Patologia generale

SORVEGLIANZA IMMUNITARIA

Si parla di sorveglianza immunitaria già agli inizi del secolo scorso. La prima ipotesi, in cui il nostro sistema immunitario riconosce come cellule estranee le cellule tumorali, viene elaborata nel 1909.

Per sorveglianza immunitaria si intende tutto l'apparato del sistema immunitario che riesce a riconoscere le cellule tumorali come estranee.

NELL'ORGANISMO SI FORMANO IN CONTINUAZIONE CELLULE TUMORALI. UNA VOLTA FORMATE ESPRIMONO SULLA LORO SUPERFICIE ANTIGENICHE NON SONO FISIOLOGICAMENTE ESPRESSI DALLE CELLULE NORMALI DA CUI HANNO PRESO ORIGINE.

Dunque questi NEOANTIGENI possono essere riconosciuti estranei dal nostro sistema immunitario.

Nel momento in cui il nostro sistema immunitario riconosce questi NEOANTIGENI, elabora una risposta immune, molto simile a quella che avviene nel "rigetto dei trapianti" - ossia coinvolge soprattutto meccanismi dell'immunità cellulo-mediata.

Esperimento che dimostra la...

Possibilità del nostro sistema immunitario di riconoscere le cellule tumorali come estranee

Se in un topolino di laboratorio iniettiamo un cancerogeno chimico o virale, dopo un certo tempo l'animale sviluppa un tumore.

Se si rimuove il tumore, si isolano le cellule e si iniettano in un topo singenico (un altro topo che ha lo stesso codice genetico), si sviluppa nuovamente il tumore.

Se lasciamo che il tumore continui a svilupparsi, il tumore metastatizza ed uccide il topolino.

Se invece si rimuove nuovamente il tumore, si isolano le cellule e le si iniettano una seconda volta nello stesso topolino che ha sviluppato il tumore, il topo rigetta le cellule tumorali/il trapianto tumorale e sopravvive. pag. 5

Ciò significa che in questo caso, il topo che ha sviluppato il tumore ha anche attivato il sistema immunitario, in grado di riconoscere le cellule tumorali come estranee.

Nel momento in cui queste cellule tumorali vengono iniettate una seconda volta nello stesso topolino

che ha sviluppato il tumore, (tipo rispostasecondaria poiché il topo viene a contatto con lo stesso antigene), le cellule dellamemoria sono in grado di riconoscerle più velocemente ed eliminare questiantigeni/cellule tumorali.Questi antigeni vengono detti:
▪ ANTIGENI TUMORI SPECIFICI – specifici di quelle cellule tumorali
▪ TRAPIANTO EVIDENZIABILI – poiché la loro presenza è stata evidenziataproprio con un esperimento in cui le ritrapiantiamoAbbreviati, la sigla per questi ANTIGENI è: TSTA.Un altro esperimento che aggiunge ulteriori informazioni sulla capacitàdel nostro sistema immune di riconoscere le cellule tumorali e difendersida queste cellule – PRIMO CASOTopo A: viene immunizzato con cellule tumorali non vitali – non in grado di replicarsie dare origine ad un tumore ma comunque esprimono degli antigeni TSTA.Iniettando queste cellule con NEOANTIGENI, il sistema immunitario del Topo A li riconosce come estranei ed

elabora una risposta.Se a questo punto rimuoviamo gli splenociti – ossia le cellule della milza(un organo linfoide secondario – un organo immunocompetente), i linfociti T dellamilza sono attivati contro quegli antigeni.

In vitro, in laboratorio, in coltura metto a contatto questi linfociti T con lecellule del tumore originario.Così inietto gli splenociti immuni e le cellule tumorali vitalinel topo singenico sano – Topo C.

Se inietto cellule tumorali vive e non vi è una risposta immune, il topo muore.Viceversa il tumore non cresce e vi è un rigetto di tipo immunologico dovuto altrasferimento di splenociti (cellule immunocompetenti per quel tipo di antigene). pag. 6La controprova – SECONDO CASO

Topo B: non immune al tumore – topo in cui non è stata attivata l’immunità

Gli si rimuovono gli splenociti non attivati/non immuni.

