Chimica medica - farmaci nervoso

Mancano sintesi di: F colinergico, Anestetico Generale, antistaminico, e Salbutamolo.

Sintesi dei barbiturici

Sintesi del Fenobarbitale (Luminal^®)

Si parte dall’estere etilico dell’acido fenilacetico; in un primo passaggio si fa avvenire una reazione con etossido sodico in alcool etilico ed in una seconda fase si fa reagire con carbonato di etile. L’estere etilico reagisce dapprima con l’etilato sodico che, per deprotonazione del carbonio α, si ottiene un carbanione (questa è una classica reazione che serve per la formazione di nuovi legami C-C). Generalmente, un atomo di idrogeno legato ad un carbonio ibridato sp³ è molto poco acido, ma un idrogeno legato ad un carbonio sp³ legato a sua volta a due gruppi elettron-attrattori, è più acido in quanto l'effetto induttivo elettrono-attrattore labillizza il legame C-H. Questo è quello che si

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Diazepam

7-cloro-1,3-diidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

Sintesi Carbamazepina (Tegretol^®)

Si ha inizialmente una reazione intramolecolare tra due molecole di nitrobenzene. Si tratta con H₂/Pd e si ha quindi una riduzione del gruppo –NO₂ a –NH₂. Questa reazione si potrebbe fare anche con HCl oppure con cloruro di stagno, ma il reattivo d'elezione, perché più economico, è Fe e HCl.

Si forma il diaminoderivato e, a questo punto, si mette HCl per protonare il gruppo –NH₂, si forma in questo modo un ciclo a sette termini.

Si aggiunge a questo punto il cloruro dell’acido acetico per proteggere il gruppo amminico, esso viene trasformato nell’ammide corrispondente. Si esegue, poi, una bromurazione. Il bromoderivato è trattato con collidina, un’ammina basica perché deve tamponare l'ambiente acido, e si usa perché è a basso costo e perché è eliminata facilmente dal mezzo di reazione. Si deprotegge, quindi, il gruppo amminico una volta formato il doppio legame C=C.

Si tratta il composto ottenuto con fosgene per dare il cloruro dell’acido e poi si fa reagire con ammoniaca per ottenere l’ammide corrispondente.

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Se invece si ha, sullo stesso intermedio iniziale, un attacco di una molecola d'acqua, si ottiene un C=O invece di un C=NH₂, e in tal caso il doppietto elettronico si sposta sul C carbonilico; la perdita di acqua è favorita perché si ottiene una struttura a maggiore coniugazione.

Per attivare e proteggere il gruppo carbossilico, si parte dal punto in cui è già formato l'acido (III).

Uno dei doppietti elettronici liberi dell'ossigeno conduce un attacco sul C elettronepovero della carbodimmide, rompendo uno dei due legami π tra C e N. Si ottiene così una particolare struttura in cui si è avviato il trasferimento del protone dall'atomo di ossigeno all'atomo di azoto, che era più elettrone-ricco in quanto tratteneva ancora gli elettroni del doppio legame. Questa acilisoacura unisce l'attacco da parte del doppietto elettronico dell'OH dell'alcol terz-butilico a livello del carbonio esterno, con rottura del legame π C=O e formazione dell'intermedio tetraedrico; tuttavia esso tende a riformare il doppio legame con l'ossigeno con l'eliminazione dell'alcol terz-butilico (e quindi la reazione è reversibile) o di un gruppo più ingombrante, che porta via il protone dando origine all'estere.

Attivazione del gruppo carbossilico e protezione:

(acilisoacura)

Dicicloesilurea (DCU)

(indolpastico)

Sintesi del Fentanile

Per la sintesi del fentanile si parte dall' n-benzil-piperidin-4-one, un'ammima, in cui l’azoto attacca il C che porta l’O, con formazione dell’enammina corrispondente. Con litio alluminio idruro si ha poi la riduzione e formazione dell’anello della piperidina; con anidride acetica si ottiene la formazione dell’ammide a livello dell’ammima secondaria, e successivamente con H₂/Pd su carbone, si ottiene la rimozione del gruppo benzilico, che sostanzialmente fungeva da gruppo protettore.

Si fa reagire poi la struttura ottenuto con un alogenoderivato, il 2-fenil-1-cloroetano, in presenza di Na₂CO₃, e si ottiene il fentanile.

L’intermedio ottenuto nella prima fase, e cioè l’N-benzilpiperidone, si fa reagire con il reattivo di Grignard, ottenendo un sale corrispondente all’alcol terziario, che si ottiene aggiungendo acqua all’ambiente di reazione. A questo punto si conduce una riduzione che consente l’eliminazione del gruppo benziilico, che proteggeva il gruppo amminico: con H₂ e Pd non si ottiene la riduzione dell’anello aromatico, ma la rottura del legame C-N, per cui si liberano il toluene e l’ammina secondaria, che in presenza di carbonato di potassio reagisce con l’alogenuro alchilico, che porta una grossa catena laterale, formando l’aloperidolo.

Sintesi delle Fenotiazine

La sintesi delle fenotiazine, in particolare di clorpromazina e perfenazina consta di due fasi: la sintesi della catena e quella dell’anello.

Sintesi della catena laterale della clorpromazina

Si parte dall’1, 3-diidrossipropano in presenza di HCl e si ottiene la sostituzione di un gruppo OH con un Cl; il monocloroderivato che si ottiene reagisce con la dimetilammina per dare l’ammina terziaria secondo una sostituzione nucleofila bimolecolare. Successivamente si sostituisce l’altro gruppo alcolico dell’1, 3-diidrossipropano con un altro atomo di cloro, introducendo così il secondo atomo di alogeno, utilizzando SOCl₂; si ottiene un cloro-ammino-derivato che si impiega per l’attacco agli anelli.

Sintesi della catena laterale della perfenazina

Si parte dalla piperazina, che reagisce con l’ossido di etilene. Si ha l’attacco del doppietto elettronico dell’atomo di N su uno dei due CH₂ dell’anello funarico con conseguente apertura dell’anello e formazione dell’alcol corrispondente. A questo punto si fa reagire l’altro atomo di azoto della piperazina con l’1-bromo-3-cloropropano e si ottiene l’alogeno desiderato. Si usa l’1-bromo-3-cloropropano e non l’1,3-dicloroisopropano perché il bromo è più reattivo del cloro e quindi si ha una miglior resa di reazione per dare il N, N’ dicalcogeno derivato.

acido policloridrico

meccanismo:

ROCl₂