Prodotti cosmetici e forme farmaceutiche innovative

MUCOPENETRAZIONE

Si è notata con la diffusione di alcuni virus di piccole dimensioni con superfice di carica nulla ed

idrofila ottengono una diffusione attraverso il muco paragonabile a quella dell’acqua. Per ottenere

una diffusione efficiente è necessario che le particelle abbiano:

• Diametro inferiore a quello delle maglie del muco

• Superficie neutra e idrofila, senza domini idrofobici 28

Le dimensioni delle maglie possono dipendere dalla localizzazione, composizione e presenza di

patologie.

Mobilità particelle:

• Particelle grandi con carica positiva: rimangono immobilizzate

• Particelle piccole con carica negativa: maggiore mobilità ma possono interagire con i

domini idrofobici delle mucine

• Piccole particelle neutre e idrofile: sono mucopenetranti

Le particelle possono essere pegilate: ricoperte da polietilenglicole (PEG) per favorire

l’interpretazione delle catene e per sistemi particellari favorire anche la diffusione all’interno del

muco.

(mucopenetrazione = diffusione all’interno del muco).

MICROPARTICELLE

Sono dei vettori particellari : sono forme farmaceutiche non convenzionali in cui il farmaco è

veicolato in eccipienti adatti a controllare il rilascio sottoforma di particelle di dimensioni inferiori al

millimetro. Le microparticelle hanno dimensioni di 1-1000 micron. Possono essere microsfere o

microcapsule.

Microcapsule: sono sistemi vescicolari che da un punto di vista tecnologico sono sistemi

reservoir. Sono costituiti da un nucleo centrale circondato da un rivestimento continuo o da una

membrana. Possono essere mononucleate o polinucleate. Il nucleo può essere costituito da una

sostanza solida o liquida, da una soluzione, sospensione o da una miscela di solidi o liquidi.

Microsfere: sono sistemi monolitici, omogenei, in cui il farmaco è disciolto o finemente disperso

all’interno di una matrice polimerica o lipidica. La preparazione è semplice.

Le microparticelle si possono costruire usando polimeri di natura diversa:

• Proteine: albumina, gelatina, collagene e caseina.

• Polisaccaridi: amido, cellulosa e i suoi derivati, alginati, pectine e chitosano.

• Poliesteri, polivinili, poliacrilati

• Poli-anidridi

• Materiali lipidici: esteri solidi, cere, gliceridi

Tuttavia le caratteristiche ideali è quello di essere: chimicamente inerti, non tossici, biocompatibili,

biodegradabili e sterilizzabili.

APPLICAZIONE MICROPARTICELLE IN CAMPO TRADIZIONALE

Possono costituire la base per la realizzazione di altre forme farmaceutiche quali capsule,

compresse, formulazioni per uno iniettabile (non endovena) e oftalmico. In campo farmaceutico le

applicazioni sono:

• Mascheramento di odori e sapori sgradevoli

• Conversione di liquidi in pseudo solidi

• Protezione del farmaco dall’ambiente esterno come umidità, ossigeno e luce

• Riduzione della volatilità di particolari principi attivi, come le essenze

• Superamento di problemi di incompatibilità tra sostanze 29

• Incapsulazione di cellule ( cellule pancreatiche, protezione da risposta immunitaria)

• Somministrazione nasale/polmonare

METODI DI PREPRAZIONE

Ci sono due metodiche:

• Metodo chimico o chimico fisico

• Metodo meccanico

La scelta del tipo di tecnica dipende da:

• Tipo di polimero

• Dimensione delle particelle

• Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

• Via di somministrazione ( limitazione nella scelta di polimeri e solventi residui, possibilità di

sterilizzazione)

METODI CHIMICO/CHIMICO-FISICI

• POLIMERI SOLUBILI IN ACQUA

COACERVAZIONE O SEPARAZIONE DI FASE

coacervazione è la separazione che avviene attraverso l’aggiunta di un terzo componente

La in

una soluzione polimerica in due fasi acquose : una ricca di polimero e l’altra ricca dell’agente

coacervante.

È necessario ricoprire con un film polimerico un nucleo solido di farmaco. I nuclei vengono dispersi

in una soluzione acquosa di polimero, i polimeri sono solubili in acqua. A questo punto, in seguito

ad uno stimolo, la solubilità del polimero si riduce e sostanzialmente il polimero precipita sulla

superficie dei nuclei. Si ha origine del film polimerico.

Fasi: • Prima fase: dispersione del farmaco (nucleo) in

una soluzione di polimero

• Seconda fase : coacervazione o separazione e

deposizione sul nucleo di una fase ricca di

materiale polimerico 30

• Terza fase: solidificazione del coacervato con formazione di una membrana rigida e

resistente attorno ai nuclei di farmaco.

Qual è lo stimolo che permette di ottenere la coacervazione?

• Cambiamento di temperatura

• Aggiunta di sale

• Interazione polimero- polimero ( questo metodo è chiamato coacervazione complessa) :

entrambi i polimeri costituiscono la copertura della microcapsula

• Incompatibilità tra polimeri: il polimero che causa coacervazione non farà parte della

microcapsula.

COMPLESSAZIONE INTERFACCIALE

È impiegata per ottenere un particolare tipo di microcapsule biocompatibili con un nucleo acquoso

ed una membrana semipermeabile. Il metodo si basa sulla formazione di legami crociati tra

macromolecole polimeriche ad opera di ioni bivalenti, con conseguente gelificazione del polimero

stesso. I polimeri utilizzati sono: alginati, polisaccaridi lineari che contengono residui di acido

mannuronico e acido glucuronico in vari rapporti.

