Ipnotico-sedativi

Metabolismo e eliminazione delle BDZ

L’oxazepam e il lorazepam vengono direttamente coniugati con acido glucuronico, senza essere trasformati attraverso le reazioni di fase 1 e per questo hanno una durata d’azione più breve. L’età, disfunzioni epatiche e l’interazione con farmaci che inibiscono gli enzimi microsomiali epatici (es: cimetidina, estrogeni) possono influenzare il metabolismo di fase 1 delle BDZ, ma non modificano il metabolismo delle BDZ che vengono direttamente coniugate (es: oxazepam e lorazepam). ELIMINAZIONE: la velocità di eliminazione delle BDZ dipende dal tempo di emivita. Tuttavia la durata d’azione di questi F dipende anche dalla presenza di metaboliti attivi, perché molte BDZ sono convertite in metaboliti attivi con un’emivita spesso più lunga del composto d’origine, perciò il tempo di emivita totale (emivita cumulativa) deriva dalla somma delle emivite del composto d’origine e dei suoi metaboliti attivi. L’emivita.

La maggiore biodisponibilità delle BDZ negli anziani è dovuta a diversi fattori:

• Aumentato volume di distribuzione
• Riduzione del legame con le proteine plasmatiche
• Ridotta clearance

Nel caso di assunzione cronica, le BDZ possono causare accumulo del farmaco nel corpo. Questo accade quando una parte del farmaco somministrato in precedenza è ancora presente nell'organismo al momento della somministrazione della dose successiva. Nel caso delle BDZ con emivita breve, l'accumulo sarà minore poiché ogni dose viene eliminata quasi completamente prima della somministrazione della dose successiva. Dopo la sospensione del trattamento, il farmaco viene eliminato rapidamente. Tuttavia, nel caso delle BDZ con emivita lunga, l'accumulo sarà maggiore e il farmaco viene eliminato più lentamente dopo la sospensione del trattamento.

Le principali indicazioni d'uso delle benzodiazepine sono:

• Effetto ansiolitico
• Effetto sedativo-ipnotico
• Effetto anticonvulsivante
• Effetto miorilassante

L'effetto ansiolitico si raggiunge con...

Basse dosi. Le BDZ sono gli ansiolitici per eccellenza. Tuttavia devono essere utilizzate per trattamenti subcronici (2-4 settimane), perché un trattamento a lungo termine induce tolleranza e dipendenza.

Per questo motivo le BDZ non sono più considerate il farmaco di 1° scelta nel trattamento a lungo termine dell'ansia, ma sono state sostituite dagli antidepressivi (TCA). Spesso le BDZ sono utilizzate in associazione agli antidepressivi nelle prime 2 settimane di trattamento.

Il vantaggio delle BDZ rispetto agli altri farmaci utilizzati per il trattamento dell'ansia è la rapidità d'azione, con un immediato miglioramento della sintomatologia ansiosa fin dalla prima somministrazione. Per il trattamento dell'ansia si preferiscono quelle a breve durata (no tolleranza).

Le BDZ provocano in maniera dose-dipendente una amnesia anterograda. Hanno anche un effetto anticonvulsivante sui tessuti che saranno investiti da.

Un treno di pda. Le BDZiperpolarizzano; perciò riducono l'eccitazione. Ciò ne consente l'uso nella prevenzione e nel trattamento dell'EPILESSIA e CONVULSIONI: il loro utilizzo è limitato perché un trattamento a lungo termine induce tolleranza. Il diazepam per ev è molto efficace nel bloccare gli attacchi epilettici e per via rettale è considerato il farmaco di 1° scelta nel controllo delle convulsioni febbrili in età pediatrica. Altre BDZ utilizzate come antiepilettici sono: Nitrazepam, Clonazepam, Midazolam.

SINDROME DA ASTINENZA ALCOLICA: le BDZ sono considerate i F di 1° scelta nel trattamento dell'astinenza da alcol per le loro proprietà sedative, anticonvulsivanti, miorilassanti, ma anche per la loro efficacia e sicurezza rispetto ad altri farmaci. Tuttavia sono inefficaci nel mantenimento dell'astinenza a lungo termine. Uso soprattutto del Diazepam (o altre BDZ a t lunga o intermedia)

INSONNIA:

Le BDZ producono un effetto sedativo-ipnotico in grado di indurre il sonno. In particolare, diminuiscono il tempo necessario a prendere sonno, riducono il numero dei microrisvegli e aumentano la durata del sonno, perciò sono indicate soprattutto nelle insonnie caratterizzate da difficoltà di addormentamento. Per l'insonnia da difficoltà di addormentamento e per i pazienti che devono essere vigili durante il giorno, sono più indicate le BDZ a breve durata d'azione (come il Triazolam) perché non si accumulano e quindi non provocano sonnolenza durante il giorno. Nei pazienti con concomitante ansia diurna, sono consigliate le BDZ a lunga durata d'azione (come il Flurazepam e il Quazepam). Per i risvegli mattutini precoci, si utilizzano le BDZ a durata d'azione intermedia (come il Nitrazepam e il Flunitrazepam). L'assunzione di BDZ è consigliata per le insonnie occasionali e di breve durata, ma deve essere limitata o intermittente. Un ipnotico ideale dovrebbe avere insorgenza rapida ed azione prolungata.

