Patologia e fisiopatologia generale

Patologia generale e fisiopatologia

Lezione 1: Concetti generali e adattamenti cellulari

Cosa studia la patologia?

La patologia generale deriva da pathos logos ed è lo “studio della sofferenza, della malattia”; studia due aspetti distinti:

• Eziologia: da aitia logos, cioè lo “studio della causa” = è lo studio delle cause che determinano una malattia, cioè una manifestazione patologica; le cause che inducono malattia variano e possono essere agenti chimici, fisici e biologici (patogeni, virus, batteri);
• Patogenesi: cioè l’origine della malattia = tratta di tutti quei meccanismi con cui gli agenti fisici, chimici e biologici modificano lo stato di salute direttamente o indirettamente.

Gli agenti nominati prima vengono raggruppati in un unico termine e prendono il nome di agenti eziologici.

La patologia generale tratta di meccanismi che possono indurre una malattia; molto spesso sono meccanismi comuni a diverse patologie, i quali determinano una reazione nell’organismo turbandone la sua integrità. I meccanismi servono ad eliminare o a neutralizzare gli agenti eziologici ed a riparare l’organismo dai danni subiti.

Non sempre il nostro organismo riesce ad eliminare la causa del danno: quando questo persiste nel tempo si instaureranno dei meccanismi la cui persistenza determina una condizione patologica; quando il danno perdura nel tempo si può andare incontro ad una condizione cronica o ancora più estrema, come la morte (inclusa quella cellulare).

Perché studiare la patologia?

La patologia generale rappresenta l’unione tra le specialità cliniche e la scienza di base. La patologia ha diversi livelli:

• Epidemiologia = incidenza di una malattia in una popolazione;
• Patologia clinica = individuazione di una malattia in un singolo individuo;
• Fisiopatologia = meccanismi patologici a livello degli organi;
• Istopatologia o Anatomia patologica = alterazione patologica a carico dei tessuti;
• Patologia cellulare = alterazioni a livello della cellula;
• Patologia d’organello = alterazioni a livello dei singoli organelli di una cellula;
• Patologia molecolare = alterazioni a livello molecolare che possono determinare una malattia (ipercolesterolemia).

Salute

Dall’OMS = stato di benessere fisico, mentale e sociale completo e non solo la semplice assenza di malattia. Dal punto di vista della biologia la salute è un concetto che si basa su dei dati statistici, cioè la salute è determinata da tutto ciò che è normale; la normalità è un concetto riferito a parametri cellulari tissutali, di organo, di organismo.

Cos’è l’omeostasi?

Il nostro corpo è un sistema aperto poiché entra continuamente in contatto con agenti esterni e può essere influenzato. L’omeostasi è uno stato di equilibrio ed è un insieme di meccanismi di autoregolazione che permettono all’organismo (definito come sistema aperto) di rimanere in uno stato stazionario, che può essere definito come un vero e proprio equilibrio dinamico; la condizione di equilibrio può interessare diversi livelli, dalle cellule, dagli organi fino all’organismo intero.

Cosa succede quando l’omeostasi viene perturbata?

Una condizione di benessere dell’organismo viene alterata da una condizione di stress, che altera l’omeostasi; a questo punto intervengono dei meccanismi di compensazione che tentano di compensare la situazione. Se i meccanismi sono efficaci si ritorna all’equilibrio iniziale; se la compensazione è inefficace l’organismo va incontro a malattia, che può determinare una cronicizzazione degli effetti e portare a morte.

Esempio: Poniamo il caso di trovarci in un paese tropicale con una condizione ambientale di caldo estremo. La nostra temperatura corporea tende ad alzarsi a causa di un agente fisico (aumento della temperatura esterna); i termorecettori all’interno dell’organismo inviano degli stimoli all’ipotalamo che innesca dei meccanismi per contrastare l’aumento della temperatura corporea (sudorazione e vasodilatazione). Un meccanismo simile accade anche in situazioni di estremo freddo.

