Fisiopatologia Generale

Fisiopatologia generale

Capitolo 15: Fisiopatologia generale endocrina

15.1 Sintesi, secrezione e meccanismi d'azione degli ormoni

Endocrinologia = disciplina che studia la biosintesi, la secrezione e la struttura degli ormoni. Studia anche il loro trasporto nel sangue, la loro interazione con le cellule bersaglio, il meccanismo d'azione, gli effetti fisiologici che gli ormoni inducono nell'organismo e le patologie conseguenti ad un'alterata produzione di essi (in eccesso o in difetto).

Ormone = stimolo → molecola portatrice di messaggi chimici a determinate cellule dell'organismo. Gli ormoni sono molecole di varie origini, ovvero sintetizzate e secrete da:

• Ghiandole endocrine: prive di dotto escretore (versano dentro)
• Cellule endocrine: formano strutture all'interno di ghiandole esocrine (Isole di Langerhans)
• Cellule endocrine disperse in altri organi (stomaco, intestino)
• Neuroni dell'ipotalamo
• Neuroni di altri nuclei ipotalamici

Altre molecole, oltre agli ormoni, si comportano come messaggeri biochimici intercellulari: i neurotrasmettitori e le citochine.

Per quanto riguarda il trasporto, le molecole biologicamente attive come vettori di messaggi chimici agiscono con diversi meccanismi:

• Autocrino → la molecola messaggera viene sintetizzata e secreta da una cellula e captata dai recettori presenti sulla superficie della cellula stessa.
• Paracrino → la molecola viene sintetizzata e secreta da una cellula e captata da un'altra cellula vicina. Il trasporto delle molecole avviene tramite il liquido interstiziale (per contiguità) o attraverso le giunzioni intercellulari (per continuità).
• Endocrino → la molecola messaggera viene rilasciata nel sangue per raggiungere cellule distanti. Interagisce solo con recettori specifici.
• Intracrino → la molecola viene sintetizzata e agisce sulla cellula stessa che l'ha prodotta, ma non viene secreta.
• Neurocrino → la molecola viene sintetizzata e secreta da un neurone e trasmessa per via sinaptica a un neurone bersaglio.
• Neuromodulatore → la molecola induce nel neurone bersaglio il rilascio di un altro neurotrasmettitore.

Ghiandole che producono ormoni:

• Epifisi
• Pancreas
• Ipofisi
• Ghiandole surrenali
• Ipotalamo
• Ovaie
• Tiroide e paratiroide
• Testicoli
• Timo

Gli ormoni si suddividono in 3 gruppi, distinti in base alla loro natura chimica:

• Proteici (GH, glucagone, insulina, ecc.)
• Steroidei (surrene, gonadi)
• Derivati da aminoacidi (tiroidei, adrenalina, noradrenalina, dopamina, melatonina, ecc.)

Fasi dell'azione ormonale

• Biosintesi dell'ormone
• Secrezione dell'ormone
• Trasporto dell'ormone
• Interazione dell'ormone con l'organo bersaglio
• Azione ormonale
• Effetti ormonali

Biosintesi dell'ormone: procede con modalità diverse a seconda che si tratti di: ormoni proteici, ormoni steroidei e ormoni derivati da aminoacidi.

• Ormoni proteici: vengono prodotti dal nucleo dal DNA. Generalmente il prodotto iniziale è una molecola di piccole dimensioni detta pro-ormone, il quale viene spezzato e privato dalla sua porzione terminale tramite l'azione di enzimi. Il pro-ormone privato di questo segmento terminale costituisce l'ormone proteico vero e proprio (es: GH = ormone della crescita). In alcuni casi c'è un pro-pro-ormone (dimensioni molto piccole) e la sua evoluzione è: pro-pro-ormone → pro-ormone → ormone proteico. (es: insulina). In altri casi esiste una poliproteina che può dare origine a più ormoni, ognuno con una diversa attività.
• Ormoni steroidei: derivano dal colesterolo attraverso tappe successive nel citoplasma e nei mitocondri.
• Ormoni derivati da aminoacidi: sintetizzati a partire dall'aa tirosina o dal triptofano.

Secrezione degli ormoni

• Ormoni proteici: inclusi in granuli che vengono trasportati verso la membrana plasmatica tramite le proteine del citoscheletro, e infine secreti (Esocitosi).
• Ormoni steroidei: sono liposolubili, dunque passano liberamente la membrana citoplasmatica. Non vengono mai immagazzinati nella cellula che li produce.
• Ormoni tiroidei: vengono conservati legati alla tireoglobulina nei follicoli tiroidei e costituiscono una riserva.
• Ormoni come il CRH o l'ACTH vengono secreti con una ritmicità periodica per cui tra l'una e l'altra gittata cardiaca s'interpone un periodo di riposo che va da qualche minuto a qualche ora, il quale viene detto periodo pulsatile. Quando la gittata secretiva si verifica ogni 24 ore si parla di ritmo circadiano.

