patologia generale

Mediatori dell'infiammazione

I mediatori dell'infiammazione sono molecole di varia natura chimica che servono a modulare la risposta flogistica. Agendo singolarmente, in combinazione o in sequenza determinano e amplificano la risposta infiammatoria e ne influenzano l'evoluzione.

Quali sono gli aspetti fondamentali dei mediatori dell'infiammazione?

• Questi mediatori possono agire:
1. Legandosi a recettori specifici presenti sulle cellule bersaglio
2. Per azione diretta (enzimi lisosomiali, metaboliti dell'ossigeno)
• Un mediatore può stimolare il rilascio di altri mediatori chimici da parte delle cellule bersaglio.
• L'effetto biologico di un mediatore dipende sia dalla sua natura che dalla cellule bersaglio.
• I mediatori chimici dell'infiammazione hanno vita breve perché abbiamo detto che il processo infiammatorio può anche danneggiare i tessuti e quindi queste sostanze sono tutte potenzialmente dannose.

Possono essere presenti:

Come precursori inattivi nel plasma sintetizzati a livello del fegato:

• Mediatori che derivano dal sistema delle chinine e dal sistema della coagulazione/fibrinolisi (attivati dal fattore di Hageman)
• Mediatori che derivano dal sistema del complemento (attivato indirettamente dal fattore di Hageman oppure attivato per via classica, alternativa o lectinica)

Di origine cellulare:

• Mediatori preformati (presenti nei granuli di secrezione)
• Mediatori di nuova sintesi

Le funzioni biologiche del complemento sono:

• Lisi cellulare attraverso la formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC)
• Altri effetti biologici derivanti dalla proteolisi dei componenti del complemento:
• C3b e iC3b (forma inattivata di C3b) sono molecole opsonizzanti che favoriscono la fagocitosi
• C3a, C5a e, in minor misura, C4a (anafilotossine) hanno effetti sul microcircolo
• Stimolano il rilascio di istamina dai mastociti con conseguente...

aumento della permeabilità vascolare e vasodilatazione

C5a è un potente agente chemiotattico per i leucociti

C3b legato a immunocomplessi si lega al recettore CR1 degli eritrociti, quindi permette la rimozione degli immunocomplessi

attivazione dei linfociti B

La cascata del complemento deve essere ben regolata:

Fattore di inibizione di C1q1) (C1INH): proteina normalmente legata al C1q che impedisce l'attivazione del complemento e può formare dei complessi stabili con le forme attivate di Cr e Cs inattivandole

Inibitori della C3 convertasi

Inibitori con attività proteolitica: il fattore I scinde C3b (sia solubile che di membrana) e C4b in forma inattiva

Inibitori con attività di destabilizzazione dei complessi enzimatici che quindi accelerano il degrado. Hanno un'azione cofattoriale per il fattore I, quindi un'azione competitiva (inibizione dell'assemblaggio della C3 convertasi). Sono inibitori

plasmatici (fattore H per la via alternativa e fattore C4BP per la via classica) e cellulari, quindi espressi sulla superficie delle cellule (MCP, CR1 e DAF)

Inibitori della formazione del MAC

1. CD59 che viene espresso dalle cellule e blocca il legame di C7 e C8 a C5b,6
2. Proteina S che si lega al complesso C5b,6,7 impedendo la sua inserzione nello strato lipidico di membrana
3. SP-40-40 di cui non si conosce il meccanismo di inibizione di MAC

Un'anomalia di questi sistemi di controllo può indurre dei processi patologici.

consumo di C3. GlomerulonefritiDAF e CD59 Attività incontrollata di C3 convertasi Emoglobinuria parossistica che comporta aumentata notturna suscettibilità di globuli rossi alla lisi immediata da MAC.angioneurotico congenito: Edema deficit autosomico dominante di C1INH. Malattia caratterizzata dall'accumulo di liquidi soprattutto a livello della cute del volto, delle estremità e della mucosa laringea (=morte per asfissia) e addominale. La mancanza di questo inibitore causa un'attivazione eccessiva del complemento, con conseguente comparsa di sostanze flogogene che inducono l'edema. Il C1INH è in grado di inibire, oltre al complemento, anche alcune proteasi, come plasmina, fattore XIa e XIIa e quindi le fasi precoci della coagulazione e della fibrinolisi. Questo non provoca però diatesi emorragiche o tromboemboliche. C1INH è anche un inibitore della callicreina, dunque la sua mancanza può quindi portare ad un aumento di chinine.

Che sono potenti agenti flogogeni. Parossistica notturna:

Emoglobinuria malattia in cui gli eritrociti, al pari di altre cellule, non sono in grado di esprimere molecole di membrana ancorate da legami glicosil-fosfatidil-inositoli come DAF e CD 59 a causa di un deficit a carico di un enzima necessario per la formazione di questo tipo di legame. È quindi caratterizzata da episodi ricorrenti di emolisi intravascolare, da condursi, almeno in parte, all'attivazione del complemento sulla superficie degli eritrociti, dal momento che viene a mancare l'azione di DAF (inibitore di C3 convertasi sulle cellule autologhe) e di CD59 (inibitore della formazione del MAC a livello delle stesse membrane. È definita "notturna" perché al mattino si osservavano le urine particolarmente rosse.

Mediatori che derivano dal sistema delle chinine e dal sistema della coagulazione/fibrinolisi. In presenza di un danno endoteliale il fattore XII si attiva in fattore XIIa.

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(proteasi) a partire dal qualepartono la cascata delle chinine e la cascata della coagulazione (che poi determina anche quellafibrinolitica).