Malattia

Rappresenta l’alterazione dell’omeostasi con modificazioni sia biochimiche, sia fisiologiche, sia anatomiche ed è la conseguenza di un tentativo di risposta da parte dell’organismo per cercare di ripristinare l’equilibrio iniziale. Le cause di malattie nell’uomo sono date da diversi agenti:

• Agenti fisici: radiazioni (patologie ambientali), caldo, freddo;
• Agenti chimici: molecole ustionanti (acidi e basi forti), gas tossici (CO), composti cancerogeni o mutageni;
• Agenti infettivi: virus, batteri, protozoi (organismi unicellulari), parassiti (vermi);
• Sostanze biologiche: veleni (veleno di animale), tossine (clostridium botulinum);
• Infiammazione e immunità: malattie autoimmuni, ipersensibilità;
• Cause genetiche: malattie monogeniche, malattie multigeniche, anomalie cromosomiche (trisomia 21);
• Cause nutrizionali: obesità, anoressia, malnutrizione.

Ancora, le cause possono essere divise in due classi:

• Cause esogene: agenti con cui veniamo a contatto dall’esterno - agenti fisici, chimici, infettivi e sostanze biologiche;
• Cause endogene: infiammazione e immunità, cause genetiche, cause nutrizionali.

Cosa succede in caso di danno?

In alcune casi la cellula può subentrare una fase di stress e la cellula tenta di adattarsi. Nel caso in cui la cellula non riesca ad adattarsi va incontro a danno cellulare:

• Il danno può essere lieve e transiente, pertanto è reversibile e la cellula riesce a tornare ad una condizione di normalità;
• Il danno può essere grave e progressivo, pertanto è irreversibile e la cellula va incontro a morte cellulare (ad esempio, necrosi e apoptosi).

Il danno non è sempre determinato da una condizione di stress, ma può anche essere scatenato da un insulto dannoso.

Natura dello stimolo e risposta cellulare

Alterato stimolo fisiologico; stimolo lesivo NON letale:

• Iperplasia, ipertrofia;
• Maggiore richiesta o stimolazione ormonale;
• Atrofia;
• Riduzione dei nutrienti, ridotta stimolazione;
• Metaplasia.

Ridotto apporto di ossigeno, danno chimico, infezione:

• Danno cellulare acuto e transitorio: Danno acuto reversibile, rigonfiamento cellulare, degenerazione grassa;
• Progressivo e intenso (incluso danno al DNA): Danno irreversibile.

Alterazioni metaboliche, genetiche o acquisite; danno cronico:

• Accumuli intracellulari; calcificazioni.
• Sopravvivenza prolungata con danno subletale cumulativo. Invecchiamento cellulare.

Adattamento cellulare

Una cellula sottoposta a stress può cercare di adattarsi. Per condizione di stress si può intendere: maggiore richiesta o stimolazione ormonale; riduzione dei nutrienti, ridotta stimolazione; irritazione cronica (stimolo chimico o fisico).

Quali sono gli adattamenti cellulari?

• Ipertrofia = aumento del volume cellulare e dell’organo;
• Iperplasia = aumento del numero di cellule all’interno di un organo o di un tessuto;

Se il risultato finale è quello di aumentare il volume dell’organo, perché in alcuni casi le cellule si adattano con l’ipertrofia e in altri casi con l’iperplasia? Ciò è dovuto alla capacità proliferativa dei tessuti. Durante una maggiore richiesta di lavoro, se le cellule non sono in grado di dividersi allora rispondono ad ipertrofia; mentre le cellule in grado di rispondere attività possono rispondere con l’iperplasia. Esistono molti organi in cui iperplasia e ipertrofia coesistono e contribuiscono entrambi all’aumento del volume, solo laddove il tessuto sia in grado di proliferare attivamente.

L’ipertrofia può essere un adattamento fisiologico o patologico; come già detto, deriva da un aumento della richiesta funzionale o dalla stimolazione esercitata da ormoni o fattori di crescita. L’aumento del volume è dovuto all’aumento della sintesi proteica e delle sue componenti strutturali.

Un esempio di ipertrofia fisiologica è dato dai bodybuilder, i quali sottopongono le cellule muscolari ad un aumento del carico di lavoro, le quali iniziano a sintetizzare più proteine per aumentare il volume dei miofilamenti. I meccanismi dell’ipertrofia muscolare, dunque, sono: aumento di carico, aumento della sintesi di proteine, ipertrofia muscolare delle fibre bianche.