Si rimescolano con le cellule del tumore vive.tuttoInoculiamo il in un altro

Topo D singenico. In questo caso il TUMORE CRESCE. Qual è la differenza fra il primo caso e il secondo caso? Nel primo caso gli splenociti attivati nel topo immune sono in grado di riconoscere le cellule tumorali e di inattivarle; ciò che non avviene nel secondo caso.

Linfociti citotossici: I linfociti in grado di uccidere le cellule tumorali sono linfociti della classe citotossica CD8. I linfociti citotossici agiscono anche con l'aiuto di cellule APC, ossia cellule in grado di presentare l'antigene, tra cui:

• macrofagi
• cellule dendritiche

Le cellule dendritiche collaborano nella presentazione dei NEOANTIGENI tumorali ai linfociti CD8. Mentre i linfociti T Helper CD4, cooperano in questa risposta immunitaria, secernendo citochine che stimolano i linfociti citotossici a liberare dei fattori litici. I fattori litici andranno ad uccidere le cellule tumorali. pag. 7

La citotossicità contro le cellule tumorali può essere una citotossicità mediata da

anticorpiI protagonisti principali delle immunità contro i tumori sono i cosiddetti citotossici – ossia in grado di riconoscere antigeni estranei ed uccidere con fattori litici la cellula portatrice di questi antigeni – cellula tumorale. La cellula tumorale può essere eliminata anche con un altro processo, in cui si vede il coinvolgimento degli anticorpi.

• La cellula tumorale esprime i suoi antigeni.
• Il linfocita B, con recettore specifico per questi antigeni, si attiva e produce degli anticorpi specifici contro il TSTA.
• Gli anticorpi legati sulla superficie della cellula tumorale espongono il frammento FC – la codina, riconosciuta ad esempio dai macrofagi, che legandosi liberano dei fattori litici.
• Ma viene riconosciuta da un’altra classe di leucociti, ossia le cellule Natural Killer NK. Anche le cellule NK hanno sulla loro superficie un recettore Fc per l’anticorpo e nel momento in cui lo legano si attivano e liberano anch’essi fattori

litici.Il risultato finale è la morte della cellula per LISI della sua membrana cellulare. Questo meccanismo viene detto CITOTOSSICITA' ANTICOPRO MEDIATA (ADCC). pag. 8

FUGA DALLA SORVEGLIANZA

La sorveglianza immunitaria funziona molto bene nelle prime fasi dello sviluppo del tumore, quando le cellule sono poche e il nostro sistema immunitario riesce a contrastare la proliferazione.

Tuttavia quando la massa tumorale è più imponente, il sistema immunitario non è in grado da solo di contrastare questa crescita tumorale.

Lo stesso tumore mette in atto una serie di strategie per sfuggire alla sorveglianza immunitaria. L'insieme di queste strategie è riassunto nel termine FUGA DALLA SORVEGLIANZA.

LO SVILUPPO DEL TUMORE SI HA QUANDO SI VERIFICA IL FENOMENO DELL' ESCAPE.

QUANDO LE PRIME CELLULE NEOPLASTICHE PRESENTI NELL'ORGANISMO RIESCONO A SFUGGIRE ALLA SORVEGLIANZA (RISPOSTA CELLULO - MEDIATA)

MECCANISMI DI FUGA DALLA SORVEGLIANZA

CELLULE TUMORALI NON ESPRIMONO ANTIGENI DI SUPERFICIE OPPURE ESPRIMONO ANTIGENI DEBOLMENTE ANTIGENICI – ossia non stimolano a sufficienza la risposta immunitaria.

LE CELLULE TUMORALI SI TROVANO IN UN SITO NON FACILMENTE ACCESSIBILE PER LE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO.

LE CELLULE TUMORALI SECERNONO SOSTANZE CHE INIBISCONO LE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNE (IL-10, VEGF…).

