Genetica umana

Genetica umana

Ciclo cellulare

La cellula contiene il materiale genetico che viene trasmesso alla progenie. Una cellula dopo la citocinesi entra in fase G1, dove avviene una sintesi proteica attiva e essa si ingrandisce. Alcune cellule entrano in fase G0, dove il ciclo cellulare si arresta bloccando la cellula nella condizione iniziale.

Successivamente vi è la fase S, in cui il compito della cellula è quello di duplicare i cromosomi. Qui la massa di DNA raddoppia in vista della mitosi. Nella fase S vi è un controllo della replicazione in grado di rilevare e bloccare eventuali errori. Dopodiché la cellula entra nella fase G2 dove vi è un ulteriore controllo dei nuovi cromosomi formati e una eventuale riparazione degli errori. Infine si ha la mitosi, processo nel quale si formano due cellule distinte.

Cromosomi

Il cromosoma mitotico è formato da quattro telomeri che formano due cromatidi, uniti dal centromero. I cromosomi sono formati dalla cromatina, complesso costituito da DNA e da una componente proteica (quattro istoni differenti che uniti formano due dimeri differenti (H3/H4 e H2A/H2B) i quali costituiscono poi i tetrameri e quindi gli ottameri.

Il DNA si avvolge attorno ai tetrameri istonici formando una collana di perle che, grazie all’istone H1, si comprime ulteriormente. Dopodiché le proteine dell’impalcatura super avvolgono la cromatina fino al massimo grado di compattazione in modo da permettere la mitosi. Mentre durante la mitosi i cromosomi sono ben definiti e ordinati, durante la fase S essi (sotto forma di cromatina) occupano posizioni particolari grazie all’interazione fra le proteine.

Nei cromosomi metacentrici il centromero è posizionato circa al centro del cromosoma e i due bracci hanno lunghezza quasi uguale, nei cromosomi sub-metacentrici il centromero è spostato verso una delle due estremità e di conseguenza si ha un braccio più lungo ed uno più corto mentre nei cromosomi acentrici il centromero è situato a un’estremità del cromosoma.

Per cariotipo si intende l’ordine dei cromosomi osservato durante la metafase (ordinati in base alle dimensioni e alla localizzazione del centromero nel bandeggio) e grazie a questo è possibile accertarsi che non vi siano anomalie cromosomiche.

Il centromero è costituito da centinaia di ripetizioni, la cui sequenza è specifica di ogni specie. Il centromero, durante la mitosi è legato da proteine specifiche, così da formare il cinetocore. La funzione di questo è proprio quella di permettere il legame del cromosoma con il fuso mitotico.

Il telomero è una sequenza posta alle estremità del cromosoma e si replica grazie alla telomerasi.

Mitosi: fuso mitotico

Il fuso mitotico è costituito da un gruppo di fibre che determinano i movimenti ordinati dei cromosomi e dei cromatidi durante la divisione cellulare. Tali fibre costituiscono una tipica struttura rigonfia del mezzo (equatore del fuso) che si assotiglia verso le estremità (poli del fuso).

Il fuso è formato da due categorie di fibre costituite da microtubuli e proteine ad essi associate: le fibre polari, che collegano i due poli del fuso passando per l’equatore della cellula, e le fibre dei cinetocore, che partono dal centromero di ciascun cromatidio e si dirigono verso i poli.

Durante la profase della mitosi, alcuni dei microtubuli del fuso si agganciano ai cinetocori che uniscono sul centromero parte dei cromosomi. I cromosomi sono spinti in un allineamento lungo l'equatore del fuso a formare il fuso di metafase e, una volta che tutti i cromosomi sono allineati con i cromatidi agli estremi opposti del fuso, la cellula entra nell'anafase, in cui i cromatidi si separano e migrano verso i rispettivi poli. Il fatto che il centro del fuso determini il piano lungo il quale la cellula si dividerà durante la citochinesi, assicura che ognuna delle cellule figlie riceva uno di ciascun cromatide.

Mitosi

La mitosi è un processo legato alla divisione cellulare. Attraverso la mitosi una cellula si divide in due cellule figlie che risultano geneticamente e morfologicamente identiche tra loro e alla cellula madre. La mitosi è preceduta dalla interfase durante la quale si ha la duplicazione del DNA e dei cromosomi che da 2n divengono quindi 4n.