Per preparare le microparticelle: nella soluzione di alginato di sodio si disperdono le cellule da

incapsulare. A questo punto questa soluzione di cellule in alginato viene spruzzata in una

soluzione di cloruro di calcio. Nel momento in cui la gocciolina cade nel CaCl si ha la reticolazione

dell’alginato in superficie. Si ottiene un sistema in cui la parte centrale rimane fluida e la parte

esterna è reticolata e forma una microcapsula. È necessario che lo strato esterno sia in grado di

far entrare le sostanze nutrienti per la cellula e di far uscire la macromolecola necessaria

all’organismo ma deve essere in grado di bloccare l’entrata di cellule del sistema immunitario.

• POLIMERI INSOLUBILI IN ACQUA

EVAPORAZIONE DEL SOLVENTE Questa tecnica si basa sull’evaporazione,

sotto continua agitazione, della fase interna

(solvente organico volatile come cloruro di

metilene) di una emulsione O/A. In una fase

acquosa contenente la fase disperdente

(solvente) e l’agente emulsionante viene

aggiunta la fase olio contenente una

soluzione polimerica e il farmaco solubilizzato

o disperso. Questa unione viene fatta con

continua agitazione. Si ottiene un’emulsione

O/A, cioè goccioline in cui farmaco e polimero

L’emulsione viene lasciata in agitazione e il solvente organico

sono disciolti in fase acquosa.

evapora. Il polimero insolubile in acqua precipita e forma microparticelle solide che inglobano il

farmaco.

• MONOMERI

POLIMERIZZAZIONE INTERFACCIALE 31

Può essere di due tipi: per condensazione o per addizione. Può portare alla formazione di

microcapsule con nucleo liquido ( acquoso o non) ricoperto da membrane impermeabili o

semipermeabili. Per condensazione: prevede la formazione della

membrana per reazione tra differenti unità

monomeriche all’interfaccia tra il nucleo e la fase

disperdente. Nella fase interna acquosa è presente

monomero (esametilendiammina) e farmaco. La

finezza di questa emulsione va a determinare la

particelle. L’altro monomero

grandezza delle

(cloruro di un acido organico) viene inserito

all’interno della fase organica, si scioglie e quindi i

due monomeri che danno luogo alla

polimerizzazione si incontrano a livello

dell’interfaccia tra la fase interna e la fase esterna.

Questo metodo è stato sviluppato per la preparazione di microcapsule con membrana

semipermeabile di poliammide contenente proteine, enzimi, anticorpi e cellule.

METODI MECCANICI

STRAY-DRYING Consiste nel disperdere il nucleo, che può essere solido o

liquido, in una soluzione concentrata del polimero

ricoprente. Si sottopone la miscela a nebulizzazione in un

essiccatore a spruzzo, corrente di aria calda. Il calore è

sufficiente a provocare l’evaporazione del solvente.

Questo metodo presenta molti vantaggi:

• Processo di produzione rapido, efficace e riproducibile

• Accurato controllo delle dimensioni delle particelle.

• Bassi costi dell’intero processo

• Buone rese

• Possibilità di applicazione anche a materiali termosensibili

• Estensione su scala industriale

Tuttavia, presenta dei limiti:

• Scelta limitata a polimeri che danno soluzioni a bassa viscosità

• Il processo deve fornire goccioline sufficientemente piccole per favorire un’evaporazione

istantanea del solvente

• Possibile evaporazione di sostanze volatili delle capsule durante il processo

• Limiti nell’incapsulamento di sostanze idrosolubili

• Possibilità di raccogliere il materiale non incapsulato insieme alle capsule

RICOPERTURA A LETTO FLUIDO

Le particelle da ricoprire sono sospese da una corrente d’aria diretta dal basso verso l’alto. Le

particelle vengono ricoperte nebulizzando su di esse in una soluzione di materiale di

ricopertura ( controcorrente o secondo corrente) 32

Vantaggi del letto fluido ( e dello spray drying)

• Rapidità

• Controllo delle dimensioni

• Buone rese

• Applicazioni a materiali termolabili

• Costi relativamente bassi

• Facili scale-up

PREPARAZIONE MICROPARTICELLE LIPIDICHE

1. MICROINCAPSULAZIONE PER RAFFREDDAMENTO A SPRUZZO

Attraverso questo metodo il farmaco è dispero nel materiale ricoprente allo stato fuso, ( possono

essere cere, acidi, esteri ed alcoli grassi oppure polimeri con temperatura di fusione non elevata).

La formazione di microparticelle si ottiene in un corrente di aria fredda.

2. FUSIONE

Viene utilizzata per materiali basso-fondenti di tipo lipofili, ad esempio cere e alcoli grassi. Il

materiale che costituirà la matrice viene fuso e vi si disperde il farmaco. La miscela viene

emulsionata in una appropriata fase disperdente e solidificata abbassando la temperatura.

APPLICAZIONE DI MICROPARTICELLE IN CAMPO INNOVATIVO

• Per impianti: protezione del principio attivo e siringabilità più rilascio controllato. Ad

esempio matrici erodibili

• Per la somministrazione di vaccini: immunogenicità

• Per via polmonare/nasale

• Microparticelle costituite da polimeri bioadesivi

• Microparticelle a bassa densità: gastroretentive

• Per la somministrazione orale di peptidi e proteine

• Microparticelle in diagnostica

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