L’ORGANISMO PUÒ ESSERE IMMUNODEPRESSO E NON OSTACOLARE LA CRESCITA DELLE CELLULE NEOPLASTICHE.

ACQUISIZIONE DA PARTE DELLE CELLULE TUMORALI DI MOLECOLE ANTIGENICHE DIVERSE COME CONSEGUENZA DELLA PROGRESSIONE NEOPLASTICA.

GLI ANTIGENI TUMORALI STIMOLANO LA PRODUZIONE DI LINFOCITI T SUPPRESSORI INVECE CHE CITOTOSSICI.

FENOMENO DEL MASCHERAMENTO – in questo caso sono gli stessi anticorpi, prodotti come difesa, ad ostacolare il riconoscimento della cellula tumorale. pag. 9

FENOMENO DEL MASCHERAMENTO – PRIMO MECCANISMO

I NEOANTIGENI sulla superficie della cellula tumorale, possono essere

Riconosciuti dalla cellula T citotossica che si lega e LISA la cellula tumorale. Ma se nel frattempo sono stati prodotti anche anticorpi e quest'ultimi si vanno a legare alla superficie della cellula tumorale sugli ANTIGENI, avviene una sorta di mascheramento, ossia questi ANTIGENI non sono più disponibili per essere riconosciuti dai recettori del linfocita T citotossico.

FENOMENO DEL MASCHERAMENTO - SECONDO MECCANISMO

Un'altra situazione può essere quella dello SHEDDING, ossia gli antigeni/tumor specifici si staccano dalla cellula tumorale e diventano liberi. Essi vanno a saturare i recettori presenti sui linfociti T. In questo modo sono proprio gli antigeni liberi che legandosi ai recettori dei linfociti T citotossici o delle cellule NK, vanno a saturare i recettori che non sono più di nuovo disponibili per attaccare la cellula tumorale. Questo può portare anche a BLOCCARE eventuali anticorpi che si legano formando un immunocomplesso sul linfocita T.

e non sulla cellula tumorale. Dunque avviene questo sequestramento di anticorpi oltre a quello dei linfociti T. Nell'insieme tutti questi meccanismi vanno ad inattivare la nostra capacità di risposta immunitaria. Quali sono i tipi di antigeni associati ai tumori? Gli ANTIGENI presenti sulla superficie della cellula tumorale vengono detti TSTA - antigeni tumori specifici trapianto evidenziabili. Questi antigeni presentano delle caratteristiche diverse a seconda che il tumore sia indotto: - da agenti chimici - sono unici - da agenti virali - sono comuni pag. 10 Altri tipi di antigeni associati allo sviluppo dei tumori sono: - Antigeni T (nel nucleo) - quando il tumore è provocato dai virus oncogeni. - Antigeni embrionali - antigeni propri delle nostre cellule ma in una fase diversa; quando siamo nello stadio embrionale e poi spariscono nel corso dello sviluppo - non sono normalmente presenti nell'adulto. GLI ANTIGENI TUMORALI Qualunqueorata. La sostanza chimica, agendo come cancerogeno, provoca delle mutazioni nel DNA della cellula, che a sua volta porta alla formazione di nuove proteine anomale. Queste proteine anomale, chiamate neoantigeni, sono riconosciute dal sistema immunitario come estranee e scatenano una risposta immunitaria contro la cellula tumorale. I tumori indotti da virus, invece, presentano antigeni comuni che sono codificati dal genoma virale o dal genoma cellulare. Quando il virus oncogeno infetta la cellula, inserisce il suo genoma nel genoma cellulare e utilizza il macchinario cellulare per replicarsi e produrre le sue proteine. Queste proteine virali, espresse sulla superficie della cellula trasformata, vengono riconosciute dal sistema immunitario come estranee e scatenano una risposta immunitaria contro la cellula tumorale. In entrambi i casi, sia nei tumori indotti chimicamente che nei tumori indotti da virus, l'espressione di antigeni specifici è fondamentale per la riconoscimento e l'eliminazione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario.