Organizzazione pathway colinergici SNC

PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

Da anni sono utilizzati gli inibitori dell’acetilcolinaesterasi come farmaci che all’inizio della

malattia

possano essere utili per ritardare la compromissione della memoria, come la neostigmina, che

non passa

nel SNC e la fisostigmina, che però porta a effetti collaterali periferici troppo consistenti per

permetterle

di essere impiegata nella terapia, entrambi inibitori della colinesterasi.

Tipicamente un farmaco utilizzato è Donepezil, ma anche dei farmaci nootropi, come Piracetam

e

Aniracetam. Tra i farmaci disponibili o in fase di sviluppo troviamo anche la diidroergotossina e

la

pentossifillina, che hanno effetti vasodilatatori e sui recettori monoamminergici. Sono impiegati

anche

farmaci agonisti muscarinici come l’Arecolina e Pilocorpina.

Studi riguardi a possibili trattamenti nella malattia di Alzheimer hanno ipotizzano la

somministrazione per

via oculare del fattore di crescita NGF per ridurre l’evoluzione della malattia riducendo la morte

neuronale.

I FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei, il cui prototipo è l’acido acetilsalicilico ovvero

aspirina)

hanno un impiego nella malattia di Alzheimer come in generale ce l’hanno nelle malattie

neurodegenerative, perché in seguito alla neurodegenerazione si instaura quasi sempre un

processo

infiammatorio e questo è dovuto alla produzione di detriti. Questa reazione infiammatoria, che

all’inizio

dovrebbe essere benefica, diventa così eccessiva da essere causa di prodotti d’infiammazione,

come le

citochine, quindi l’infiammazione stessa protratta nel tempo porta ulteriormente a morte la

cellula.

Recentemente, nel giugno 2021, è stato approvato dall’FDA un anticorpo monoclonale

Aducanumab

contro l’amiloide, nuovo farmaco contro l’Alzheimer che ha le potenzialità per rallentare il

decorso della

malattia. Si è rilevato utile nelle forme iniziali riducendo l’APP.

Ad oggi le strategie più utilizzate prevedono l’impiego degli inibitori delle colinesterasi

(Donepezil,

rivastigmina e galantamina) associate ai FANS.

Nel 2019 è stata introdotta anche la nemantina come antagonista dei recettori NMDA che ha

dimostrato

una modesta azione di inibizione del deterioramente cognitivo e avvalora le evidenze

sperimentali che gli

amminoacidi eccitatori (come le eccitotossine) siano coinvolti nella progressione della malattia

di

Alzheimer.

COINVOLGIMENTO DEL SISTEMA COLINERGICO NEI MECCANISMI D’APPRENDIMENTO

La prima evidenza del fatto che che il sistema

colinergico giocasse un ruolo chiave nei

meccanismi dell’apprendimento e della

memoria è stata quella che la Scopolamina

(insieme ad Atropina, prototipi degli

antagonisti dei recettori muscarinici)

compromette nell’animale i meccanismi della

memoria.

Nella shuttle box viene misurato il numero di

evitamenti (non entrare nel compartimento

dove la somministrazione del cibo è associata

ad uno shock ai piedini). Negli animali lesionati

nel nucleo basale magnocellulare e negli

animali trattati con scopolamina il numero di evitamenti diminuisce rispetto ai controlli.

Oltre alla Scopolamina, un altro prototipo di antagonisti dei recettori muscarinici è l’Atropina.

L’intossicazione da atropina (antagonista dei recettori muscarinici) presente nelle bacche della

Atropa Belladonna dà una sintomatologia centrale caratterizzata da:

-iniziale stimolazione con agitazione, iperattività, soppressione del sonno REM, allucinazioni,

compromissione della memoria recente a cui segue coma e paralisi midollare

Antidoto è la fisostigmina, inibitore delle colinoesterasi, che aumenta l’acetilcolina, che sposterà

la

tropina dai recettori, perché tropina e scopolamina sono antagonisti competitivi dei recettori

muscarinici

per l’acetilcolina. Non si può somministrare direttamente acetilcolina in vivo, perché una volta

somministrata per via orale o endovenosa viene degradata subito dalle esterasi, a livello

intestinale e del

sangue e non verrà assorbita. La fisostigmina invece riuscirà a passare.

-Descritti nella letteratura casi di deliri collettivi attribuiti poi ad intossicazioni con bacche della

pianta.

SCOPOLAMINA

Scopolamina, o siero della verità per le sue proprieta di compromettere la memoria recente, è

definita

anche come droga da stupro (tipologia di sostanze psicoattive che possono essere utilizzate

con lo scopo di

perpetrare violenza sessuale). Le sostanze utilizzate per facilitare lo stupro possono avere

effetti sedativi,

ipnotici, dissociativi e/o causare amnesia. Possiedono la caratteristica di poter essere

somministrate alla

vittima, assieme a cibo o bevande, senza che questa se ne renda conto. Nei paesi

anglosassoni l'atto di

aggiungere tali sostanze alle bevande è noto come "drink spiking" ed è considerato reato,

perfino se non è

seguito da una aggressione od altro tipo di violenza. Le più comuni droghe da stupro sono il

gamma

idrossibutirrato (GHB), che ha effetti sedativi mediati da un proprio recettore e dal recettore

GABA, la

MDA (La 3,4-Metilenediossiamfetammina, meglio conosciuta come MDA, differisce dalla più

nota NMDA

"Ecstasy" per un gruppo metilico in meno e causa effetti euforici e allucinogeni) e talune

tipologie di

benzodiazepine tra cui in particolare il flunitrazepam, comunemente noto come Rohypnol. Taluni

studi di

provenienza statunitense classificano anche l‘alcol come una droga da stupro.

UTILIZZO DI ACH (Acetilcolina)

Per il suo ruolo:

1) Nella memoria (utilizzati anticolinoesterasici)

2) Nella motilità (utilizzati antagonisti muscarinici)

La malattia di Parkinson è causata da una

degenerazione dei neuroni dopaminergici

(nigro-striatali) e delle vie dopaminergiche,

che partono dalla substantia nigra a livello

cerebrale e che si portano ai nuclei della base

ed in particolare allo striato. Dallo striato

ripartiranno delle fibre di natura GABAergica

che vanno alla corteccia da cui partiranno delle

vie che recandosi al midollo spinale regolano

la motricità.

A livello dei nuclei della base queste vie

dopaminergiche prendono contatto sinaptico

con degli interneuroni colinergici (intrinseci al

corpo striato, cioè al nucleo della base) che a sua volta prenderanno contatto con le vie

GABAergiche in

uscita che regoleranno la motricità.

La dopamina, fisiologicamente, ha il ruolo di esercitare un tono inibitorio sugli interneuroni

colinergici

striatali. Quindi, quando la dopamina degenera, come avviene nel Parkinson, questo tono

inibitorio sul

neurone colinergico viene a mancare e quindi il neurone scaricherà maggiormente, facendo

danno. Nel

parkinson viene bloccata l’acetilcolina, i cui effetti risultano incrementati e questo blocco lo si

attua con

antagonisti dei recettori muscarinici, come Atropina o Scopolamina, che sono utilizzati in certe

fasi della