Patologia generale

PATOLOGIE DOVUTE AD ALTERAZIONI DEL PATRIMONIO GENETICO

cause intrinseche

Queste malattie sono trasmesse attraverso la linea germinale dai genitori alla prole, risultano trasmissibili alla

successiva generazione, sono causate da una o più alterazioni del patrimonio genetico (rientrano sotto il termine

di patologia genetica). 35

LE MALATTIE GENETICHE:

Si dividono in:

● Malattie cromosomiche: malattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi

(es. sindrome di Down, ovvero la Trisomia 21);

● Malattie mendeliane: malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono trasmesse

secondo le leggi di Mendel sull' ereditarietà (es. fenilchetonuria, anemia falciforme, fibrosi cistica,

talassemie);

● Malattie con eredità multifattoriale (poligeniche): malattie influenzate sia da fattori genetici che da

fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni, ciascuno con effetto limitato

(es. ipertensione, diabete mellito);

● Malattie dovute ad un singolo gene con particolari modalità di trasmissione:

- Malattie di amplificazione di triplette.

- Malattie da mutazioni del DNA mitocondriale;

- malattie la cui trasmissione è influenzata dall imprinting genetico o dal mosaicismo gonadico

Struttura cromosomi: i telomeri sono porzioni non codificanti che funzionano da orologio biologico (telomerasi

non li fa degradare).

Cariotipo: corredo cromosomico. I cromosomi vengono disposti in ordine decrescente (amniocentesi e

bandeggiatura dei cromosomi), 23 coppie di cromosomi, 22 autosomi e 1 coppia di cromosomi sessuali.

Genotipo: patrimonio genetico.

Fenotipo: espressione del genotipo (altezza, colore dei capelli ecc).

Terminologia citogenetica. 47, XY, +21 -> sogg. anomalo

47: numero cromosomi.

XY: assetto cromosomi sessuali.

+21: eventuali anomalie.

ha sindrome di dawn

46, XY= individuo normale

Xp21.2: cromosoma X, braccio corto, regione 2, banda 1, sottobanda 2.

p (da petit): braccio corto del cromosoma.

Q: braccio lungo del cromosoma.

ABERRAZIONI CROMOSOMICHE:

Si possono distinguere 2 tipi principali di aberrazioni cromosomiche:

1) Aneuploidie: Variazioni del numero di cromosomi;

2) Alterazioni strutturali:

a) Delezione: perdita di una parte del cromosoma osservabile all'esame microscopico;

b) Duplicazione: ripetizione di una parte del cromosoma nel suo stesso contesto;

c) Inversione: il frammento centrale risultante da due rotture di un cromosoma ruota di 180° e si inserisce

tra gli altri due frammenti ricostituendo l'integrità morfologica di esso ma con sequenza genica

modificata;

d) Traslocazione: inserimento su di un cromosoma diverso di un pezzo di un cromosoma staccatosi dal

cromosoma di appartenenza (t. semplice) o scambio fra due cromosomi non omologhi di frammenti

cromosomici formatisi per rottura (t. doppia). 36

Aneuploidia: aberrazione cromosomica dovuta alla presenza di un numero di cromosomi maggiore o minore

rispetto al normale assetto diploide;

Poliploidia: numero di cromosomi multiplo di quello normale.

Cause delle formazione delle aneuploidie:

GENESI DI ALTERAZIONI NUMERICHE DEI CROMOSOMI:

Le alterazioni possono avvenire in due modi: guarda biologia

1) NON-DISGIUNZIONE MEIOTICA: interessa di solito una sola coppia di cromosomi.

- I due cromosomi non si disgiungono al momento della 1° divisione meiotica;

- I due cromatidi non si separano al momento della 2° divisione meiotica.

- Si formano gameti n-1 e gameti disomici (n+1) che provocano rispettivamente Monosomia e Trisomia.

2) RITARDO IN ANAFASE: interessa di solito una sola coppia di cromosomi.

