Genetica del cancro - parte 3

TEST GENETICO PER RISCHIO CANCRO

TEST VALIDI PER I TUMORI EREDITARI (CIOÈ QUANDO MUTAZ. GERM. NI IN TUTTE LE CELLULE)

10% TUMORI

10%

EREDITARI

• INDIVIDUO NASCE CON 1 MUTAZ (EREDITARIA AL CANCRO)
• RISCHIO RIMANE
• COME STILE DI VITA + CASUALITÀ

FAMILIARI

• FAMIGLIA CON + CASI DI CANCRO NON EREDITARIA
• VERTICALE MA PER ESPOSIZ. DI FDO LA FAM. È CANCEROGEN!
• (ES. ILVA)

EREDITARIETÀ MULTIFATTORIALE

SI NASCE CON UN AL MUTATO MA CON LA MUTAZIONE O MENO DELL’ALTRO DP DALL’AMBIENTE (SI EREDITA LA PREDISPOSIZ. AL CANCRO, NON IL CANCRO!)

90%

SPORADICI

(NON EREDITARI)

• 2 MUTAZ SOMATICHE
• DOPO ESPOSIZI MUTAGEN
• NECESSARIE DUE MUTAZIONI
• QUINDI: 1 MUT ENSO TUA SENZA ENED
• NE BASTA UNO PERCHÉ L’ALTRA GIÀ DET.

TEST GENETICO PER RISCHIO CANCRO

TEST VALIDI per TUMORI EREDITARI

10% TUMORI

10%

EREDITARI

• INDIVIDUO NASCE CON 1 MUTAZ. (EREDITARIA AL CANGO)

RISCHIO RIMANE

COME STILE DI VITA + CASUALITÀ

EREDITARIETÀ MULTIFATTORIALE

Si nasce con un ll mutato ma con la mutazione o meno dell'altro dip dall'ambiente

90%

FAMILIARI

• FAMIGLIA CON + CASI DI CANCO NON PATRASMISS.
• VARIALE MOT. PER ESPOSIZ. DI TIPO FOL e CARCINOMI

(es. ILVA)

SPORADICI

NON EREDITARI

2 MUTAZ SOMATICHE

dopo esposiz mutagen

Necesso due mutazioni

quindi, una spesso tua son ed eredit

ne basta una perché l'altra già del

NUOVE PROSPETTIVE nella PREVENZIONE e TERAPIA dei TUM. EREDITARI

• Numeri del cancro: ITALIA, 2019 → 371000 nuovi casi di tum./anno

🠞1000 diagnosi tum. maligno/giorno

• Prevalenza di tumori rispetto ad altri → stile di vita

Tuo mammã è così fiero di essere il tuo piede in Italia!

Perché? Grana come pulite amb.: INTERFERENTI ENDOCRINI

non si possono monitorare effetti nelle ? fanno ↑ ESTROGENI

come predetto blando... che sono fatti di cassetto cec…

→ RISCHIO CANCRO

• Cause mortalitã: 👨 e 👩

1° posto polmone mammella

Tumore Mammario

Oncosoppressori BRCA 1 e BRCA2

Dai 50 anni le donne fanno screening per tum. mamm.

In Italia vengono invitate dal servizio sanitario a fare mammografia, ma la % di ♀ che ricevono la lettera è ≠ da non (89%) e sud (46%)

2° probabilità bisogna passare da "one size fits all" a prevenzione specifica sugli individui in base al loro rischio di patenza; cancro Sporadico - Ereditario

* Come riconosco che ♀ con tum. mamm. lo ha ereditato?

Tumore ereditario ha delle caratteristiche

• Età insorgenza precoce (< 40-50 anni)
• Neoplasie bilaterali o multifattoriali (mentre il tum sporadico va concentra normalmente in un organo)
• Tumori multipli (mamm + ovaie, mamm + tiroide, mamm + melanoma)
• Famiglia: accumulo casi tumore con un pattern specifico e tra generaz.
• Tumori rari
• Lesioni preneoplastiche (sprott polipi colon)

Tumori più freq (ered)

• Ovario → Si fa sempre il test genetico
• Stomaco
• Mammella → Test si fa se ci sono altre caratteristiche (età precoce, familiarità...)
• Prostata

Cosa fa il test? → Trova mutaz che ↑ rischio cancro

Falso: qndo ↑ rischio cancro nn c'è già la mutazione

→

Non è vero che nasciamo con rischio tum. 1:3, c'è

c'è chi nasce con rischio 1:1!!

