Fisiopatologia e patologia generale

Fisiopatologia: immunologia

Immunologia, branca della medicina, è lo studio del sistema immunitario.

Sistema immunitario: sistema di difesa, estremamente complesso e integrato; formato da cellule, molecole e tessuti specializzati. Ci difende da qualsiasi attacco dell’ambiente esterno, siamo in grado di riconoscere un agente patogeno e distruggerlo.

• → È immunità innata quella che causa l’infiammazione.
• Immunità acquisita/adattativa.

Le due immunità sono integrate e si “aiutano” a vicenda.

Perché studiare il sistema immunitario? Per capire perché siamo vivi. Si è evoluto per difenderci dall’attacco di patogeni ma anche in generale da tutte le cause che danneggiano l’organismo, traumi, radiazioni, caldo/freddo, sostanze chimiche ecc…

Scopi: combattere e eliminare la causa del danno, riparare i danni subiti dal nostro organismo. Gli uomini si sono evoluti grazie al sistema immunitario, è grazie a questo se noi stiamo bene. L’uomo si è evoluto in un ambiente inospitale in quanto erano già presenti virus e batteri, sviluppati moltissimo tempo prima.

• Combatte ed elimina gli agenti infettivi molto diversi, risposta immunitaria.
• Risposta diretta contro sostanze estranee, non-self.
• Immunità: protezione da una malattia. La prima volta che incontriamo un patogeno sviluppiamo la malattia, la seconda volta il sistema immunitario avrà una risposta molto rapida da non sviluppare la sintomatologia.

Microrganismi e patogeni

L’uomo entra in contatto con microrganismi di vario tipo:

• Non patogeni: vivono nel nostro corpo e possono aiutare nelle funzioni fisiologiche. La maggior parte dell’uomo è costituita da batteri, es. flora intestinale, cute, vie respiratorie. I batteri aiutano nella digestione, nella sintesi di vitamine, B, K, e competono per la crescita di batteri dannosi. L’uomo è infettato e contagiato ma non si sviluppa la malattia.
• Patogeni: sono in grado di generare la malattia. Nel rapporto con l’uomo ricavano vantaggi ma arrecano danno.

• Virus: organismi semplici, hanno bisogno di entrare nelle cellule per replicarsi. Hanno quindi una fase extracellulare. Una cellula quando è infettata da virus esprime dei segnali di “pericolo” che permettono di capire al sistema immunitario che quella cellula è infettata → necessario uccidere la cellula infettata.
• Batteri: procarioti, strutture abbastanza complesse senza nucleo, in grado di replicarsi, quindi possono vivere al di fuori delle cellule; contengono sia DNA che RNA. Producono delle tossine → sostanze tossiche per l’organismo. L’organismo deve essere in grado di combattere il batterio e le tossine da questo prodotte.
• Es. colera: patogeno trasmesso tramite le feci, si attacca all’intestino e produce una tossina che causa la perdita di acqua e sodio → diarrea che può portare alla morte per grossa perdita di liquido.
• Elminti: il sistema immunitario ha davanti un macrorganismo, animaletto, presente una parte del sistema organizzata per combattere i macro-parassiti, stessa parte che viene attivata nelle allergie.

Il sistema immunitario è in grado di combattere ed eliminare praticamente tutti i patogeni con i quali possiamo venire a contatto → sistema immunitario. Possiede dei meccanismi estremamente potenti ma estremamente pericolosi, quindi il sistema deve essere “educato” a rispettare le cellule self. Nelle malattie autoimmuni, appunto, il sistema attacca le proprie cellule dell’organismo.

Cellule del sistema immunitario

Tutte le cellule del sistema immunitario nascono nel midollo osseo: questo è contenuto nelle ossa, al suo interno è presente la cellula staminale emopoietica in grado di autorigenerarsi dando origine a cellule uguali a sé stesse e può dividersi dando origine a cellule nuove. Dalla cellula staminale emopoietica derivano due differenti linee: quella linfoide e quella mieloide.

Progenitori linea linfoide: derivano i linfociti.

• T: immunità adattativa. Sono gli unici che escono dal midollo osseo e vanno a maturare nel timo, tutte le altre cellule maturano nel midollo osseo ed escono da questo mature.
• B: immunità adattativa.
• NK: immunità innata.

Precursore linea mieloide:

• Neutrofili.
• Monociti: si differenziano in cellule dendritiche e macrofagi.

