Patologia generale - parte 2

FAB.

AVIDITÀ: è data dalla somma delle affinità. Ogni anticorpo ha un'avidità che deriva dalla somma della forza di legame di 2

siti di coordinazione dell'antigene. Più siti di legame per l'antigene ha a disposizione, maggiore sarà la sua avidità. Un

anticorpo dimerico ha a disposizione 4 siti di legame FAB a disposizione, quindi ha avidità maggiore rispetto a uno

monomerico e ancor più uno pentamerico come Le IgM hanno un’avidità maggiore perché ha 10 siti a disposizione. Se

un anticorpo impegna solo 1 dei 2 siti a disposizione l'affinità corrisponde all’avidità, se invece impegna entrambi i siti,

l’affinità è dovuta al legame tra il sito con l’antigene mentre l’avidità sarà data dalla somma delle 2 affinità.

Se sono impegnati tutti e 10 i siti, nell’avidità bisogna sommare 10 forze di legame.

FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI ANTICORPI

Tutti gli isotipi anticorpali svolgono una funzione di neutralizzazione perché è dovuta al diretto riconoscimento

dell'antigene diretto ed è mediata dai domini fab.

Tutte le altre funzioni sono mediate dal dominio FC(regione costante delle catene pesanti)

Opsonizzazione e stimolazione della fagocitosi

mediare la citotossicità cellulare anticorpo dipendente (es. degli eosinofili e le NK)

attivazione della via classica del complemento stimolando:

infiammazione

lisi dei microbi

Neutralizzazione

Tutti gli anticorpi legano l’antigene e neutralizzano la sua funzione. Ad esempio se c’è un microbo che vuole penetrare la

superficie epiteliale, se ci sono disponibili a livello della superficie degli anticorpi che sono in grado di legare le proteine del

microbo, lo bloccano e lo neutralizzano. Gli anticorpi possono neutralizzare la capacità anche dei virus di attaccare la

cellula legandosi alle proteine virali. Ci può essere un effetto neutralizzante anche contro componenti tossiche per

l'organismo come le tossine.

Opsonizzazione Gli anticorpi IgG possono fungere da opsonine, ovvero ricoprire interamente un microbo legando gli

antigeni multivalenti sul microbo. I fagociti (neutrofili e macrofagi) esprimono recettori FCγR (FCgamma receptors) che

riconoscono il frammento FC degli anticorpi IgG. Il legame induce una trasduzione del segnale nel fagocita che stimola la

fagocitosi.

3.Citotossicità cellulare

Gli isotipi IgG e igE sono in grado di promuovere la citotossicità cellulare.

La risposta contro gli elminti e i parassiti stimola una risposta TH2 che favorisce l’attivazione dei linfociti B e delle IgE che

vanno a ricoprire la superficie del parassita. Gli eosinofili hanno il recettore FC epsilon Receptor che riconosce il

frammento FC delle IgE. Il legame induce l'attivazione delle eosinofilo che degranula sul parassita da eliminare.

Nelle risposte contro le cellule infettate da virus o tumorali invece è importante il processo di ADCC. Vengono prodotte

igG che vanno a ricoprire le cellule da eliminare. Le NK riconoscono le cellule ricoperte tramite il CD16 che è un recettore

che riconosce il frammento FCyR delle IgG. Il legame fa partire una trasduzione del segnale, le NK si attivano e uccidono

la cellula.

4.Attivazione del complemento

Solo le IgM e le IgG sono in grado di attivare la via classica del complemento. Le IgM in quanto pentameriche sono le più

efficaci. In questo modo gli anticorpi possono potenziare le funzioni svolte dalle proteine del complemento (stimolazione

della risposta infiammatoria, fagocitosi, lisi del microbo…)

MECCANISMI CON CUI GLI ANTICORPI COMBATTONO LE INFEZIONI.

Nelle infezioni contro i batteri e i virus è importante la fase di neutralizzazione.

Nell’infezione da batteri extracellulari è importante l'opsonizzazione.

In presenza di batteri nel circolo sanguigno (sepsi) è fondamentale l’attivazione della cascata del complemento.

COME SI ATTIVANO I LINFOCITI B

i linfociti B vengono generati e maturano completamente a livello del midollo osseo (i T passano nel timo). Una volta

lasciato il midollo osseo ricircolano tra sangue e linfa, linfa e sangue alla ricerca di un antigene specifico. I linfociti B

incontrano l’antigene e si attivano negli organi linfoidi secondari, i linfonodi e tessuto immunitario associato alle mucose.

FASI:

1. fase di riconoscimento antigenico

2.fase di espansione clonale: il linfocita B si attiva e prolifica

3.fase di differenziamento in plasmacellula.

Riconoscimento antigenico

Il linfocita B per il riconoscimento antigenico usa il BCR formato da un anticorpo IgM o IgD e comprende 2 proteine che

sono le igalfa e igbeta che sono fondamentali per la trasduzione del segnale dopo il riconoscimento in quanto hanno

lunghe code citoplasmatiche con specifici domini.

C’è un complesso che aiuta l’attivazione del linfocita B formato da 3 molecole: CD19, il CD21 e CR2.

CR2 è un recettore delle proteine del complemento.

Ad esempio abbiamo un microbo che ha un antigene che viene riconosciuto con il BCR, al microbo si trova già una

proteina del complemento attacca, questa viene riconosciuta dal CR2, trasduce un segnale che favorisce l’attivazione del

linfocita B.

Anche i recettori dell'immunità innata possono aiutare all’attivazione del linfocita B.

Ad esempio un TLR-4 riconosce un PAMP o un TRL-5 riconosce la flagellina, si ha una trasduzione del segnale che va a

potenziare l’attivazione del linfocita B.