→

La prevenzione non può essere più la stessa per tutti

→

pz ad alto rischio necessitano di più screening e più esami

e procedure che ↓ rischio

es. Mamma trasmette mutaz alla figlia

→

Figlia può fare mastectomia bilaterale e es. Angelina Jolie

ovariectomia (cioè togliere mamm. e ovario)

(Tenere conto anche dei prob psicologici)

→ MEDICO FRANCESE BROCA: albero genealogico di una signora di 60 anni con tumore mammario

↓

4 figlie con tumori

↓

una figlia ha tanti figli, tutti con tumori (♀ e ♂)

⇘

Broca ha ipotizzato che la donna di 60 anni avesse trasmesso qualcosa alla prole (ma non si conosceva ancora il DNA)

↓

Dopo 150 anni sono stati individuati BRCA 1 e BRCA 2

Se questi geni mutano, ↑ rischio tumore (♀ e ♂)

⇘

"geni del carcinoma mammario" ma può causare altri tumori

BRCA 2 è ↑ attivissimo sul tumore mammario

Gruppo tumore sporadico → luminal A → non troppo aggressivi

BRCA 1 è più aggressivo di BRCA 2 perché BRCA 1 ha ruolo nel riparare DNA, regolazioni tissuali, e duplicazione cellulare...

Com'è in assenza da BRCA 1 & 2 il genoma è molto più instabile

Analisi BRCA

• C'è mutaz
  • Tum. Ereditario
  • Calcolo rischio pz Tum. Mamm.
  • Esami clinici ogni 6-12 mesi (fatti) Esami ogni anno
  • se donna vuole, asportare mammella e ovaie.
• No mutaz
  • Rischio tum:
  • 8% mamm
  • 1% ovale
  • Screening annuali
• Familiarità
  • Si consiglia alle famiglie un alto grado di prevenzione

Foto è un tipo di approccio di prevenzione individuale che si base sul test genetico

• (Attenzione a falsa pubblicità es.
  • Rivista mamma - figlia - nipote
  • contro mastectomia)

NATURALM dai 18 anni si può decidere di operarsi, mai cmqe tum mamm non vanno prima dei 18.

es. ANGELINA JOLIE: PUBBLICO' POSITIVO TEST BRCA

(lei ha familiarità per tumore e ha rimosso mamm e ov). Grazie alla sua influenza è

a num test tum mamm (angelina effect).

ATT: MAMM e OVAIO HANNO fine ENDOCRINA:

rimossi il corpo perde la loro fine, che poi

dovrà essere integrata con sformo. Umblano

le e ha pus psicologica, oltre che reattato

libido e altri net sessuali che pex inviziare

sulla vita di coppie... Si diventa, poi, STERILI.

A 18 anni che fai? Oggi si può prelevare e

congelare ovuli per una FUTURA assistita (,

anche antequanto terz avanno nel braco)

C'è cmqe una press psicologica.

HA QUINDI CHI DEVE FARE IL TEST? —> RAPPORTO COSTO/BENEFICIO

• E CHI PAGA? TEST BRCA COSTA 1200€
• → SE PAGA IL PZ, GARANTISCI ESECUZ. SOLO A CHI È RICCO
• → SE PAGA LO STATO, BISOGNA SELEZIONARE PZ PIÙ A RISCHIO

CONSIDERAZIONI ETICHE Di CONSENSO AL TEST

• PROBL RIPRODUTTIVO (COM OPZIONE DI DONAZ DI ALTRUI GAMETI)

• PROBL PSICOLO & SESSUALE (I RANDOM E NORMA)

• QUALI DONNE DEVONO FARE IL TEST?

• COME SI INTERPRETANO I RISULTATI?

PRIMA SI SELEZIONAVANO FAMIGLIE CON TANTI CASI, MA NON NECES. FAMIALIARITÀ È

L'ELEMENTO: mutaz de novo.

PRIMO ELEMENTO CHE FA SOSPETTARE

È L'ETÀ DI INSORGENZA (CHE È RICORRENTE IN FAMILIANTI)

TEST SI FA SE χ È GIOVANE Oχ IL TUM È DELLE OVAIE (QUI SI FA

SEMPRE) O SE PR MA TUM MAMMA TRIPLO NEG (CHE È IL PIÙ AGGRESSIVO)

CANCIO MAMM Ο' (1:3 HO MUTAZ) → TEST SI FA SEMPRE

I ♂️ però si negligono e dal medico non ci vogliono andare. Quando ci decidono... è troppo tardi!

