Psicofarmacologia

Farmacologia e neurotrasmettitori

Farmaci e SNC

Sinapsi: zona di contatto tra la terminazione di un assone di un neurone e la sua cellula bersaglio (ogni neurone riceve e forma una media di 1000 sinapsi). Le sinapsi sono divise in due grandi classi:

• Sinapsi elettrica: consente il passaggio di corrente e metaboliti creando una continuità tra la cellula presinaptica e postsinaptica. Diffusa soprattutto negli invertebrati.
• Sinapsi chimica: prevalentemente utilizzata negli organismi più complessi. Ha una struttura asimmetrica, cioè l’elemento presinaptico e quello postsinaptico (separati da un vallo sinaptico) hanno specializzazioni completamente diverse; il primo specializzato nella trasduzione elettrochimica e nella secrezione di un messaggero extracellulare (neurotrasmettitore), il secondo nella ricezione e successiva trasduzione del messaggio chimico.

A livello presinaptico sono presenti piccoli organelli (vescicole sinaptiche) deputati all’immagazzinamento e liberazione del neurotrasmettitore che contatta la membrana presinaptica in corrispondenza di ispessimenti detti zone attive, per poi fondersi con essa all’arrivo del potenziale d’azione, scatenando l’esocitosi e il rilascio del contenuto delle vescicole nello spazio sinaptico. A livello postsinaptico, di fronte alle zone attive sono presenti ispessimenti della membrana post sinaptica (densità postsinaptiche) contenenti elevate concentrazioni di recettori per i neurotrasmettitori, che vengono metabolizzati e recuperati dopo la trasmissione del segnale (reuptake).

A tutti i livelli, tranne quello del trasporto, si può agire a livello farmacologico.

Meccanismi principali della neurotrasmissione

• Canali ionici e potenziali d’azione;
• Sintesi e immagazzinamento dei neurotrasmettitori;
• Rilasci in sinapsi;
• Ricezione;
• Degradazione e reuptake.

Neurotrasmettitori: farmaci del SNC

Neurotrasmettitori (sostanze che veicolano le informazioni tra i neuroni)

• Piccoli neurotrasmettitori: aminoacidi.
  • Eccitatori: Glutammato/Acetilcolina (favoriscono trasmissione segnale)
  • Inibitori: GABA/Glicina (aprono canali che iperpolarizzano il neurone ricevente, rendendo più difficile la trasmissione del segnale).
• Neuropeptidi: più complessi, hanno funzioni regolatorie e complementari, vengono trasportati in vescicole di maggiori dimensioni.
• Amine biogene: Noradrenalina, Dopamina, Serotonina, Istamina.

Recettori

• Ionotropici: aprono canali ionici che depolarizzano. Segnali rapidi. Senza questi recettori non avviene trasmissione segnale.
• Metabotropici: sono più lenti e riguardano sempre la modulazione del segnale, favoriscono o meno l’apertura dei canali. Sono responsabili di variazioni di funzione.
• Regolazioni secondarie:
  • RTK
  • Ormoni.

Interventi farmacologici

• Potenziali elettrochimici:
  • Canali ionici;
  • Pompa Na⁺/K⁺ ATPasi.
• Sintesi neurotrasmettitori:
  • Precursori (L-DOPA)
• Gestione vescicole (tossiche)
• Recettori
• Metabolismo neurotrasmettitori (inibitori, competitori es. tiramina)
• Uptake (inibitori, facilitatori)
• Modulazione.

Interfacce neurofarmacologiche in pratica: modello monoaminergico

Dopamina: attenzione (in comune con la noradrenalina); umore e funzione cognitiva (in comune con noradrenalina e serotonina); appetito, funzione sessuale e aggressività (in comune con la serotonina); piacere; ricompensa; motivazione/guida.

Noradrenalina: vigilanza; concentrazione; energia; ansia, impulso, irritabilità (in comune con la serotonina); umore e funzione cognitiva (in comune con dopamina e serotonina).

Serotonina: ossessioni, compulsioni e memoria; appetito, funzione sessuale e aggressività (in comune con la dopamina); umore e funzione cognitiva (in comune con noradrenalina e dopamina).

Terapia: ADHD, Antipsicotici, Antidepressivi. (vedi schema slide 10)

Trasmissione colinergica: acetilcolina

La molecola della acetilcolina (ACh) è stata il primo neurotrasmettitore ad essere individuato. È responsabile in molti organismi, tra cui l'uomo, della trasmissione nervosa sia a livello di Sistema nervoso centrale che di Sistema nervoso periferico.

Nel SNC l’acetilcolina è fondamentale per molte attività: memoria, attenzione, ciclo sonno-veglia, controllo movimento, discriminazione stimoli sensoriali. La trasmissione colinergica segue le solite tappe della neurotrasmissione:

• Sintesi
• Rilascio
• Interazione con i recettori postsinaptici
• Catabolismo da parte di acetilcolinasterasi.

