Genetica umana

XXYY, XXXY, XXXXY.

- La trisomia XYY colpisce 1 maschio su 1000 ed è denominata sindrome del “supermaschio”. Causa

statura più alta e probabilmente sociopatia e disturbi della personalita, è causata dalla non disgiunzione

meiotica paterna. Variazione del numero: mosaicismi

Per mosaicismo si intende la presenza di due o più popolazioni cellulari con diverso genotipo nello stesso

individuo, come ad esempio 47, XXX/46, XX.

Viene causata dalla non disgiunzione meiotica dopo le prime divisioni cellulari oppure da un lag anafasico

mitotico, cioè dalla perdita di un cromosoma durante la mitosi per non attaccamento di un cromatide fratello

al fuso mitotico. Causa la presenza di sintomi tipici di una malattia ma con intensità ridotta o localizzata solo

in alcuni tessuti. Variazioni strutturali

Per variazioni strutturali si intendono tutte le aberrazioni cromosomiche relative all’organizzazione strutturale

del cromosoma che influiscono sul numero o sulla posizione dei geni.

La delezione è definita come la mancanza di una porzione, o segmento, di cromosoma a causa di rottura o

rotture multiple di un cromatide senza che vi sia riparazione o con errori di riparazione. Nel caso di una

singola rottura si parla di delezione teminale, in questo caso un braccio appare più corto poichè manca di

una regione terminale. Nel caso di una duplice rottura si parla di delezione interstiziale, in questo caso un

braccio appare più corto perche manca una regione centrale. Viene causata da ricombinazione con scambio

diseguale fra cromatidi fratelli, seguita da duplicazione. Si distinguono analizzando il cariotipo, per confronto

con il bandeggio di un cromosoma intatto. 5

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La delezione provoca sindromi come quella di “cri du chat” la quale causa ritardo mentale, difetti dello

sviluppo del viso, malformazioni intestinali e della laringe. Presenta come sintomo tipico pianto che

assomiglia al miagolio di un gatto. La delezione può provocare anche tumore di Wills, retinoblastoma o

sindrome di Prader-Willi. Questa ultima sindrome si ha solo se la delezione è nel cromosoma paterno e

causa disturbi ormonali nella prima infanzia che portano a ipotonia, iperfegia e obesità, tratti facciali somatici

tipici, ipogonadirmo e ritardo mentale lieve. Queste patologie sono causate dal fatto che i soggetti sono

emizigoti per uno o più geni, il che causa aploinsufficienza.

La duplicazione è definita come la presenza di un segmento cromosomico in più su un cromosoma a causa

di rottura duplice di un cromatide senza che vi sia riparazione o con errori di riparazione.

Nel caso di due rotture su un cromoma vi è una duplicazione per scambio diseguale tra cromatidi fratelli in

seguito a ricombinazione, più conseguente delezione. Nel caso di due rotture su due cromosomi omologhi vi

è duplicazione per ricombinazione diseguale. Si distingue analizzando il cariotipo, per confronto con il

bandeggio di un cromosoma normale.

La duplicazione pausa patologie meno frequenti rispetto alle delezioni, ad esempio può causare alcune

forme di malattia di Chrchot-Marie-Tooth di tipo 1A a causa di duplicazione sul cromosoma 17. Questa

malattia causa patologia neuromuscolare caratterizzata dall’indebolimento progressivo e dall’atrofia dei

muscoli di gambe e braccia ed è causata dalla presenza di uno o più geni in triplice coppia, con alterato

dosaggio genico.

L’inversione è definita come la presenza di un frammento invertito di 180° su un cromosoma ed è causata

dalla duplice rottura di un cromatide seguita da ligazione. Nel caso di inversione paracentrica le rotture

avvengono dalla stessa parte rispetto al centromero (stesso braccio), mentre nel caso di inversione

pericentrica le rotture avvengono su due parti opposte rispetto al centromero (su due braccia), con eventuale

spostamento del centromero stesso. Si distinguono analizzando il cariotipo, per confronto con il bandeggio e

la posizione del centromero di un cromosoma normale. In questo caso il numero dei geni non è alterato

quindi è possibile non avere nessuna patologia tipica, patologie dovute ad errato posizionamento dei geni

nel cromosoma, patologie dovute a rottura di un gene (emizigosi) oppure errori in mitosi per spostamento di

un centromero (i. pericentrica).

Un’altra variazione strutturale consiste nella presenza di un cromosoma ad anello, circolare, causata dalla

rottura duplice per ciascun braccio di un cromatide. I cromosomi ad anello sono presenti come

riarrangiamenti in molti tumori e possono provocare sindromi come la sindrome da anello del cromosoma 14.

Questa sindrome è causata dalla perdita di uno o entrambi i telomeri con conseguente fusione nell’ovocita,

nello spermatozoo o nelle prime fasi dello sviluppo embrionale. Causa attacchi epilettici, ritardo mentale,

anomalie facciali, ipotonia e disordini del comportamento.

Altri cromosomi ad anello che danno patologie sono il 13 e il 15, causati frequentemente dalla perdita di uno

o più geni peritelomerici (emizigosi).