Trasporto degli ormoni nel sangue

• Gli ormoni idrosolubili si sciolgono nel plasma che li veicola come soluti, mentre quelli idrofobici vengono veicolati nel sangue da proteine (carrier) e rappresentano una riserva di ormoni nel sangue.
• L'emivita degli ormoni proteici nel sangue è di alcuni minuti, quella degli ormoni steroidei è molto più lunga.

I recettori ormonali

Gli ormoni esercitano la loro azione solo sulle cellule che esprimono specifici recettori per essi, si parla dunque di cellule bersaglio. I recettori ormonali sono molecole proteiche fornite di:

• Elevata specificità (capacità di legame) ed elevata affinità (forza del legame)
• Capacità di trasmettere alle cellule il messaggio chimico di cui l'ormone è portatore.

Il numero di recettori può essere modulato, 2 meccanismi:

• Down-regulation → riduzione del numero di recettori nel caso in cui c'è un'elevata concentrazione ematica dell'ormone corrispondente.
• Up-regulation → incremento del numero di recettori in caso contrario.

La suddivisione dei recettori avviene in base alla loro localizzazione a livello cellulare, e in base al loro meccanismo funzionale. Pertanto, si distinguono 2 tipologie fondamentali:

• Recettori della superficie cellulare: proteine inserite nel contesto della membrana cellulare. Essi reagiscono con molecole idrofiliche e polari, ed innescano l'attivazione di enzimi intracellulari, i quali trasmettono il segnale ormonale al nucleo. Sono formati da 3 porzioni funzionali:
  • Porzione extracellulare (NH₂ terminale) che interagisce con l'ormone
  • Porzione intramembranacea (attraversa la membrana)
  • Porzione intracitoplasmatica (COOH terminale) adibita alla trasduzione del segnale.

  Complesso ormone-recettore → scisso nei due componenti → l'ormone viene degradato → il recettore viene riciclato (trasferito alla membrana dove riassume la sua funzione).

  I recettori di membrana sono molecole bifunzionali in quanto con la loro estremità libera (esterna alla membrana) riconoscono l'ormone specifico e lo fissano, mentre con l'estremità opposta (nel citoplasma) trasmettono alle molecole intracellulari l'informazione ricevuta. Questo meccanismo è detto: trasduzione del segnale.

• Recettori citosolici/nucleari: legano ormoni idrofobici, i quali penetrano nella membrana cellulare, si diffondono in essa liberamente e scindono dal recettore la proteina da shock (HSP), ad essi complessata, che blocca l'azione del recettore stesso. Quindi tali recettori vengono attivati dall'interazione dell'ormone stesso, presente in sede intracellulare. I recettori attivati vengono traslocati nel nucleo, ove interagiscono con specifiche sequenze di DNA, situate in prossimità di determinati geni, dei quali stimolano o inibiscono l'attività trascrizionale.

Azione ormonale ed effetti ormonali

Azione ormonale = serie di eventi innescati nelle cellule bersaglio con stimolazione o inibizione di sintesi di particolari proteine strutturali o enzimatiche.

Effetto ormonale = modificazione di alcune funzioni delle cellule bersaglio, che si riflettono su tutto l'organismo per garantire l'omeostasi.

15.2 Controllo della secrezione endocrina

I sistemi endocrino, nervoso e immunitario posseggono una rete di comunicazione intracellulare basata sulla trasmissione di segnali chimici elaborati dalle cellule bersaglio. Questi tre sistemi risultano integrati tra loro in quanto si possono servire delle stesse molecole portatrici di segnali chimici e ogni sistema influenza con tali molecole anche il funzionamento degli altri.