I neuroni che secernono acetilcolina sono danneggiati in caso di: Alzheimer, Parkinson, neurotossicità alcolica, invecchiamento. In questi casi si avrà una diminuzione delle funzioni sopra elencate.

Trasmissione catecolinergica: dopamina e norepinefrina (o noradrenalina)

Sintesi: ha luogo a partire dall’aminoacido tirosina.

1. La tirosina viene idrossilata dalla tirosina idrossilasi a 3-4 diidrossifenilalanina (DOPA). Questo rappresenta lo step limitante. L’enzima viene attivato da stimolazione dei nervi adrenergici.
2. La DOPA è decarbossilata a dopamina ad opera della DOPA decarbossilasi.
3. La dopamina è idrossilata a norepinefrina. Mentre le precedenti reazioni avvengono nel citoplasma, quest’ultima si verifica dentro le vescicole sinaptiche in cui si accumula la dopamina citoplasmatica.

Delle diverse fasi della neurotrasmissione, molti farmaci agiscono sulla fase di ricattura di questi due neurotrasmettitori.

Norepinefrina

• A livello periferico: principale neurotrasmettitore del segnale nervoso simpatico: regolazione autonomica, endocrina e ghiandolare, funzionalità renale e epatica, muscoli lisci, sistema cardiovascolare.
• Oltre che nel SNA, la noradrenalina è ampiamente distribuita nel SNC:
  • Locus coeruleus (nel tronco encefalico, dove viene prodotta).
  • Ippocampo
  • Fascio mediale anteriore
  • Amigdala
  • Midollo spinale
• A livello centrale: neuroni noradrenergici svolgono un ruolo importante nel controllo del ciclo sonno-veglia, del comportamento alimentare, del tono dell’umore.
• Recettori: metabotropici, si distinguono in recettori di tipo α (1,2) e β (1,2,3) e si differenziano in base all’azione inibitoria o eccitatoria.

Dopamina

• A livello periferico: ruolo minoritario e regolatorio. Principalmente regola apparato gastro-intestinale (tono muscolare e funzionalità gastrica).
• A livello centrale: importante, regola processi di associazione emotivo-cognitiva quali per esempio la memoria, l’attenzione, la motivazione, l’emotività, la gratificazione, la pianificazione.
• La dopamina si produce e distribuisce in diverse aree del cervello:
  • Substantia nigra (dove viene prodotta)
  • Area tegmentale ventrale (dove viene prodotta)
  • Gangli della base
  • Corteccia frontale
  • Ipotalamo (dove agisce come ormone)
• Recettori: recettori metabotropici, suddivisi in D1 e D2.

Trasmissione serotoninergica: serotonina (5-HP, 5-idrossitriptamina)

Detto anche l’ormone del buonumore.

• A livello periferico: stimola la coagulazione (molto concentrata nelle piastrine), modulazione ormonale, contrazione della vescica, tratto gastrointestinale, azione contrattile su grandi vasi sanguigni.
• A livello centrale: ruolo importante nella regolazione di sensibilità al dolore (inibisce la percezione di dolore), umore e comportamento, ciclo sonno-veglia, comportamento sessuale e sociale, appetito (aumenta senso di sazietà).

Coinvolta in numerosi disturbi neuropsichiatrici: emicrania, disturbo bipolare, depressione, ansia. Molti psicofarmaci agiscono proprio su questo neurotrasmettitore.

• Prodotto principalmente nel nucleo caudale e rostrale del tratto solitario.
• Recettori: sono sette, si trovano nel sistema nervoso centrale e periferico, sulla membrana cellulare delle cellule nervose e in altri tipi di cellule. I recettori della serotonina influenzano vari processi biologici e neurologici e sono il bersaglio di una varietà di farmaci e sostanze stupefacenti, tra cui molti antidepressivi, antipsicotici, anoressizzanti, e allucinogeni.

Trasmissione istaminergica: istamina

• A livello periferico: stimola rilascio gastrico, influenza funzione gastrointestinale, agisce su sistema immunitario e muscolatura liscia.
• A livello centrale: collegata a processi allergici, regola appetito, sonno-veglia, funzioni emotivo-cognitive, regolazione termica e endocrina.
• Prodotta principalmente nell’ipotalamo, da cui viene trasportata alla corteccia cerebrale.
• Recettori: sono conosciuti quattro tipi diversi di recettori dell'istamina, che si trovano in regioni diverse dell'organismo e mediano effetti diversi: H1, H2, H3, H4.

Trasmissione gabaergica: GABA (acido gamma-aminobutirrico)

Fa parte degli aminoacidi inibitori, insieme a glicina. Agisce infatti nei casi di anestesia e sedazione.

Azioni: responsabile nella regolazione dei processi di inibizione cerebrale.