Per traslocazione reciproca (bilanciata) si intende uno scambio recirpoco di DNA fra cromosomi non

omologhi, causata dalla rottura di due cromosomi non omologhi con scambio di materiale, in seguito a

ricombinazione non omologa. Si distingue analizzando il cariotipo, per confronto con il bandeggio di

cromosomi normali. La fecondazione da parte di un gamete normale con cellule germinali di un portatore di

traslocazioni bilanciate può portare alla formazione di zigoti affetti da traslocazione bilanciata, trisomia

parziale + monosomia parziale e monosomia parziale + trisomia parziale. La frequenza relativa di ciascun

possibile gamete non è prevedibile, il rischio che un portatore abbia un figlio con ciascuno dei possibili

assetti dipende sia dalla sua frequenza nei gameti, sia dalle probabilità che un prodotto del concepimento

con una determinata anomalia possa svilupparsi a termine.

Le traslocazioni reciproche sono presenti come riarrangiamenti in molti tumori ed hanno una frequenza di 1

su 500 sui nati vivi, senza particolari patologie anche se in alcuni casi può portare a ritardo mentale e

anomalie fisiche. Vengono causate dalla rottura di geni (molto raro) o dalla collocazione in posizione

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sbagliata degli stessi. Vi è la possibilità di produrre gameti con assetti cromosomici errati, e di conseguenza

aborti o figli con gravi patologie.

Per traslocazione robertsoniana (sbilanciata) si intende il traferimento di un frammento da un cromosoma ad

un altro, ma in questo caso i due cromosomi presi in consideraione non sono omologhi. Viene causata dalla

rottura di due cromosomi non omologhi tipicamente acrocentrici con fusione dei bracci lunghi e perdita dei

bracci corti. La fecondazione da parte di un gamete normale con cellule germinali di un portatore di

traslocazioni robertsoniane può portare alla formazione di zigoti affetti da traslocazione, traslocazione +

sindrome di Down, monosomia 21 (letale), trisomia 14q (letale) o monosomia 14 (letale).

Un’altra variazione strutturale si ha nel caso degli isocromosomi, cromosomi simmetrici costituiti da due

lunghi bracci o due bracci corti di un cromosoma a causa di ricombinazione anomala fra cromatidi fratelli

vicino al centromero. Sono molto rari e causano trisomia, monosomia parziale X o sindrome di Down. Si

distinguono analizzando il cariotipo, per confronto con il bandeggio e la dimensione di un cromosoma

normale. Anomalie cromosomiche con assetti normali: diploidia uniparentale

Queste anomalie non si distinguono analizando il cariotipo, il quale è apparentemente normale, nel caso di

diploidia uniparentale entrambi i genomi derivano da un solo genitore, è un anomalia molto rara.

Ad esempio 46, XX con cariotipo esclusivamente paterno provoca moli idatiformi, cioè gravidanze anomale

in cui l’uovo fecondato non vitale si annida nell’utero e può trasformarsi in coriocarcinoma. Viene causata

dalla fecondazione di un ovocita con un ovocita privo di cromosomi, seguito da duplicazione del genoma

paterno senza mitosi e citodieresi.

Invece, nel caso di un cariotipo esclusivamente materno 46, XX vi è la fecondazione di un ovocita con uno

spermatozoo senza nucleo seguito da duplicazione del genoma materno senza mitosi e citodieresi. Questa

anomalia è letale per difetti dovuti all’imprinting.

Anomalie cromosomiche con assetti normali: disomina uniparentale

In questo caso due singoli cromosomi omologhi derivano da uno stesso genitore.

Si parla di eterodisomia quando i due omologhi non sono identici ed equivalgono ai due omologhi del

genitore. Viene causata dal recuper di una trisomia in una cellula nelle prime fasi embrionali, con perdita in

un cromosoma della triade per non disgiunzione mitotica (1 caso su 3) oppure per fecondazione di un

gamete senza un cromosoma con un altro che ne possiede due.

Invece, si parla di isodisomia se i due omologhi sono identici, questa anomalia è causata dalla duplicazione

selettiva di un cromosoma singolo in un embrione monosomico oppure da una delle due cause che provoca

eterodisomia.

Le disomie possono portare ad errori di imprinting che causano sindrome di Prader-Willi (in caso di disomia

uniparentale del cromosoma 15 ereditato dalla madre), sindrome di Angelman (in caso di disomia

uniparentale del cromosoma 15 ereditato dal padre). Quest’ultima sindroma causa disabilità intellettiva,

disturbi dello sviluppo e del sonno, attacchi epilettici, tic nervosi, riso continuo e felicità perpetua (sintomi

tipici). Altre sindromi più rare sono dovute a disomie uniparentali del cromosoma 14 o 11.

Anomalie cromosomiche con assetti normali: variazioni del numero di copie

Presenza di microdelezioni o microduplicazioni di una regione del cromosoma non evidenziabili dal cariotipo

a causa della mancanza di uno o più geni (emizigosi e aploinsufficienza), mancanza di un frammento di

gene o presenza di tre copie alleliche.

Possono causare malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A, neuropatia ereditaria con ipersensibilità alla

pressione (dolore improssivo e debolezza muscolare causata da piccoli sforzi fisici) oppure sindrome di

Smith-Magenis a causa della delezione sul cromosoma 17 che elimina una copia del gene RAI1. Questa

ultima sindrome è caratterizzata da ritardo mentale, aggressività e distubi del sonno. Anomalie di questo tipo

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possono anche causare la sindrome di Potocki-Lupski, provocata dalla duplicazione sul cromosoma 17 che

elimina due copie di RAI1. Qeusta sindrome è caratterizzata da anomalie cardiovascolari e spettro autistico.

Genetica formale: leggi di Mendel

La genetica formale è la disciplina che studia l’ereditarietà dei caratteri sulla base dell’analisi della progenie.

La genetica formale umana studia questa ereditarietà a condizione che la riproduzione sia sessuata e che

produca progenie.

La legge della segregazi