Un altro esempio è lo stato di gravidanza: a seguito della stimolazione ormonale si ha un aumento del volume dell’utero (aumento della sintesi di proteine del muscolo liscio) e della ghiandola mammaria (a causa di estrogeni e prolattina). Un esempio di ipertrofia patologica riguarda il miocardio: soprattutto nei soggetti ipertesi (aumento della pressione arteriosa) il cuore va incontro ad un sovraccarico meccanico, stimolando una risposta da parte dei miocardiociti che aumentano il proprio volume con ispessimento della parete cardiaca e riduzione della funzionalità del cuore.

Anche l’iperplasia può essere fisiologica o patologica. Un esempio di iperplasia fisiologica è la policitemia secondaria, cioè un aumento del numero degli eritrociti come risposta fisiologica alla carenza di ossigeno. Un esempio di iperplasia patologica è l’iperplasia endometriale: in alcuni soggetti, a causa di un eccesso di ormoni (estrogeni) si può verificare una maggiore attività proliferativa a livello epiteliale, per cui il progesterone induce ad una massiva espoliazione (abbondante perdita di sangue). L’iperplasia è una condizione che induce proliferazione cellulare, ma è anche una condizione reversibile: quando cessa la condizione causante le cellule/il tessuto tornano ad una condizione di omeostasi iniziale. L’iperplasia è diversa dal tumore, ma può fornire un terreno fertile per la proliferazione di cellule neoplastiche. Il meccanismo alla base dell’iperplasia è la proliferazione di cellule mature o di cellule staminali adulte presenti nei tessuti.

Un altro meccanismo di adattamento è l’atrofia

Atrofia = riduzione del volume di un organo o tessuto per riduzione del volume e del numero di cellule. Anche per l’atrofia ci sono condizioni fisiologiche e patologiche. L’atrofia da disuso si verifica a seguito di una diminuzione del carico di lavoro, secondo cui diminuisce il volume del muscolo: un esempio riguarda l’arto ingessato. Un altro esempio riguarda l’atrofia dell’organo bersaglio, causata da perdita di stimolo ormonale: dopo la menopausa le donne hanno una diminuzione di estrogeni, che determina una riduzione volumica dell’endometrio, dell’epitelio vaginale e della mammella. Un esempio di atrofia da compressione riguarda l’espansione di un tumore cerebrale benigno, che comprime il tessuto cerebrale circostante inducendo uno stress nelle cellule che si trovano nell’immediata vicinanza. L’atrofia è una condizione alla quale va incontro la cellula per sopravvivere, la quale riduce al massimo le necessità metaboliche. Nelle fasi precoci le cellule atrofiche possono essere funzionali ma hanno attività ridotta; se la condizione persiste nel tempo la cellula può andare incontro a morte. Anche l’atrofia può essere reversibile. I meccanismi che portano all’atrofia sono: riduzione della sintesi delle proteine (diminuzione del volume del RE rugoso), aumento della degradazione delle proteine già presenti per permettere ai peptidi di essere riutilizzati da parte della cellula (il proteasoma è un complesso proteico che serve a degradare le proteine).

Metaplasia

Metaplasia = è una modificazione, reversibile, in cui un tipo cellulare differenziato viene sostituito da un altro tipo cellulare (citotipo); le cellule sono sostituite da altre cellule più adatte a sopportare condizioni sfavorevoli. È un tipo di adattamento che si verifica soprattutto negli epiteli di rivestimento, cioè negli epiteli che rivestono le superfici del nostro organismo in contatto con l’esterno (ipoderma, apparato gastrointestinale, apparato respiratorio, apparato urogenitale).

