Patologia generale - parte 4

ASPETTI ISTOLOGICI DELLE NEOPLASIE:

Nel tumore maligno abbiamo cellule con forma più irregolare, nuclei anormali,meno volume citoplasmatico a causa del

nucleo piu grande, perdita delle normali caratteristiche funzionali, organizzazione disorganizzata delle cellule.

Classificazione dei tumori sulla base del tessuto di origine

Dei tessuti epiteliali

Dei tessuti connettivi

Del tessuto muscolare

Dei tessuti emolinfopoietici

Del sistema nervoso

Dei melanociti

Di origine placentare ed embrionale

Nomenclatura dei tumori

I prefissi indicano la provenienza

adeno- ghiandolare

condro- cartilagineo

eritro- eritrociti

emangio- vasi sanguigni

epato- fegato

lipo- adipe

linfo- linfociti

melano- melanociti

mielo- midollo osseo

mio- muscolo

osteo- osso

Il suffisso <oma> si riferisce a tumori benigni di specifici tessuti

Fibroma: tumore benigno del tessuto connettivo fibroso

Lipoma: tumore benigno del tessuto adiposo

Condroma: tumore benigno del tessuto cartilagineo

Adenoma: tumore benigno dell'epitelio ghiandolare

Teratoma: tumore benigno derivati da cellule pluripotenti di origine embrionale

Classificazione dei tumori maligni

Carcinoma (oltre 90%)tumori derivati da cellule epiteliali

Adenocarcinoma

Carcinoma a cellule squamose

Carcinoma basocellulare o Epitelioma basocellulare

Sarcoma (circa il 2%) tumori derivati da tessuto connettivo e muscolare es.Osteosarcoma

Blastoma tumori derivati da tessuti embrionali es. Retinoblastoma, Neuroblastoma…

Tumori maligni dei tessuti emolinfopoietici: Mieloma, Leucemia, Linfoma

Tumori maligni del tessuto nervoso: Astrocitoma, Meningioma

‣ Tumori maligni del sistema melanoforo: Melanoma

‣ Tumori maligni derivati da cellule pluripotenti di origine embrionale: Teratocarcinoma

‣

Nel tumore maligno si possono verificare necrosi ed emorragie.

Tumori del tessuto emolinfopoietico

Sappiamo che una cellula staminale totipotente da origine tramite la via mieloide origina le cellule del sangue mentre

tramite la via linfoide le cellule del tessuto immunitario. I tumori del tessuto emolinfopoietico sono:

Linfoma prende origine dai linfociti maturi, localizzati nelle varie sedi dell'organismo. Può essere di Hodgkin se presenta

cellule multinucleate e non Hodgkin.

Leucemie prendono origine dalle cellule staminali emopoietiche del midollo osseo.

Leucemie linfoidi derivano da progenitori dei linfociti T e B, leucemie mieloidi derivano da progenitori dei monociti e

granulociti. Possono essere leucemie acute o croniche in base al grado di differenziazione del progenitore.

TUMORI DEL SISTEMA MELANOFORO:

Nevo: qualsiasi lesione congenita della cute

Nevo melanocitico: neoplasia benigna congenita o acquisita dei melanociti

Nevo displasico: potenziale precursore del melanoma

TUMORI GLIALI (GLIOMI) Es. Astrocitomi Oligodendrogliomi Ependimomi

TUMORI NON GLIALI Es. Medulloblastomi, Meningiomi, Craniofaringiomi, Tumori ipofisari, Tumori della ghiandola

pineale, Schwannomi

Linfomi e neoplasie ematopoietiche Tumori metastatic

Tumori di origine embrionale

Sono un gruppo di neoplasie complesse che derivano da cellule germinali o da tessuti embrionali. Si manifestano

preferenzialmente nell'OVAIO spesso come cisti contenente tessuti molto differenziati

(cisti dermoide) e nel TESTICOLO spesso maligno.

neoformazione complessa mavente origine da cellule indifferenziate, di derivazione embrionale, evolve come:

1.Teratoma maturo cisti dermoide (cisti dermoide): in essa si possono trovare abbozzi

d’organo, per esempio, pelle e annessi cutanei (peli, ghiandole sebacee), denti, tessuto nervoso, fasci muscolari,

epitelio respiratorio ecc

2.Teratocarcinoma: è un altro esempio di tumore di origine embrionale. È una neoformazione complessa che ha origine da

cellule indifferenziate con la capacità di differenziarsi in una varietà di tessuti. Questo tipo di tumore può contenere sia

componenti mature (simili a quelle trovate nei teratomi) sia componenti immature e maligne, rendendolo più aggressivo

rispetto ai teratomi maturi.

DIAGNOSI TUMORE

1.gradazione: analizza le caratteristiche differenziative di una cellula, va da G1 (cellula molto differenziata), G2 (medio

grado), a G5 o GX in cui il grado di differenziazione non e piu definibile.

2.SISTEMA TNM (t tumore, n nodi, m metastasi)

T stadiazione : analizza la grandezza del tumore, T0 indica una lesione non tumorale, T1,2,3,4 indicano tumori di

dimensioni crescenti.

N: indica il coinvolgimento o l'assenza di linfonodi, N1, N2, N4: interessamento di un numero crescente di linfonodi.

M: indica l'assenza o presenza di metastasi, M1 M2 indicano la presenza di numero crescente

La stadiazione è diè di tipo clinico mentre la gradazione e di tipo microscopico.

BASI MOLECOLARI DELLA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA

4 classi di geni regolatori sono normalmente espressi in una cellula ma se mutati possono partecipare al processo

neoplastico e sono: proto oncogeni, geni che regolano l apoptosi, oncosoppressori e geni implicati nella riparazione del

DNA.

I protoncogeni regolano positivamente il ciclo di proliferazione cellulare, mentre gli oncosoppressori fermano il ciclo

cellulare e impediscono alla cellula di andare incontro a proliferazione. Quando c'è uno squilibrio nella regolazione di

questi geni a causa di una mutazione,questi determinano la trasformazione della cellula in tumorale.

Il ciclo cellulare: la cellula durante il suo processo che porta alla mitosi passa attraverso una serie di fasi, l’interfase è

distinta a sua volta in G1 che è la prima fase di crescita, se non è necessario che la cellula vada in proliferazione, può

rimanere in questa fase per un tempo indefinito tanto che può andare nella fase G0 di quiescenza. A seguito di eventuali

segnali la cellula può entrare nella fase S di duplicazione del DNA in cui per poter prepararsi andare incontro alla mitosi,

nella fase G2 vengono duplicati gli organelli, nella fase M avviene la mitosi.

Tra le molecole implicate nella regolazione del ciclo cellulare ci sono le CDK proteine chinasi ciclina dipendenti che sono

attivate dal legame con una ciclina. Durante le fasi del ciclo cellulare vengono attivati vari complessi ciclina-CDK. La loro

attivazione e la fosforilazione di proteine substrato dei complessi permette di superare una serie di checkpoint nel ciclo

cellulare, ovvero un punto del ciclo cellulare nel quale le cellule eucariotiche controllano di aver completato correttamente

la fase precedente prima di iniziare la fase successiva.

Il checkpoint di fase G1 è il punto in cui la cellula prende la decisione chiave se dividersi o entrare in uno stato di

quiescenza.

Il checkpoint di fase 2 controlla l'entrata della cellula in mitosi e permette l'avvio della fase M in cui ci saranno altri controlli

che riguardano il corretto attacco del fuso mitotico ai cromosomi.

Ciò che induce una cellula ad andare incontro a proliferazione sono fattori di crescita, citochine e ormoni.

I fattori di crescita si legano a dei recettori sulla membrana della cellula, in seguito al riconoscimento attivano segnali di

trasduzione nella cellula con attivazione di una serie di proteine che portano al controllo del ciclo cellulare.

Proto oncogeni sono geni normalmente presenti nella cellula e coinvolti nella proliferazione e differenziamento cellulare. I

proto oncogeni se sono mutati vengono convertiti in oncogeni. Gli oncogeni sono protooncogeni alterati nell'espressione e

nella struttura che generano una proteina con alterata funzione e causa la neoplasia.

Caratteristiche degli oncogeni: sono geni in grado di indurre una neoplasia, derivano da un protooncogene a causa di

mutazioni di diverso tipo che esaltano la funzione del gene e determinano attivazione o guadagno di funzione. È

sufficiente che ci sia la mutazione su uno dei 2 alleli perché il gene abbia la capacita di indurre la formazione della

proteina mutata.

Funzioni dei proto oncogeni: i proto oncogeni sono disseminati lungo la via di trasduzione del segnale che dalla

stimolazione da parte di un segnale esterna e regolano la proliferazione e il differenziamento cellulare, la morte e la

sopravvivenza. Quando sono deregolati diventano oncogeni.

PRINCIPALI MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI PROTO ONCOGENI

Mutazioni puntiformi: possono alterare la sequenza di aminoacidi di una proteina, rendendola costantemente attiva

indipendentemente dai segnali esterni.

Amplificazioni geniche: Portano a una sovrapproduzione di una proteina a causa della duplicazione multipla di un gene nel

genoma.

Traslocazioni cromosomiche: Il riarrangiamento dei cromosomi può spostare un proto-oncogene in una nuova posizione,

dove può essere esposto a nuovi regolatori o promotori che ne aumentano l’espressione.

FATTORI DI CRESCITA

I fattori di crescita sono proteine che svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della proliferazione e del

differenziamento cellulare, nonché nella prevenzione dell'apoptosi. Essi agiscono come segnali che permettono la

comunicazione tra le cellule di un organismo.

In condizioni normali, un fattore di crescita si lega al suo recettore specifico sulla membrana cellulare, attivando il recettore

e innescando una cascata di segnali che portano alla risposta cellulare desiderata.

Tuttavia, se i fattori di crescita sono prodotti in eccesso o se c'è una mutazione nel recettore dei fattori di crescita, il

segnale può essere amplificato o costantemente attivo, anche in assenza del ligando. Questo può portare a una

proliferazione cellulare incontrollata, che è una caratteristica della trasformazione neoplastica¹.

Le proteine Ras sono un altro esempio di componenti della via di trasduzione del segnale che possono essere mutate e

contribuire alla carcinogenesi. Quando Ras è mutato, può rimanere in uno stato costantemente attivo, trasmettendo

segnali di crescita anche in assenza di fattori di crescita.

I fattori di trascrizione, come Myc e Jun, sono proteine che si legano al DNA e regolano l'espressione genica. Se questi

fattori di trascrizione sono sovraespressi o mutati, possono portare a un'eccessiva espressione di geni coinvolti nella

proliferazione, contribuendo ulteriormente al processo neoplastico

ALTERAZIONI CROMOSOMICHE C MYC

il Myc si trova sul cromosoma 8 mentre sul cromosoma 14 c'è il gene delle immunoglobuline. Nel tumore di Burkitt delle

cellule B c'è una traslocazione del myc dal cromosoma 8 al 14 vicino al gene delle immunoglobuline, quindi le regioni

regolatorie che stimolano la produzione di immunoglobuline stimoleranno anche l'espressione di myc che è un segnale

proliferativo.

Il controllo della progressione del ciclo cellulare è un meccanismo complesso regolato principalmente da tre gruppi di

proteine:

1. Cicline: Queste proteine sono sintetizzate durante specifiche fasi del ciclo cellulare e hanno il compito di attivare le

CDK. Le cicline si legano a