La duplicazione avviene a metà dell'interfase, nel corso della cosiddetta fase S. La fase S è preceduta dalla fase G1, in cui la cellula si accresce e si prepara alla sintesi del DNA, ed è seguita dalla fase G2, durante la quale la cellula continua ad accrescersi e si prepara ad entrare in mitosi.

L'insieme dei fenomeni che avvengono durante la divisione cellulare prende il nome di ciclo cellulare, esso dura dalle 10 alle 24 ore circa a seconda degli organismi.

Le fasi della mitosi sono:

• Profase: i filamenti di DNA si organizzano in strutture dall’aspetto di bastoncelli, i cromosomi ognuno provvisto di una strozzatura detta centromero. La duplicazione del DNA è già avvenuta e nella tarda profase (prometafase) il nucleolo scompare.
• Metafase: la membrana nucleare gradualmente scompare e i cromosomi restano liberi nel citoplasma, mentre i centrioli si sdoppiano e migrano in direzione opposta formando un fascio di fibre che assume la forma di un “fuso” (fuso mitotico). Le coppie di cromatidi si muovono su un piano immaginario che taglia a metà la cellula detto piano equatoriale.
• Anafase: due cromatidi di ciascun cromosoma si separano e si spostano uno verso un polo della cellula e l’altro verso il polo opposto. In questo modo ciascuna metà cellula riceve un uguale numero di cromatidi.
• Telofase: ciascun gruppo di cromatidi viene circondato da una nuova membrana nucleare, quindi i cromatidi cominciano a decondensarsi e a formare i due nuclei figli. In ciascuna cellula figlia compare anche il nucleolo. Alla fine di questa fase ciascuna cellula figlia avrà una copia di ciascun cromosoma e, quindi, un patrimonio cromosomico completo.

Alla fine del ciclo cellulare si ha la separazione delle cellule figlie per mezzo del processo chiamato citodieresi.

Meiosi

La meiosi è un processo caratteristico delle cellule eucariote, essa riguarda unicamente la produzione delle cellule sessuali o gameti degli organismi pluricellulari. Con la meiosi, attraverso un processo piuttosto complesso, una singola cellula diploide dopo aver replicato una sola volta il suo DNA, da origine a quattro cellule figlie dotate di un patrimonio dimezzato di cromosomi e dette perciò aploidi.

La meiosi avviene secondo due fasi principali, dette rispettivamente prima e seconda divisione meiotica, o meiosi I e meiosi II.

In sintesi, nella prima divisione meiotica si evidenziano i cromosomi, ciascuno costituito da due cromatidi. Questi cromosomi (metà di origine paterna e metà di origine materna), dopo aver subito alcuni processi durante la profase (in particolare il crossing-over), si portano al piano equatoriale della cellula. Qui, senza dividersi nei due cromatidi, si attaccano alle fibre del fuso per migrare verso i due poli in modo tale che, di ogni coppia di cromosomi omologhi, una si dirige verso un polo e l'altra al polo opposto. A conclusione della prima divisione meiotica, si hanno così due cellule, ciascuna con la metà esatta dei cromosomi omologhi.

Fasi della meiosi I

• Profase I: è la fase più complessa della meiosi. Qui la cromatina si spiralizza e si formano i cromosomi. In un processo detto sinapsi i cromosomi omologhi si appaiano formando le tetradi. I due cromatidi che si sono intrecciati si scambiano segmenti tramite il processo del crossing over in zone chiamate chiasmi (contribuisce alla variabilità genetica) e i nucleoli scompaiono. Il fenomeno del crossing over genera cromosomi ricombinanti e lo scambio di materiale genetico (tratti del cromosoma) avviene tra cromatidi non fratelli.
• Metafase I: inizia a formarsi il fuso mitotico e i due aster si dirigono ai poli della cellula. I microtubuli del fuso agganciano le tetradi grazie ai cinetocori presenti a livello dei centromeri e allineano le coppie di cromosomi omologhi sul piano equatoriale.
• Anafase I: le tetradi si dividono e i due cromosomi omologhi che compongono ciascuna di esse migrano verso i poli opposti della cellula.
• Telofase I e citodieresi: formazione delle due cellule figlie aploidi.