- Un cromosoma di una coppia tarda a spostarsi e non viene incluso nel nucleo.

- Si formano gameti normali (n) e gameti n-1 che provocano monosomia.

Principali sindromi da anomalie strutturali dei cromosomi:

SINDROME ABERRAZIONE CROMOSOMICA ALTERAZIONI FENOTIPICHE

Del "cri du Delezione del braccio corto del Microcefalia, impianto basso delle orecchie o altre

chat" (ovvero cromosoma 5. malformazioni a carico della faccia e della laringe.

"grido del Queste ultime sono responsabili del tono del pianto di

gatto") bambino, che ricorda il miagolio. anche ritardo mentale

grave.

Di Angelman Delezione del braccio lungo del Disturbi neurologici (atassia, tremori, difficoltà nella

cromosoma 15. In qualche caso c'è la suzione, nella deglutizione e nella motilità intestinale,

presenza di due cromosomi ipereccitabilità, crisi epatiche), microcefalia, strabismo,

15, entrambi di origine paterna, ed assenza suscettibilità alle infezioni. CRISI di RISO E OBESITÀ

di quello proveniente dalla madre. Ciò fa

ritenere che le deficienze geniche siano

dovute ad imprinting genetico.

Di Prader-Willi Delezione di parte del braccio lungo del Ritardo della crescita, ipotonia muscolare, difficoltà

dovuta a cromosoma 15 di origine paterna, ovvero nella suzione, nella deglutizione e nella motilità

imprinting presenza di due cromosomi 15 di origine intestinale. Ridotto sviluppo psichico.

materna ed assenza di quello paterno. BULIMIA.

Di George Delezione di una parte del braccio Sviluppo difettoso del III e IV arco branchiale che si

lungo del cromosoma 22 manifesta con palatoschisi, alterazioni della faccia, del

coinvolgente diversi geni. timo, delle paratiroidi e con malformazioni del cuore.

Aplasia timica con immunodeficienza.

Di Williams Delezione di una parte del braccio lungo Dismorfie facciali, ritardo dello sviluppo corporeo,

del cromosoma 7, malformazioni del cuore e dei vasi,

coinvolgente diversi geni. ritardo mentale, generalmente lieve. 37

SINDROME DEL 'CRI DU CHAT': delezione del braccio corto del cromosoma 5 (1/50.000 nati vivi)

- Pianto tipico simile al miagolio di un gatto (cri du chat) dovuto all'ipoplasia delle cartilagine laringee

(tende a scomparire con il tempo)

- Ritardo mentale grave con tendenza alle automutilazioni

- Microcefalia

- Ritardo della crescita e aspetto caratteristico del volto con marcato ipertelorismo (aumentata distanza

degli occhi), epicanto (piega cutanea oculare), sella nasale slargata, micrognazia (deficit di sviluppo

della mandibola) e orecchie a basso impianto

SINDROMI DI IMPRINTING DI ANGELMAN E PRADER-WILLI:

SINDROME DI ANGELMAN: microdelezione del Ch.15 derivato dalla madre (1/10.000 40.000 nati Vivi)

- Ritardo dello sviluppo (che diventa evidente fra i 6 e i 12 mesi)

- Ritardo mentale, con gravi disturbi del linguaggio e della coordinazione dei movimenti (atassia)

- Crisi epilettiche ricorrenti e microcefalia

- Tipica postura definita a marionetta

- Crisi di riso associate a movimenti stereotipati delle mani

Se la microdelezione è di origine materna, l'individuo avrà il gene UBE3A (che è microdeleto sull'allele

materno) presente su l'allele paterno, ma silente per l'imprinting paterno, e svilupperà la sindrome di Angelman.