Queste cellule interagiscono tra loro, sono in grado di comunicare tra loro toccandosi. Tutte le cellule inoltre producono delle proteine che vengono rilasciate da una cellula e vengono recepite da altri tipi di cellule con recettori specifici. Alcuni di questi mediatori vengono immessi nella circolazione e possono raggiungere zone molto distanti dell’organismo: si può comunicare nella zona limitrofa all’infiammazione o nelle zone lontane. Questi messaggeri attivano e allarmano altre cellule.

È fondamentale che la risposta immunitaria venga attivata ma venga anche spenta, gli stessi messaggeri che attivano sono bilanciati da altre proteine messaggere che inibiscono.

Citochine: proteine messaggeri prodotte dalle cellule. Servono per attivare o inibire la funzione di altre cellule del sistema immunitario che hanno in superficie recettori specifici.

Chemochine: tra le citochine che vengono prodotte alcune sono fondamentali per il movimento delle cellule, cioè per richiamare le cellule specifiche in una particolare zona. Vengono attivate e reclutate le cellule necessarie. Determinano quindi la migrazione delle cellule del sistema immunitario guidandole nel midollo osseo, nei linfonodi e nei tessuti periferici dove è necessaria la loro funzione. Si chiamano chemochine perché sono chemotassi, cioè inducono questi movimenti.

Tessuti specializzati

Tessuti specializzati.

Organi linfoidi primari:

• Midollo osseo: organo primario per il sistema immunitario.
• Timo: nel quale maturano i linfociti T.

Organi linfoidi secondari:

• Milza: organo nel quale circola tutto il sangue dell’organismo. Nella polpa bianca si possono localizzare le cellule del sistema immunitario, “stazione di sosta”.

Sistema dei vasi linfatici: sistema parallelo che permette il trasporto di cellule del sistema immunitario; è organizzato in modo da drenare i nostri tessuti → fa una pulizia dei tessuti, lungo il sistema sono presenti i linfonodi che rappresentano un’altra stazione di sosta del sistema immunitario. Quindi i vasi linfatici drenano e portano anche agenti patogeni ai linfonodi, nei quali verranno eliminati.

Immunità innata e adattativa

Il sistema immunitario è presente in tutti gli organismi: 95% degli organismi sono invertebrati, questi possiedono l’immunità innata. In alcuni di essi si ha avuto un’evoluzione superiore con la produzione dei linfociti NK, comunque parte dell’immunità innata.

I vertebrati hanno evoluto il sistema raffinato dei linfociti T e B, hanno mantenuto però l’immunità innata aiutandola con quella adattativa, sistema molto specifico ma più lento ad entrare in funzione. Questo permette di capire che l’immunità innata è estremamente potente, il 95% dei viventi ha solo questa e sopravvive, e fondamentale per attivare l’immunità adattativa.

Prima risposta: dell’immunità innata, queste cellule riconoscono i patogeni in poche ore, nel frattempo si dà il tempo all’immunità adattativa di attivarsi e proliferare per raggiungere un numero tale da combattere l’infiammazione.

Immunità innata: sempre presente e sempre attiva, sotto le barriere.

• Barriera fisica: ostacolo all’ingresso del microorganismo. In più sono presenti i peli, il muco, le ciglia, e presenza di organismi saprofitici, es. intestino. Queste sono barriere fondamentali che non fanno parte propriamente del sistema immunitario. Le barriere epiteliali sono estremamente complesse e comprendono degli annessi come le ghiandole fondamentali.
• Barriera meccanica: formata da cute e mucosa; prodotte delle sostanze che difendono attivamente dall’attacco dei patogeni.

A livello gastroenterico è presente uno strato di cellule epiteliali e uno strato di muco che blocca gli agenti, presente l’ambiente acido deleterio; presenti anche delle cellule che producono degli “antibiotici naturali” che difendono dalla presenza di patogeni.

Vie respiratorie: cellule epiteliali, cellule ciliate, produzione di muco. Le barriere più efficienti sono quelle respiratorie e quelle gastroenteriche.

La maggior parte dei patogeni si trovano davanti delle barriere epiteliali, se i microorganismi superano le barriere incontrano nel tessuto subepiteliale i fagociti. Sotto le barriere è sempre presente l’immunità innata con i fagociti, presenti delle cellule che riconoscono gli agenti patogeni, li fagocitano e li eliminano.

