Ipnotico sedativi

sonno farmacologico: sonno indotto da farmaci: provoca una depressione della

fase REM e nel caso di cessione della somministrazione si ha un rimbalzo della

fase REM cioè un aumento notevole rispetto al sonno fisiologico. La fase di

rimbalso è caratterizzata da sonno agitato e da incubi ecc.

I BARBITURICI

- hanno basso indice terapeutico

-hanno effetto sedativo generalizzato

-sono in grado di ridurre l'eccitabilità della cellula post sinaptica

per alterazione della permeabilità della membrana

che risulta quindi ridotta prolungando così il periodo refrattario

del neurone postsinptico.

- INTERAGISCONO CON IL RECETTORE GABA potenziando e/o prolungando

l'azione del GABA quindi facilitaNO l'ingresso degli ioni Cl- attraverso il

canale ionico.

- possono aumentare il tempo di apertura del canale anche in assenza del

GABA per questo possono indurre depressione bulbare che può causare la

morte

- gli effetti collaerali sono legati all'assuefazione che porta alla dipendenza fisica. se

il barbiturico per esercitare l’azione non necessita di GABA, nel suo utilizzo non ho

fattore limitante, più somministro barbiturico più ho l’effetto. Se aumento troppo la

dose deprimo troppo il sistema nervoso centrale e infatti sono farmaci molto tossici

con una ristretta finestra terapeutica. La minima concentrazione tossica è molto

simile a quella che esplica l'azione. Il sonno farmacologico indotto dal farmaco

diminuisce la percentuale di fase rem, di conseguenza diminuisce la capacità

di sognare e diminuisce anche il movimento rapido degli occhi.

Il GABA è un recettore canale costituia 5 sub unità permeabile al cloro. I barbiturici

sono simili alle benzodiazepine ma sono differenti in quanto svolgono la loro azione

anche in assenza di GABA invece le benzodiazepine non hanno azione sul GABA

senza il gaba stesso

Sono soggetti a metabolismo veloce e l'azione da parte del microsomi epatici ne

riduce la durata d’azione. Il metabolismo aumenta l’idrofilia della molecola. Il

barbiturico deve essere lipofilo perché deve agire a livello del sistema nervoso

centrale e se aumenta l’idrofilia ne diminuisce la lipofilia quindi l’effetto viene

diminuito. In seguito a metabolismo epatico suibiscono quindi:

Degradazione in ambiente basico: Se ho l’anello barbiturico in ambiente basico,

l’anello si può aprire e può dare origine a due prodotti finali a seconda del punto di

attacco del nucleofilo, si ha quindi la formazione di una malon ammide oppure in

seguito a decarbossilazione si ha la formazione di aciluree. Questo influenza anche

la durata di azione. R ed R1 determinano le caratteristiche chimico fisiche come

lipofilia e durata d'azione.

Sar: I monosostituiti in C5 sono inattivi, i composti disostituiti in C5,oppure i

trisostituiti in C5 ed N1 sono attivi mentre i tetra sostituiti in C5 in N1 ed N3 sono

inattivi ma sono pro farmaci.

- la catena in C5 può avere numero di atomi di carboni compresa tra 5 e 10

- se sostituisco gli atomi ossigeno con lo zolfo in posizione C2 e C4 si ottengono

composti ad attività invariata.

Ka= [

H+ ] * [

A-

] ----------> pKa = Ph + log [HA] -------> PKa - Ph = log [HA]

[HA] [A-] [A-]

perchè i monosostituiti sono inattivi? in posizione C5 c'è un sostituente R e un

atomo di H : la forma enolica è in equilibrio con la forma chetonica. L' atomo di

idrogeno è acido perchè vicino ai due atomi di ossigeno elettron attrattori. per cui i

composti monosostituiti sono più acidi (pka più basso) dei disostituiti.

es<: barbiturico monosostuito pka = 4 e berbiturico disostituito pka=7

- monosostituito con Pka = 4 e Ph fisiologico = 7

secondo la relazione precedente PKa - Ph < 0, per cui prevale la forma [A-]

sono cioè ionizzati e non possono attraversare la BEE

-disostituiti con PKa = 7 , secondo la relazione precedente PKa - Ph = 0 cioè a ph

fisiologico sono al 50% presenti in forma indissociata [HA] e al 50% in forma

dissociata [A-] quindi almeno la metà è in grado di attraversare la BEE

la differenza tra monosostituito e disostituito non sta quindi tanto nella struttura ma

nell'acidità del composto stesso. per ovviare agli inconvenienti prodotti dai

barbiturici sono state varie modifiche strutturali all'anello aromatici. I barbituriCI che

al posto del doppio legame C=O hanno un doppio legame C=S sono più lipofili

quindi penetrano facilmente la BEE (impiegati per indurre anestesia) . i barbiturici

che hanno un sostituente arilico in R oppure R1 hanno spiccate proprietà

anticonvulsivanti.