218 TEST ♀️ su 12 ♂️ ... ♀️ TEST!

Nella pop generale

• BRCA1 1:500 (0,20%)
• BRCA2 1:222 (0,45%)

1:150 ha BRCA 1 e 2 mutati

Canada: Tutti i cittadini dai 18 anni fanno test (c'è un enorme investimento ma poi si concentra su chi ha la mutazione)

Italia: non è fox però perché num pop è meglio e solld pochi.

qundi: in presenza BRCA 1 e 2 mutati nelle pop è alta solo 30% pz con canco mamm sono sottoposti al test e idem 100% pz con mutaz ma non ancora melaneti

Tra le poss. situaz. in cui si deve fare il test sono molte

(secondo NCCN = linee guida)

Donna ha tum. mamma - vedi se ha le caratteristiche -> vedi se è categoria NCCN elevata per la sospetta età

Test si fa se tumore per tum. mammario ero precoce; ovaio, prostata, pancreas

Le persone che devono fare il test, devono fare una consulenza genetica? Sì

Bisogna spiegare ai paz. il significato del test

Attenzione ai test Gen Lab paz. senza consulenza (sono illegali poi!)

Non si può sottrarre un paz. alla consulenza

Come si interpreta il risultato?

Attenzione ai rischi e % che paz. in clinica ha già mutato BRCA

No mutazione - Benigno - Verosimil. b. anormale - VUS - Prob. Patogenetico - NCCN ha sempre linee guida per interpretare i risultati - Patogenetico

Quali sono i benefici del test?

• Non trovo la mutazione → rassicuro il pz perché anche se ha ca o delle malattie in famiglia, lui non è a rischio
• Trovo la mutazione → profilassi con:

• Sorveglianza per prevenire i tumori (mammografie, colonscopie, risonanza nei...)
• Cambio stile di vita (estrogeni → rischio tum mamma) (no fumo, no pillola anticoncezionale piena di estrogeni)
• Chemioprevenzione (in Italia non si fa)
• Chirurgia profilattica: asportazione mammella e ovaie

• Le donne sono ≠ (età, sono mamme...)
• Anche i medici hanno opinioni ≠
• Opinioni dei pz:

• Mastectomia bilat. per mantenere simmetria (e i medici sono d'accordo)
• Chi è contra vuole mantenere immagine corporea e vita sex (che non è comprom. perché togliere mamm e il libido)
• Ovaio ha prognosi più negativa di mamme: età min dopo i 40 si toglie

Nuove Prospettive Terapeutiche

Pz con mutaz BRCA rispondono a terapie con PARPi: (inibitore PARP)

(PARPi: nome romantico così le all non ripara il DNA e non romperle)

Terapie con PARPi fina con mutaz in cell mammaria ma anche per altre mutuaz, soprat pancreas

Nature

Medicina di Precisione: Costruita Sulla Mutazione

A sono mutazioni anche in altri geni?

• Solo 1/4 cancro ereditario è dato da BRCA (geni ⬋ penetranza) mentre il
• 5% da geni non penetranti e dip de ♂ e ♀

cioè, se il gene passa nei ♂ non c’è il tumore, ne ne nelli ♀ si ma

in qsto caso non sai la familiarità

Concetto di Multigene Testing

• Ogni gene può causare tumore
• Ogni tumore può essere causato da più geni

cioè studi tanti geni insieme (40-400 - intero essoma) di più pz

Panel Testing

Test Singolo Gene ≠ Panel Testing

• Tecniche Classiche
• NGS (Microchip)

è un flusso di dati informatici analizzati dai:

• Software: dati, dna e dati trasferiti sul computer

è il software che evidenzia anomalie e mutaz

Cosa ha permesso di poter studiare tutti i geni?

• Tecnologia
• ↓ costo test, ↑ costo farmaco terapia
• Costa meno fare prevenzione col test che spendere in terapie

Quale sarà il futuro?

• Consulenza nel DNA è fondamentale per spiegare ai pazienti il significato dei risultati e come agire per prevenire il cancro.
• Supporto psicologico

PARP = Poli ADP-Ribosio Polimerasi

• Famiglia di 17 prot coinvolte in riparaz DNA e apoptosi
• Hanno 4 domini
  • DNA binding (2 strutt o Zn finger) → le DNA danneggiato (per escissione di b)
  • Auto-modificazione
  • Dominio catalitico

Ruolo di PARP

Individuare e segnalare SSB (rotture ssDNA) ogni enz che reparano questo tipo di rotture

• Meccanismi di riparaz SSB: BER, NER, MAR, SOS

• DNA con SSB
• Danni metabolici, chimim o indotti da radiazioni

PARP Iega SSB

• PARP leg DNA, cambia conformaz e inizia la sintesi lungo catene PAR
• Altri enz di riparaz
  • e.g., DNA Ligasi III, DNA Pol β...
• Prot scaffold
  • e.g., XRCC1

Avviene la riparaz del DNA se del fine

Le catene PAR ormai vengono degradate da PARG

(Poli ADP-Riboso Glicosidase)