• Macrofagi: cellule residenti nei nostri tessuti. Hanno una vita molto lunga; possono essere attivate e possono riconoscere i patogeni. Se in un tessuto i macrofagi residenti non bastano per combattere un’infiammazione si possono moltiplicare ma è necessario del tempo → quindi il midollo osseo produce i monociti, questi passano l’endotelio e si differenziano i macrofagi. I macrofagi in base a dove si trovano prendono nomi differenti: osteoclasti, cellule della microglia.
• Fagociti circolanti: neutrofili. Sono delle cellule molto veloci, si attivano velocemente e sono molto potenti. Sono molto efficaci a combattere le infezioni batteriche, 70% dei fagociti rappresentato da neutrofili circolanti nel sangue.

Funzione dei fagociti e recettori

Funzione dei fagociti:

1. Riconoscimento del microrganismo.
2. Ingestione.
3. Eliminazione, distruzione.

I fagociti e le cellule dell’immunità innata hanno sulla superficie dei recettori che riconoscono dei meccanismi che sono presenti nel microorganismo, recettori PRR = recettori che riconoscono i patogeni. Questi recettori possono riconoscere lipidi, zuccheri, proteine, ecc.. comunque, tutte strutture non presenti nel nostro organismo ma solo nei patogeni → le cellule dell’immunità innata riconoscono il self, cellule specifiche.

La specificità in particolare è ampia, il macrofago possiede tantissimi recettori ed è in grado di riconoscere tutti gli agenti patogeni che ha di fronte. Grazie a questa l’immunità innata si attiva sempre e a prescindere dell’agente patogeno che entra nell’organismo. I recettori vedono inoltre delle strutture fondamentali per la vita del patogeno.

→ Siccome sono presenti patogeni extracellulari e intracellulari necessari recettori situati in parti diverse delle cellule che si attivino sempre.

Recettori Toll-like: intra ed extra.

• Espressi sulla membrana plasmatica, guardano all’esterno, o degli endosomi.
• Riconoscono prodotti di batteri, virus, parassiti ecc..
• Trasportano un segnale che attiva la cellula.
• Formati da una testa che riconosce il patogeno e una coda che trasmette il segnale.
• → Recettori nelle vescicole plasmatiche vedono prodotti di virus principalmente, patogeni intracellulari.
• In totale sono 9 recettori diversi: o nelle membrane o nelle vescicole interne. Sono in grado di riconoscere quindi qualsiasi tipo di patogeno.

Recettori NOD e NOD-like: liberi nel citoplasma.

• Testa che vede e coda che traduce il segnale.
• Sono liberi nel citoplasma.
• Riconoscono prodotti liberati da patogeni.
• Trasportano un segnale che attiva le cellule.

I fagociti a questo punto fagocitano il patogeno: la membrana si invagina all’interno, si forma una vescicola formata dalla membrana citoplasmatica, dal recettore e all’interno dal microorganismo → fagosoma.

All’interno delle vescicole i patogeni possono proliferare e andare a distruggere il fagosoma; quindi, i fagociti fondono la vescicola con i lisosomi formando il fagolisosoma. I batteri nel fagolisosoma vengono distrutti dagli enzimi proteolitici e dall’ambiente acido.

Se la carica batterica è molto alta, i fagociti si attivano e iniziano a comunicare con l’esterno allarmando i tessuti. Non soltanto quindi mangiano e distruggono ma producono dei mediatori solubili → citochine.

• Citochine pro-infiammatorie primarie: allertando il tessuto determinano il processo dell’infiammazione.
• IL-1: citochina prodotta in grande quantità, responsabile della generazione del processo infiammatorio.

I macrofagi producono anche i metaboliti dell’acido arachidonico, non solubili, non proteici: prodotti partendo dai fosfolipidi sul quale agisce la fosfolipasi andando a produrre l’acido arachidonico. Questo va incontro a molteplici reazioni arrivando a produrre vari metaboliti come ad esempio le prostaglandine.

A seconda del grado di attacco si ha una risposta più o meno ampia del sistema immunitario.

Parte umorale e complemento

Parte umorale: costituita da molecole solubili che vengono prodotte dagli epatociti e vengono coinvolte nella reazione immunitaria. Il fegato è un organo che svolge molteplici funzioni e tra queste si occupa della produzione di particolari molecole che vengono coinvolte nella risposta immunitaria.

Durante l’evoluzione si sono creati dei recettori solubili, situati nei liquidi come il sangue o il sistema linfatico; si tratta quindi di recettori per patogeni liberi → aumenta la probabilità di bloccare i patogeni.