La seconda divisione meiotica non è preceduta da alcuna duplicazione del DNA. I cromosomi, costituiti da due cromatidi, si portano all'equatore e si attaccano alle fibre del fuso e i due cromatidi di ciascun cromosoma si separano migrando ai poli. Si formano così quattro cellule, ciascuna con un corredo aploide di cromosomi e con un diverso assortimento dei cromosomi di origine materna e paterna.

Fasi della meiosi II

• Profase II: nelle due cellule figlie aploidi si forma il fuso mitotico che sposta i cromosomi verso il centro di ognuna di esse.
• Metafase II: i cromosomi sono allineati sul piano equatoriale delle cellule e i cromatidi fratelli vengono agganciati a livello del cinetocore dai microtubuli del fuso (a causa del crossing over avvenuto in meiosi I, i due cromatidi fratelli di ciascun cromosoma non sono identici!).
• Anafase II: i cromatidi fratelli di ogni cromosoma si separano e migrano verso i poli delle cellule.
• Telofase II e citodieresi: si formano quattro cellule figlie aploidi geneticamente diverse le une dalle altre.

Assortimento casuale e crossing over

La mitosi è un processo che produce cellule geneticamente identiche alla cellula di partenza destinate all’accrescimento, alla riparazione dei tessuti danneggiati e alla riproduzione asessuata. La meiosi, indispensabile per la riproduzione sessuata, produce invece cellule aploidi diverse tra loro e dalla cellula di partenza.

I nuclei prodotti dalla meiosi I sono geneticamente diversi. Durante la profase I, attraverso il crossing-over, avviene uno scambio di segmenti fra il cromosoma materno e il suo omologo paterno. I cromatidi risultanti sono detti ricombinanti, in quanto contengono materiale genetico proveniente da entrambi i genitori.

I cromosomi omologhi di ogni coppia si separano l'uno dall'altro (segregazione), e ciascuna cellula figlia riceve uno solo dei due cromosomi di ogni coppia. Poiché la segregazione di una coppia di omologhi è indipendente dalla segregazione di un'altra coppia, si dice che avviene un assortimento indipendente dei cromosomi.

Differenze fra meiosi e mitosi

Nella mitosi ciascun cromosoma si comporta in modo indipendente dal suo omologo e inoltre, durante l’anafase, sono i cromatidi ad essere trascinati ai poli opposti della cellula. Se all’inizio di una divisione mitotica abbiamo un cromosoma C, alla fine in entrambi i nuclei figli ritroviamo un cromosoma C, ciascuno costituito da un singolo cromatidio. Grazie alla duplicazione del DNA, ciascuna cellula figlia si trova ad avere le due serie complete di cromosomi (una di origine paterna e una di origine materna).

Nella meiosi le cose vanno diversamente: quando si formano le sinapsi, i cromosomi di origine materna si appaiano ai loro omologhi paterni. Poi, durante l’anafase I, gli omologhi si separano, ciò assicura che ciascun nucleo figlio riceva un rappresentante di ogni coppia. Per esempio, in una cellula umana, alla fine della meiosi I ogni nucleo figlio contiene 23 dei 46 cromosomi di partenza. In tal modo il numero cromosomico si dimezza passando da diploide ad aploide. Inoltre, la meiosi I assicura a ogni nucleo figlio una serie completa di cromosomi.

Gametogenesi

La produzione dei gameti avviene, nelle specie con riproduzione sessuale, attraverso un processo detto gametogenesi. Si parla più propriamente di spermatogenesi e di ovogenesi per indicare il processo di formazione degli spermatozoi e delle cellule uovo.

Mediante la meiosi si ottengono, a partire da una cellula madre (spermatogonio e oogonio) diploide, quattro cellule aploidi. In realtà, mentre nel maschio si formano quattro spermatociti, nella femmina si ottiene un ovocita e tre globuli polari, destinati a degenerare. Spermatociti e ovociti, quindi, subiscono un processo di maturazione che rende queste cellule atte a svolgere la propria funzione riproduttiva.