I linfociti B a differenza dei T sono in grado di rispondere ad antigeni di qualunque natura chimica ma c'è una differenza

nel tipo di risposta che forniscono in base al tipo di antigene.

Antigeni T indipendenti se è polisaccaridico, lipidico, acidi nucleici o tossine

Antigene T dipendenti se è proteico. Questo oltre a innescare una risposta da parte dei linfociti B, essendo delle proteine

possono innescare una risposta anche da parte dei linfociti T, questo implica che i linfociti B e T possono cooperare e

aiutarsi nello scambio di informazioni per fornire una risposta immunitaria qualitativamente e quantitativamente migliore

rispetto a quella che si avrebbe con un antigene non proteico.

In una risposta anticorpale a un antigene proteico, un linfocita T può fornire dei segnali aggiuntivi al linfocita B in modo tale

che questo dia una risposta completamente diversa. Questi segnali aggiuntivi sono rappresentati dall’interazione

molecolare tra il CD40 e il CD40L e le citochine.

Il linfocita T attraverso le citochine invia un segnale per indirizzare il linfocita B a produrre uno specifico isotipo anticorpale

(IgG, IgA, IgM….).

L’interazione CD40 CD40L è fondamentale per cambiare la qualità degli anticorpi e per indurre anche una risposta di

memoria.

Le cellule B della memoria si formano solo in risposta ad antigeni proteici perché solo in questo caso intervengono i

linfociti T che attraverso l’interazione CD40 CD40L possono dare questa informazione ai linfociti B.

ANTIGENI TIMO INDIPENDENTI .

Tipicamente sulla superficie dei microbi ci sono antigeni multivalenti costituiti da più epitopi ripetuti che non sono di origine

proteica, questo fa sì che più anticorpi possano legare contemporaneamente più epitopi. Il linfocita B attraverso il proprio

BCR che non altro che un anticorpo può legare gli epitopi e più anticorpi hanno la possibilità di legare più epitopi. In una

situazione quindi di un antigene multivalente, il linfocita B molto probabilmente riceverà un segnale sufficiente per potersi

attivare. Il linfocita B non solo attua il riconoscimento ma si attiva.

ANTIGENI TIMO DIPENDENTI

Se invece il linfocita B incontra un antigene proteico, essendo più piccolo, è poco probabile che il BCR invii un segnale in

grado di attivare in maniera ottimale il linfocita B. Il linfocita B riconosce un antigene proteico, in seguito al riconoscimento

non riesce ad attivarsi in maniera ottimale fin da subito, ma lo farà successivamente. L'unica cosa che fa all'inizio è

aumentare la propria sopravvivenza, acquisisce la capacità di endocitare l'antigene, infine cambia l'espressione di

recettori per chemochine sulla sua superficie.

Il linfocita B che riconosce la proteina, ha bisogno per potersi attivare della cooperazione con le cellule T.

L’aiuto fornito dal linfocita T è sotto forma 2 tipi di interazioni:

interazione diretta tra il CD40 sui linfociti B e il CD40L sui linfociti T attivati, il linfocita T indirizza il linfocita B sugli

anticorpi che deve produrre attraverso le citochine.

Negli organi linfoidi secondari (linfonodo e milza), arriva l'antigene drenato attraverso la linfa nel linfonodo o trasportato

dalla cellula dendritica. La cellula dendritica ha la funzione di captare l’antigene e di processarlo per ridurlo in tanti peptidi

che vengono associati alle MHC di classe 2 sulla sua superficie e come un APC lo presenta ai linfociti TCD4. Questo

succede nelle aree T o parafollicolari. Il linfocita T che ha riconosciuto il complesso MHC peptide sulla cellula dendritica

differenzia e diventa un linfocita T helper specifico a seconda dell'antigene e dalle citochine sulla cellula dendritica.

Quando il linfocita T si attiva e differenzia acquisisce l'espressione del CD40L e la capacità di produrre citochine.

Il linfocita T si attiva e differenzia, riduce il CCR7 e si direziona verso le aree follicolari.

Contemporaneamente in un area diversa del linfonodo, ovvero nel follicolo o area B, il linfocita B ha riconosciuto l'antigene

solubile e lo ha captato, attraverso il BCR avviene l’endocitosi e il linfocita B si comporta da APC, processa l'antigene, lo

frammenta in peptidi che vengono poi associati alle MHC di classe 2 sulla sua superficie.

Il linfocita B cambia il profilo di espressione dei recettori per le chemochine e inizia ad esprimere dei recettori che gli

consentono di spostarsi dalla zona follicolare verso la zona dei linfociti T finché questi si incontrano.

Il linfocita B esprime il complesso MHC- peptide e si comporta come una cellula APC nei confronti del linfocita T. Il

linfocita T riconosce il complesso MHC peptide sul linfocita B.

Avvengono 2 interazioni molecolari dirette: Tra MHC - TCR e tra CD40 e CD40L e delle citochine come interferoney

che inviano segnali al linfocita B

FASE EXTRAFOLLICOLARE

Il legame CD40 CD40L attiva il linfocita B, inizia l'espansione clonale e la loro proliferazione, iniziano a produrre i primi

anticorpi IgM e IgD e sono la prima arma per l'eliminazione dell'antigene. Questa fase è detta extrafollicolare perché i

linfociti B si trovano fuori dai follicoli. .

COME FANNO I LINFOCITI A SAPERE DOVE LOCALIZZARSI NEL LINFONODO

I linfociti T stanno più verso la midollare nella zona parafollicolare mentre i B stanno nei follicoli.

●I linfociti B naive esprimono il recettore CXCR5 per l