Recettori:

• Proteine.
• Riconoscono strutture presenti nei microorganismi ma non nelle cellule self.
• Spesso tali strutture sono essenziali per la vita del patogeno.
• Ogni recettore riconosce più strutture simili espresse da microorganismi diversi, ampia specificità.
• Solubili.

Sistema del complemento: sistema enzimatico complesso, insieme di proteine plasmatiche C1→C9, sono prodotte nel fegato e si trovano in forma inattiva nel plasma. Si attivano gli enzimi l’uno con l’altro, “cascata enzimatica”; C9, l’ultima parte del complemento, forma un proiettile che si inserisce nella membrana del patogeno bucandolo e permettendo l’entrata dell’acqua e la successiva distruzione.

La cascata può essere attivata dai microbi, quindi in grado di legarsi direttamente ai patogeni, o da recettori solubili dell’immunità innata.

I linfociti B nel corso dell’infiammazione producono delle immunoglobuline che sono solubili e altamente specifiche, utilizzano la cascata del complemento, i linfociti B fanno parte dell’immunità adattativa. È un esempio di come qualcosa che viene utilizzato in organismi meno evoluti viene mantenuto ed utilizzato in sistemi più evoluti e più efficaci.

I fattori del complemento sono prodotti dal fegato, si trovano inattivi nel sangue, una volta attivati producono il “proiettile”.

• Proteina che lega il mannosio: proteina in grado di attivare la cascata del complemento perché è in grado di riconoscere i patogeni, soprattutto il mannosio, residuo zuccherino che si trova nel microorganismo. Questa proteina è simile al primo enzima della cascata del complemento C1, infatti chiamata C1-like, date queste caratteristiche attiva la cascata del complemento e distrugge il patogeno.

I patogeni distrutti devono essere eliminati dai tessuti per cui è necessario permettere a cellule specializzate di pulire l’ambiente, di fagocitare i patogeni morenti. I fagociti hanno in superficie degli altri recettori che sono in grado di riconoscere il C1 e data la somiglianza anche il C1-like, per cui non fagocita i patogeni ricoperti dai fattori del complemento. In ogni modo viene garantita la pulizia da parte dei fagociti.

• Proteina C reattiva o CRP: recettore solubile che appartiene alla famiglia delle pentraxine, forma dei pentagoni; prodotto dal fegato che si lega unicamente a prodotti non-self. Si lega anche al C1 del complemento → attiva la cascata della coagulazione e partecipa alla distruzione dei patogeni.

È in grado di riconoscere un fagocita ricoperto dal fattore del complemento.

Durante le analisi si esaminano le quantità della proteina C reattiva: normalmente nel sangue questa non è presente, se negli esami risulta permette di capire che in quel momento è presente una risposta immunitaria attiva.

Riassumendo

Riassumendo:

1. Barriere fisiologiche, se superate si attiva l’immunità innata.
2. Immunità innata → fagociti, principalmente macrofagi.
3. Se i macrofagi non bastano si ha la produzione di mediatori che comunicano l’attacco ai tessuti e agli organi. Proteici: citochine; non proteici: metaboliti dell’acido arachidonico.
4. Il fegato produce recettori che girando nei liquidi e nel sangue scopriranno i patogeni e li bloccheranno → attivano il complemento, quindi un sistema enzimatico che distrugge i patogeni.
5. I macrofagi mangiano e puliscono l’ambiente.

Se le cellule presenti nella zona non sono necessarie per combattere i patogeni è necessario richiamare delle cellule del sangue → si amplifica la risposta immunitaria dando origine al processo infiammatorio locale.

Infiammazione

Infiammazione.

Finalità:

• Difesa.
• Riparo.

Si aumenta la quantità di cellule dell’immunità innata che partecipino alla reazione immunitaria. L’infiammazione è presente soltanto negli esseri viventi con un sistema vascolare, in quanto si ha un’attivazione dell’endotelio.

Tra il tessuto dove stava avvenendo la “battaglia” e il sangue è presente l’endotelio, barriera semipermeabile che non fa passare cellule → è necessario attivare e cambiare le caratteristiche dell’endotelio, con le citochine e i metaboliti dell’acido arachidonico, permettendo alle cellule di passare e partecipare alla risposta immunitaria esattamente nel luogo in cui sta avvenendo.

Nel processo infiammatorio la cellula fondamentale è la cellula endoteliale.

Endotelio normale:

• Tono e flusso regolare.
• Permeabilità estremamente controllata.
• Proprietà anticoagulanti: mantiene fluido il sangue, produce delle sostanze anticoagulanti.