Se, al contrario, la microdelezione è di origine paterna, l'individuo possiederà il gene Prader-Willi (che è

microdeleto sull'allele paterno) sull'allele materno, che però risulterà essere silente per imprinting materno; in

questo caso l'individuo sviluppa la sindrome di Prader-Willi

LA SINDROME DI DOWN (trisomia 21):

Sindrome di Down ha alto tasso di incidenza

per capire se un individuo avrà la sindrome di down si deve fare l’amniocentesi e

l’indagine del cariotipo.

La causa della trisomia 21 è una non-disgiunzione dei due cromosomi 21 durante

la prima divisione meiotica.

La non disgiunzione dei cromosomi 21 può anche verificarsi durante la divisione

mitotica. Se questo avviene durante le prime divisioni cellulari dello zigote si può

avere la formazione di un individuo con mosaicismo cromosomico (quando

avviene in una ma non tutte le divisione iniziali dello zigote).

in una percentuale inferiore all'1%, la sindrome di Down può anche essere il risultato di una traslocazione tra il

cromosoma 21 e il cromosoma 14.

Esiste un'importante correlazione positiva fra età della madre (ma non del padre) e probabilità di avere un figlio

affetto da sindrome di Down: il fenomeno della non disgiunzione meiotica si verifica più frequentemente

durante la gametogenesi femminile. Se il soggetto è più "anziano", sarà più probabile avere danni nella

gametogenesi e nella distribuzione del materiale genetico (perché gli ovociti sono prodotti solo una volta nella

vita)

Fenotipo legato alla sindrome:

- Occhi a mandorla con pieghe epicantali agli angoli interni

- Testa un po' più piccola e piatta nella parte posteriore

- Viso rotondo con sella nasale larga e appiattita 38

- Bocca e orecchie più piccole spesso con lobi assenti

- Lingua grossa e sporgente

- Collo ampio

- Mani corte e larghe

- Articolazioni molto flessibili

- Statura media inferiore alla norma

- Iper Flessibilità delle articolazioni;

- a Sovrappeso e obesità (metabolismo inferiore alla

- norma), ipotonicità muscolare, anomalie endocrine

- Anormalità pelviche;

- Cardiopatia congenita;

- Ritardo mentale;

- invecchiamento precoce e insorgenza precoce di demenza e malattia di Alzheimer oltre i 40 anni.

- O Rischio da 10 a 20 volte superiore di sviluppare una leucemia nei primi dieci anni di vita

- è utile controllo regolare:

dell'udito

➔ del funzionamento tiroideo

➔ dei denti (eruzione irregolare e tardiva)

➔

- i maschi hanno una produzione inferiore di spermatozoi.

- La probabilità di restare incinte in queste donne è minore di quelle normali, il rischio di avere figli

affetti in donne con sindrome di down è inferiore al 50%, il 70% è fertile.

La caratteristica clinica principale della sindrome di Down è costituita da una grave forma di RITARDO

MENTALE che riguarda le principali funzioni cognitive, sia nella fase di sviluppo del bambino, che nell'età

adulta. La sindrome di Down è la principale causa genetica di ritardo mentale nel bambino

Principali alterazioni quantitative degli autosomi compatibili con la vita.

SINDROME CARIOTIPO PRINCIPALI ALTERAZIONI FENOTIPICHE

Di Down 47, XX +21 Ritardo mentale, bassa statura, naso appiattito, lingua grossa

(o Trisomia 21) 47, XY +21 (macroglossia) che ostacola la chiusura della bocca. Rime palpebrali oblique

incidenza: dall'esterno verso l'interno, collo grosso, orecchie sporgenti, anomalie delle pliche

molto alta palmari. Alterazioni del sistema immunitario, frequenti malformazioni cardiache e

renali, rischio di comparsa di leucemia acuta cronica.

Di Pateau 47, XX+13 Malformazioni degli occhi, delle orecchie e degli organi interni. Labbro leporino con o

(o Trisomia 13) 47, XY +13 senza palatoschisi, polidattilia, microcefalia, alterazioni cardiache e renali, ritardo

incidenza: 1 su ment