prolungata senza dare effetti il mattino seguente (tipo il Triazolam)

ANESTESIA (vantaggio: si ha un antagonista): richiedono dose elevate stadio IIanestesia generale. Midazolam (la più utilizzata), Diazepam e Lorazepam. Tra ibarbiturici si usa il tiopentale (molto sattraversa subito BEE per via ev)

Effetto miorilassante centrale : avviene per inibizione dell’attività neuronale diporzioni del MS che controllano la muscolatura scheletrica. Grazie alle loro proprietàmiorilassanti, le benzodiazepine vengono utilizzate in alcuni DISTUBI NEUROLOGICIper il controllo della spasticità muscolare. La BDZ più utilizzata nei disturbi neurologiciè il Diazepam (deprime i riflessi spinali a dosi molto basse)

EFFETTI COLLATERALI

Gli effetti collaterali sono per lo più un’accentuazione delle loro proprietàfarmacologiche, Gli effetti collaterali più comuni sono: eccessiva sedazione, astenia,riduzione delle capacità

psicomotorie e cognitive, disturbi della memoria, amnesia anterograda (incapacità di apprendere nuove informazioni)

Il rischio > si ha con le BDZ ansiolitiche, perché vengono assunte al mattino e hanno una lunga durata d'azione, perciò possono aumentare il rischio di incidenti stradali e sul lavoro.

Invece per le BDZ ipnotiche si devono considerare gli effetti residui (hangover) della dose serale, tra cui sonnolenza diurna, confusione, riduzione dell'attenzione, cefalea e sensazione di malessere generale.

In alcuni casi e soprattutto negli anziani, le BDZ possono indurre effetti paradossi, quali ansia, attacchi di panico e un aumento delle convulsioni nei pazienti epilettici.

Non è consigliato l'utilizzo di BDZ in gravidanza perché attraversano la placenta e l'uso prolungato può causare crisi d'astinenza nel neonato. L'assunzione di dosi elevate di BDZ raramente è letale, a meno che non vengano assunte in

associazione con l'alcol o con F che deprimono il SNC, come neurolettici, barbiturici, antidepressivi, oppiacei Altri effetti collaterali: Apparato cardiovascolare: diminuzione della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca. Questi effetti sono minimi nei soggetti sani. Apparato respiratorio: dosi superiori a quelle ipnotiche possono comportare depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari cronico-ostruttive, apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono. Nei soggetti sani le BDZ sono prive di effetti sull'apparato respiratorio. La somministrazione cronica di BDZ induce tolleranza, cioè una progressiva perdita di efficacia che necessita l'utilizzo di dosi sempre superiori per ottenere gli effetti desiderati. Questo fenomeno è evidente soprattutto per gli effetti sedativo-ipnotico (utile per il trattamento dell'ansia diurna) e ansiolitico. Meccanismi di

tolleranza:Down-regulation dei R per le BDZ nel SNC (farmacodinamica)

Modificazione dell'espressione fenica della subunità recettoriale del GABA-A

L'uso prolungato di BDZ induce anche dipendenza fisica, che si manifesta con crisisintomi di astinenza (rebound) in seguito all'improvvisa sospensione del F. Iastinenza sono: ansia, insonnia, irritabilità, tremori e, nei casi più gravi, convulsioni La crisi di astinenza può essere trattata con gli antidepressivi. Abbiamo che:

Per le BDZ con emivita lunga la crisi d'astinenza si manifesta 4-8 giorni dopo la sospensione e si protrae per almeno 4 settimane

Per le BDZ con emivita breve la crisi d'astinenza (molto severa) si manifesta 1-2 giorni dopo la sospensione e si protrae per 24-48 ore. La crisi d'astinenza delle BDZ a breve t è molto severa perché scendono troppo velocemente le [ ]1/2 plasmatiche (perciò effettuare una riduzione graduale

della dose; oppure passare ad una BDZ a breve t ad una con lunga t oppure ad una con <1/2 1/2 attività intrinseca (i segni della crisi d'astinenza sono tanto > quanto > è l'azione deprimente)

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Sinergismo con alcool: l'alcool si lega al GABA-A (su un sito diverso da quello per le BDZ) e potenzia l'azione inibitoria del GABA: rischio depressione respiratoria e cardiocircolatoria che possono portare alla morte.

Sinergismo con F deprimenti il SNC (neurolettici, barbiturici, antidepressivi, oppiacei): i barbiturici si legano al recettore GABA-A (su un sito diverso da quello per le BDZ) e aumentano il tempo di apertura del canale ma non la frequenza. Quindi le BDZ potenziano l'azione farmacologica dei barbiturici, ma anche i loro effetti tossici.

COMPOSTI NON BENZODIAZEPINICI

ANSIOLITICI NON BENZODIAZEPINICI: trattamento a lungo termine a causa dell'induzione di tolleranza e dipendenza

ANTIDEPRESSIVI: le BDZ sono state

gia ansiosa.