Ipnotico sedativi

Sonno farmacologico

Il sonno indotto da farmaci provoca una depressione della fase REM e, nel caso di cessazione della somministrazione, si ha un rimbalzo della fase REM, cioè un aumento notevole rispetto al sonno fisiologico. La fase di rimbalzo è caratterizzata da sonno agitato e da incubi.

I barbiturici

• Hanno basso indice terapeutico.
• Hanno effetto sedativo generalizzato.
• Sono in grado di ridurre l'eccitabilità della cellula post sinaptica per alterazione della permeabilità della membrana, che risulta quindi ridotta prolungando così il periodo refrattario del neurone postsinaptico.
• Interagiscono con il recettore GABA potenziando e/o prolungando l'azione del GABA, quindi facilitano l'ingresso degli ioni Cl- attraverso il canale ionico.
• Possono aumentare il tempo di apertura del canale anche in assenza del GABA; per questo possono indurre depressione bulbare, che può causare la morte.
• Gli effetti collaterali sono legati all'assuefazione che porta alla dipendenza fisica. Se il barbiturico per esercitare l’azione non necessita di GABA, nel suo utilizzo non ho fattore limitante: più somministro barbiturico, più ho l’effetto. Se aumento troppo la dose, deprimo troppo il sistema nervoso centrale. Infatti, sono farmaci molto tossici con una ristretta finestra terapeutica. La minima concentrazione tossica è molto simile a quella che esplica l'azione.

Il sonno farmacologico indotto dal farmaco diminuisce la percentuale di fase REM; di conseguenza, diminuisce la capacità di sognare e diminuisce anche il movimento rapido degli occhi.

Azioni e metabolismo

Il GABA è un recettore canale costituito da 5 subunità permeabili al cloro. I barbiturici sono simili alle benzodiazepine, ma sono differenti in quanto svolgono la loro azione anche in assenza di GABA, mentre le benzodiazepine non hanno azione sul GABA senza il GABA stesso. Sono soggetti a metabolismo veloce e l'azione da parte dei microsomi epatici ne riduce la durata d’azione. Il metabolismo aumenta l’idrofilia della molecola. Il barbiturico deve essere lipofilo perché deve agire a livello del sistema nervoso centrale e se aumenta l’idrofilia, ne diminuisce la lipofilia, quindi l’effetto viene diminuito.

Degradazione e durata d'azione

In seguito a metabolismo epatico subiscono:

• Degradazione in ambiente basico: se ho l’anello barbiturico in ambiente basico, l’anello si può aprire e può dare origine a due prodotti finali a seconda del punto di attacco del nucleofilo. Si ha quindi la formazione di una malon ammide oppure, in seguito a decarbossilazione, si ha la formazione di aciluree. Questo influenza anche la durata di azione. R ed R1 determinano le caratteristiche chimico-fisiche come lipofilia e durata d'azione.

Struttura e attività chimica

Sar: I monosostituiti in C5 sono inattivi, i composti disostituiti in C5 o trisostituiti in C5 ed N1 sono attivi, mentre i tetrasostituiti in C5, in N1 ed N3 sono inattivi, ma sono pro farmaci.

• La catena in C5 può avere un numero di atomi di carbonio compreso tra 5 e 10.
• Se sostituisco gli atomi ossigeno con lo zolfo in posizione C2 e C4, si ottengono composti ad attività invariata.

Ka = [H⁺] * [A^-] → pKa = Ph + log [HA] → PKa - Ph = log [HA]/[A^-]

Perché i monosostituiti sono inattivi? In posizione C5 c'è un sostituente R e un atomo di H: la forma enolica è in equilibrio con la forma chetonica. L'atomo di idrogeno è acido perché vicino ai due atomi di ossigeno elettron attrattori. Per cui i composti monosostituiti sono più acidi (pKa più basso) dei disostituiti.

Esempio: barbiturico monosostituito pKa = 4 e barbiturico disostituito pKa = 7.

• Monosostituito con Pka = 4 e Ph fisiologico = 7. Secondo la relazione precedente PKa - Ph < 0, per cui prevale la forma [A^-], sono cioè ionizzati e non possono attraversare la BEE.
• Disostituiti con PKa = 7, secondo la relazione precedente PKa - Ph = 0, cioè a pH fisiologico sono al 50% presenti in forma indissociata [HA] e al 50% in forma dissociata [A^-], quindi almeno la metà è in grado di attraversare la BEE.

La differenza tra monosostituito e disostituito non sta quindi tanto nella struttura ma nell'acidità del composto stesso. Per ovviare agli inconvenienti prodotti dai barbiturici sono state apportate varie modifiche strutturali all'anello aromatico. I barbiturici che al posto del doppio legame C=O hanno un doppio legame C=S sono più lipofili, quindi penetrano facilmente la BEE (impiegati per indurre anestesia). I barbiturici che hanno un sostituente arilico in R oppure R1 hanno spiccate proprietà anticonvulsivanti.