Ipnotico-sedativi

Ipnotico-sedativi

Effetto ipnotico

L'effetto ipnotico riguarda l'induzione e il mantenimento del sonno. L'ipnosi produce uno stato di depressione del sistema nervoso. Aumentando la dose, questi farmaci sono in grado di indurre anestesia generale.

Effetto sedativo

L'effetto sedativo è utile per determinare un effetto ansiolitico.

Benzodiazepine

GABA-A recettore

Il GABA-A è un recettore ionotropico permeabile agli ioni cloro. Il legame del GABA al recettore (tra le subunità alfa1 e beta) apre il canale, il cloro entra e determina iperpolarizzazione, riducendo l'eccitabilità cellulare. C'è bisogno di un potenziale soglia maggiore per aprire i canali del sodio voltaggio-dipendenti e innescare il potenziale d'azione. Questo recettore è formato da 5 subunità (2α, 2β, 1γ).

In biochimica, un modulatore allosterico è una molecola che lega un determinato recettore cellulare in una zona di legame diversa da quella del ligando stesso. Il legame con il modulatore allosterico può determinare una modificazione conformazionale della struttura del recettore, provocando una facilitazione o un impedimento all'attivazione del recettore dopo il legame con il ligando specifico.

Farmacodinamica

Le BDZ sono modulatori allosterici positivi del recettore GABA-A e potenziano la trasmissione inibitoria GABAergica mediante legame a un sito del recettore che si trova all'interfaccia tra le subunità α e γ, diverso da quello per il GABA. Il legame delle BDZ al recettore aumenta l'affinità del GABA al suo sito di legame, provocando un aumento della frequenza di apertura del canale. Di conseguenza, aumenta l'ingresso di Cl nelle cellule nervose, determinando un'iperpolarizzazione della membrana, ritardando l'insorgenza di un nuovo potenziale d'azione e riducendo l'eccitabilità delle cellule.

Esistono numerosi sottotipi di recettori GABA-A, poiché ciascuna subunità presenta diverse isoforme. I recettori che hanno la subunità α mediano gli effetti sedativo-ipnotici e anticonvulsivanti delle BDZ, mentre quelli con subunità diverse mediano effetti ansiolitici e miorilassanti.

Le BDZ hanno un elevato indice terapeutico (IT) perché i loro effetti in vivo sono legati alla liberazione presinaptica di GABA. In assenza di GABA, le BDZ non hanno effetti. I barbiturici attivano direttamente i recettori GABA, causando una depressione significativa del sistema nervoso centrale (basso IT).

Effetto dose dipendente

• Sedazione
• Ipnosi
• Anestesia
• Depressione midollare
• Coma

In base all'efficacia (attività intrinseca nel potenziare la conduttanza al Cl) e la potenza (affinità di legame), le BDZ possono comportarsi in diversi modi:

• Agonisti totali: buona attività intrinseca (AI) e producono un effetto massimale sui recettori. Le più efficaci sono Midazolam e Flunitrazepam. Il più potente è Triazolam, mentre il meno potente è Diazepam.
• Agonisti parziali: debole AI e non producono un effetto massimo sui recettori quando tutti i recettori sono occupati. Esempi includono Clonazepam e Clordiazepossido.
• Antagonisti: nessuna AI ma buona potenza. Un esempio è Flumazenil.

Farmacocinetica

Assorbimento

La somministrazione orale è la via più comune poiché tutte le BDZ vengono completamente assorbite a livello gastrointestinale. L'insorgenza dell'effetto terapeutico dipende dalla velocità di assorbimento, con la liposolubilità come fattore determinante. La somministrazione rettale può essere usata per il trattamento delle convulsioni febbrili, mentre quella endovenosa è usata nei casi di emergenza (es. crisi epilettica) o nell'anestesia.

Distribuzione

Le BDZ hanno un elevato legame alle proteine plasmatiche (L FP) e sono altamente liposolubili, attraversando velocemente le membrane e distribuendosi nei tessuti. La distribuzione segue un modello a due compartimenti: diffondono rapidamente nei tessuti a elevata perfusione, come il cervello, spiegando l'azione rapida di questi farmaci, e poi si ridistribuiscono in quelli meno perfusi. Passano la barriera placentare e sono secreti nel latte materno. Durante la vita prenatale, la trasmissione GABAergica è eccitatoria.

Metabolismo

Le BDZ vengono metabolizzate a livello epatico dagli enzimi CYP450 (CYP3A4-2C19).

• Reazioni di fase 1: consistono nella modificazione e/o rimozione di gruppi funzionali, soprattutto mediante reazione di idrossilazione e N-dealchilazione, portando alla formazione di metaboliti attivi liposolubili che vengono ridistribuiti nell'organismo (circolo enteroepatico).
• Reazioni di fase 2: coniugazione con acido glucuronico, portando alla formazione di metaboliti inattivi idrosolubili che vengono eliminati con le urine.

Oxazepam e Lorazepam vengono direttamente coniugati con acido glucuronico, senza essere trasformati attraverso le reazioni di fase 1, e per questo hanno una durata.