• Metaplasia squamosa = un esempio è il fenomeno che si osserva in presenza di fumo di sigaretta; le sostanze irritative inducono delle modificazioni nell’epitelio bronchiale che diventa più resistente allo stimolo irritativo, trasformandosi da epitelio cilindrico ciliato (produce il muco attraverso il movimento delle ciglia ed espelle del particolato) ad epitelio squamoso (non in grado di produrre muco e conseguenza di una perdita di protezione contro le infezioni); la metaplasia è reversibile e può essere fermata, quindi non è cancerogena di per sé.
• Metaplasia ghiandolare = un esempio è l’esofago di Barrett, per cui l’epitelio squamoso diventa cilindrico (tipico dell’intestino) a causa del reflusso gastroesofageo, in grado di sopportare meglio l’attività corrosiva degli acidi gastrici; il persistere dello stimolo può indurre una trasformazione neoplastica nell’epitelio metaplastico, quindi può indurre alla formazione di tumori.
• Metaplasia connettivale = rappresenta la formazione di cartilagine/osso o tessuto adattativo in tessuti che normalmente non ne contengono; un esempio è la miosite ossificante che è la formazione di tessuto osseo nel muscolo; non è una vera e propria risposta adattativa, ma una risposta ad un danno cellulare.

La metaplasia non deriva dal cambiamento di un tipo cellulare già differenziato, ma dipende dalla riprogrammazione delle cellule staminali adulte presenti nei tessuti.

Lezione 2: Danno e morte cellulare

Quando la condizione di stress persiste nel tempo, si può determinare un vero e proprio danno cellulare: lieve, che consente alla cellula di tornare a condizioni di normalità; grave, che induce la cellula a morte. Le cellule possono morire in tanti modi diversi: in particolare noi affronteremo la necrosi e l’apoptosi. Le principali cause (endogene ed esogene) che determinano una malattia nell’uomo determinano a loro volta un danno cellulare, portando ad una manifestazione patologica.

Un’altra causa importante è la carenza di ossigeno, cioè l’ipossia; l’ossigeno può mancare alle nostre cellule per diversi motivi:

• Scompenso cardiaco: problemi a livello cardiocircolatorio generano ipossia circolatoria;
• Anemia: una quantità minore di eritrociti genera ipossia anemica;
• Avvelenamento da CO: il CO è un asfissiante sistemico, poiché in grado di modificare la funzionalità dell’emoglobina;
• Gravi perdite ematiche;
• Mal di montagna: carenza di ossigeno ambientale può portare ad ipossia ipossica;
• Avvelenamento da cianuro: ipossia isotossica.

Quando si ha mancanza totale di ossigeno allora si parla di anossia.

Da cosa dipende il danno cellulare?

Il danno cellulare può essere di diverso grado e può dipendere da molteplici fattori:

• Danno ed entità;
• Tipo di cellula: resistenza della cellula;
• Stato funzionale;
• Capacità di adattamento.

Il danno si riflette su diversi sistemi della cellula, che comprendono la sintesi proteica, l’integrità delle membrane cellulari, il DNA nucleare e i mitocondri (rappresentano la fonte di energia delle nostre cellule perché deputate alla produzione di ATP).

Quali sono i diversi meccanismi di danno cellulare?

Una cellula che subisce un danno presenta da subito diverse anomalie: innanzitutto si gonfia, cioè aumenta il proprio volume a causa dell’aumento dell’ingresso di liquidi al suo interno - formazione di estroflessioni -, oltre al volume degli altri organelli (a livello del RE i ribosomi si staccano, i mitocondri si gonfiano e faticano a produrre energia, si hanno alterazioni della forma della cellula).

Il primo meccanismo riguarda la diminuzione dell’ATP:

Esempio: In seguito ad evento ischemico ad un determinato tessuto inizia a mancare l’apporto di sangue, cioè di ossigeno e nutrienti: se manca ossigeno, fondamentale per la produzione di mitocondri, si riduce la produzione di ATP. L’ATP è importante per la funzionalità di alcune pompe che regolano lo scambio ionico; se l’attività dei mitocondri si riduce, le pompe riducono la loro funzionalità, pertanto si determina una perdita della capacità di mantenere l’omeostasi ionica e osmotica; ciò comporta un ingresso di acqua all’interno della cellula che la porta a gonfiarsi. Un’altra conseguenza è il tentativo di produrre ATP, che determina la sintesi di acido lattico: l’acido lattico fa abbassare il pH, per cui la cromatina si condensa e si ha un danno a livello del DNA. Un altro meccanismo è il danno mitocondriale, che si verifica in condizioni di aumento di calcio citosolico.