Corredo cromosomico umano

Comprende i cromosomi di tutte le cellule di un individuo. Il corredo cromosomico delle cellule somatiche è formato da un numero di coppie di cromosomi omologhi, costante nelle specie (corredo diploide). Nei gameti invece il corredo è aploide, perché durante la meiosi avviene una riduzione che origina la disgiunzione degli elementi di ogni coppia cromosomica nelle due cellule che danno vita alla divisione cellulare. Nelle cellule somatiche abbiamo 46 cromosomi in 23 coppie: 22 coppie hanno cromosomi autosomici, mentre la ventitreesima ha i cromosomi sessuali, diversi nel maschio (XY) e uguali nelle femmine (XX).

Anomalie cromosomiche

Alterazioni dei cromosomi rispetto al cariotipo normale (46, XX o 46, XY), in genere non ereditarie.

Variazioni del numero: poliploidia

Nel caso in cui vi sia la presenza di un assetto cromosomico n (23, X), vi è un’anomalia cromosomica letale. Si parla di poliploidia quando vi è la presenza di più di due assetti cromosomici. Si distingue in triploidia (3n) o tetraploidia (4n).

La tetraploidia è causata dalla mancata citodieresi dopo la prima divisione mitotica, è rarissima fra i nati vivi e presente nel 5% negli aborti spontanei.

Variazioni nel numero: monosomia

Questa anomalia cromosomica è letale per ogni cromosoma, fatta eccezione per i cromosomi sessuali, ed è causata dalla non disgiunzione meiotica o da un ritardo anafasico. Si sviluppa quasi sempre in aborti spontanei ed è molto rara la nascita di bambini vivi con questa problematica.

• La monosomia X provoca la sindrome di Turner, colpisce 1 su 10000 femmine e provoca bassa statura, torace largo, ovaia rudimentali, sviluppo alterato della dentizione, pterigio del collo e infertilità. Viene causata dalla mancanza di cromosoma sessuale materno a causa della non disgiunzione meiotica.

Variazione del numero: trisomia

La trisomia è responsabile del 50% degli aborti dovuti ad anomalie cromosomiche ed è causata dalla non disgiunzione meiotica. Le trisomie 1, 3, 12 e 19 sono molto rare, la trisomia 16 è responsabile del 30% degli aborti mentre le trisomie 13, 14, 15, 21, 22 del 40% (cromosomi acrocentrici). Nel caso delle trisomie 13, 18 e 21 vi è invece una possibilità di nascita mentre le rimanenti sono pressoché assenti negli embrioni abortiti.

• La trisomia 18 provoca la sindrome di Edwards ed è presente 1 volta su 11000 nati vivi. Chi è affetto da questa sindrome ha una sopravvivenza media di 2/4 mesi ed è colpito da crescita ritardata, ritardo mentale, malformazione del piede, del cervello e del cuore. L’80% degli affetti sono femmine e presenta come sintomo tipico pugni serrati e sovrapposizione delle dita. Questa sindrome è associata ad un aumento dell’età della madre.
• La trisomia 21 provoca la sindrome di Down e lo 0.5% di tutti gli embrioni vivi la presentano, mentre è presente 1 volta su 800 nati vivi. Gli affetti presentano come fenotipo caratteristico testa grande e piatta posteriormente, piega epicantica degli occhi (sintomo tipico, da qui il termine mongolismo), macchie sull’iride, lingua grossa e sporgente, difetti al cuore e ritardo mentale. Negli ultimi anni la vita media delle persone affette da questa sindrome è aumentata raggiungendo i 30/40 anni e anche questa anomalia è associata ad un aumento dell’età della madre. La trisomia 21 è causata dalla lunga durata della meiosi nell’ovocita oppure dalla diminuzione della selezione materna.
• La trisomia X (sindrome XXX) colpisce le femmine ed è chiamata sindrome della “superfemmina”. Colpisce 1 femmina su 1000 e causa alta statura, microcefalia (rara) e una riduzione della fertilità. Viene causata dalla presenza di 2X nell’ovocita o nello spermatozoo in seguito alla non disgiunzione meiotica. Vi è la possibilità di riscontrare anche più X, fino a 5.
• La trisomia XXY provoca la sindrome di Klinefelter e colpisce 1 maschio su 1000. Causa riduzione dello sviluppo sessuale durante la pubertà, sviluppo anomalo delle mammelle e ritardo mentale (raro). Viene causata dalla non disgiunzione meiotica materna o paterna e può presentarsi anche in altri cariotipi come XXYY, XXXY, XXXXY.