di montagna.
• Effetti collaterali: acidosi metabolica.

Diuretici osmotici

Mannitolo, Glicerolo, Urea

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale (somministrati per OS).
• Eliminazione: renale.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: aumento dell'osmolarità dell'ultrafiltrato (tratto discendente dell'ansa di Henle).
• Meccanismo d'azione cellulare: riduzione del riassorbimento di acqua.
• Meccanismo d'azione d'organo: aumento della diuresi.

Farmacoterapia

• Indicazioni: intossicazione, ipertensione intracranica/intraoculare.
• Effetti collaterali: edema polmonare, disidratazione.
• Controindicazioni: insufficienza cardiaca.

Diuretici dell'ansa

Furosemide, Torasemide

Farmacocinetica

• Assorbimento: intestinale (somministrati per OS).
• Metabolismo: epatico.
• Eliminazione: renale.

Farmacodinamica

• Meccanismo d'azione molecolare: inibitori del simporto Na/K/Cl (tratto ascendente dell'ansa di Henle).
• Meccanismo d'azione cellulare: riduzione del riassorbimento di Na, Cl, Mg, Ca, aumento della secrezione di K (kaliuresi).

Farmacoterapia

• Indicazioni: edema polmonare e periferico, insufficienza cardiaca.