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Meccanismi di riparazione del DNA
Vi sono dei meccanismi di riparazione specifici per le specifiche lesioni che il DNA può subire, e c'è un'alta comunicazione tra le varie vie di riparazione, in maniera tale da garantire quanto più possibile il mantenimento della stabilità genomica.
Tutte le cellule sono soggette a processi che causano danno agli acidi nucleici, in particolare al DNA: si calcola che le cellule umane siano sottoposte...
a
un
livello
di
danno
di
circa
10 /10
4 6lesioni
sul
DNA
al
giorno.
La
principale
categoria
di
lesioni
che
le
cellule
eucariotiche
subiscono
sono
quelle
che
dipendono
dal
metabolismo
cellulare.
Ci
sono
lesioni
di
tipo
endogeno,
causate
dalla
produzione
di
specie
ROS
dal
metabolismo
mitocondriale,
come
l’ossidazione
della
guanina
e
la
formazione
di
siti
abasici
sul
DNA,
che
sono
la
fonte
maggiore
di
mutazioni.
Le lesioni esogene sono causate dalle radiazioni ultraviolette, che contribuiscono per una grossa quota alle lesioni presenti. Considerando il numero di cellule umane, quelle che necessitano di riparazione sono una quantità piuttosto elevata.
I meccanismi di riparazione garantiscono l'omeostasi di questo processo, cioè il mantenimento della stabilità genomica. Vi sono tuttavia condizioni in cui il danno non può essere riparato.
completamente, oppure non viene riparato completamente in maniera efficiente. Ci sono, infatti, dei meccanismi che sono intrinsecamente fonte di mutazione, perché bypassano la lesione senza ripararla, fissandola nel genoma, in modo da evitare che la cellula vada incontro alla morte cellulare programmata. Questi sistemi fanno uso di DNA polimerasi a bassa fedeltà, che non vengono arrestate da danni sul DNA e consentono dicontinuare la replicazione introducendo un nucleotide a caso. Le mutazioni sono causa d'instabilità genetica, sono il presupposto dell'evoluzione ma anche di patologie come i tumori, la cui la principale componente è da ricercare nella mancata riparazione, causata da difetti enzimatici nel processo stesso. Inoltre le mutazioni non riparate sono alla base delle malattie di tipo ereditario, soprattutto quelle neurodegenerative.
delle lesioni chimiche endogene, ad esempio, è la formazione della 8-ossoguanina, che se non riparata dà origine a trasversione, per cui una purina viene sostituita con una pirimidina. Le trasversioni hanno un effetto molto più marcato delle transizioni, perché la degenerazione del codice genetico non fa distinzione tra un cambiamento di una purina con una purina o di una pirimidina con una pirimidina, mentrelo
scambio
di
una
purina
con
una
pirimidina
o
viceversa
causa
un’alterazione
non
trascurabile.
Le
lesioni
esogene
sono,
come
detto,
causate
dalle
radiazioni
di
tipo
ultravioletto
che
provocano
la
formazione
di
dimeri
di
pirimidine.
Gli
errori
dovuti
ai
processi
di
replicazione
sono
causati
da
errori
nel
processo
di
editing
della
DNA
polimerasi;
gli
enzimi
della
via
di
riparazione
del
mismatch
assicurano
un
più
elevato
grado
di
fedeltà
al
processo
di
replicazione
(di
un
fattore
di
10 ).
Difetti
nel
processo
di
proof
reading
o
nella
via
di
riparazione
del
mismatch
hanno
un
impatto
sul
genoma,
riguardo
l’introduzione
di
lesioni
che
possono
fissare
delle
mutazioni.
A
differenza
del
DNA,
per
il
quale
sono
diverse
decine
gli
enzimi
coinvolti
nelle
vie
di
riparazione,
nel
caso
del
RNA
questi
meccanismi
non
sono
presenti:
infatti,
mentre
il
DNA
non
può
essere
rimpiazzato,
le
molecole
di
RNA
possono
essere
sostituite
a
un
costo
energetico
limitato
per
la
cellula.
Il
mantenimento
dell'identità
genomica,
infatti,
ha
un
elevato
costo
energetico
per
la
cellula,
ascrivibile
al
mantenimento
dell'omeostasi
degli
enzimi
deputati
alla
riparazione
del
danno,
sia
dal
punto
di
vista
del
numero
di
geni
che
fanno
capo
a
queste
vie,
Sia perché durante i diversi step dei processi di riparazione viene consumato ATP. Normalmente meno di una lesione su mille diventa una mutazione, a garanzia del fatto che i processi sono estremamente efficienti.
Vi è una specificità di attività degli enzimi di riparazione: diverse lesioni sono riparate da vie diverse, anche se esiste un elevato grado di ridondanza tra loro. Ad esempio, per i dimeri di pirimidine,
dato
che
sono
estremamente
mutagenici,
vi
sono
almeno
due
meccanismi,
appartenenti
a
vie
distinte,
che
consentono
di
rimuovere
queste
mutazioni,
secondo
il
momento
durante
cui
la
lesione
viene
riconosciuta.
Se
viene
riconosciuta
durante
il
processo
di
replicazione,
su
un
filamento
di
DNA
singolo,
viene
riparata
attraverso
il
processo
che
coinvolge
le
DNA
polimerasi
a
bassa
fedeltà
(riparazione
per
superamento
della
translesione,
TLSB
translesion
synthesis
bypass);
se
invece
la
lesione
viene
riconosciuta
su
una
molecola
di
DNA
già
sintetizzata,
interviene
la
via
di
escissione
nucleotidica,
la
via
NER.
Vi
sono
delle
patologie
umane,
come
lo
xeroderma
pigmentoso,
associate
a
difetti
enzimatici
della
via
NER.
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