L'arco ipotalamo-adenoipofisi-ghiandole bersaglio

L'ipotalamo e l'ipofisi costituiscono un'unità funzionale che ha il compito di elaborare, trasmettere, ricevere e smistare messaggi ormonali, esercitando un controllo su molte ghiandole del sistema endocrino. Esistono due diverse connessioni funzionali tra ipotalamo ed ipofisi:

• Ipotalamo → neuroipofisi (/ipofisi posteriore) = questa connessione è mediata dai cilindrassi che si dipartono dai neuroni dell'ipotalamo anteriore e terminano nella neuroipofisi. Attraverso i cilindrassi gli ormoni ipotalamici ADH-vasopressina e l'ossitocina vengono trasportati nella neuroipofisi. Qui, vengono immagazzinati e poi secreti nel sangue. Quindi questi due ormoni sono ipotalamici, ma vengono detti neuroipofisari in quanto raggiungono per via assonica (nervosa) la neuroipofisi.
• Ipotalamo → adenoipofisi (/ipofisi anteriore) = questa connessione avviene per via ematica. È caratterizzata da un traffico ormonale bidirezionale: ormoni ipotalamici ↔ ormoni adenoipofisari. Ipofisotropi: ormoni peptidici dell'ipotalamo che raggiungono tramite un sistema portale ipofisario l'adenoipofisi. Rappresentano quegli ormoni che vengono sintetizzati e secreti nei capillari dai neuroni della porzione centrale dell'ipotalamo (eminenza mediana).

Connessione tra adenoipofisi e ghiandole endocrine

L'adenoipofisi controlla il rilascio di ormoni delle ghiandole endocrine periferiche. Questo avviene attraverso ormoni glandotropi detti anche tropine. Le tropine/ormoni glandotropi sono ormoni dell'adenoipofisi che hanno come bersaglio alcune ghiandole endocrine periferiche; in esse trasferiscono un segnale che stimola il rilascio di ormoni che tali cellule sono in grado di sintetizzare (“produrre”). Si possono distinguere due tipologie di ghiandole endocrine bersaglio:

• Cellule Acidofile: Somatotropi (GH), Mammotropi (PRL), Tireotropi (TSH).
• Cellule Basofile: Gonadotropi (FSH), luteotropi (LH), Corticotropi (ACTH).

Viceversa, anche le ghiandole endocrine possono regolare il rilascio di ormoni dell'adenoipofisi. È pertanto un sistema di controllo reciproco.

Si può dunque affermare che tra adenoipofisi e ghiandole endocrine periferiche esistono dei meccanismi di controllo, definiti a retroazione, che regolano a vicenda la produzione ed il rilascio dei relativi ormoni. Per quanto riguarda le ghiandole endocrine periferiche, esse producono ormoni periferici che una volta rilasciati nel sangue esercitano a livello dell'adenoipofisi un meccanismo di controllo sulla biosintesi e sul rilascio dello specifico ormone glandotropo adenoipofisario: meccanismo di corto feed-back negativo o positivo. Quando l'ormone periferico è in una concentrazione che supera un valore soglia, l'adenoipofisi smette di rilasciare il corrispondente ormone glandotropo, e viceversa quando la concentrazione dell'ormone periferico è al di sotto del valore soglia.

Esiste anche una connessione tra l'ormone periferico delle ghiandole endocrine e i neuroni dell'ipotalamo, che producono ormoni ipofisotropi. Viene utilizzato lo stesso meccanismo precedente, quindi il rilascio dell'ormone ipofisotropo viene regolato a seconda della concentrazione dell'ormone periferico nel sangue. Questo tipo di meccanismo viene definito meccanismo di lungo feed-back negativo o positivo. A sua volta l'ormone ipofisotropo induce nell'adenoipofisi il rilascio della corrispondente tropina, che controlla a sua volta il rilascio di ormoni delle cellule bersaglio o ghiandole endocrine bersaglio.

Infine, i neuroni dell'ipotalamo che producono ormoni ipofisotropi sono anche sotto il controllo del meccanismo cortissimo feed-back esclusivamente negativo, degli ormoni adenoipofisari. L'adenoipofisi infatti controlla la concentrazione di tali ormoni nel sangue dei capillari del circolo portale ipofisari, inibendoli o stimolandoli a seconda della concentrazione.

Riassunto

• Meccanismo Corto → ormone periferico-adenoipofisi (le ghiandole endocrine controllano la produzione dell'ormone glandotropo dell'adenoipofisi)
• Meccanismo lungo → ormone periferico-neuroni ipotalamici (le ghiandole endocrine attraverso gli ormoni periferici regolano il rilascio degli ormoni ipofisotropi che inducono nell'adenoipofisi il rilascio della tropina corrispondente)
• Meccanismo cortissimo → adenoipofisi-ipotalamo (l'adenoipofisi controlla il rilascio degli ormoni ipofisotropi nel sangue dei capillari del circolo portale ipofisario)

15.3 Alterazioni funzionali del sistema endocrino

Le manifestazioni patologiche subentrano nell'organismo a causa di alterazioni della biosintesi di ormoni o delle funzioni da essi svolte. Tali manifestazioni provocano la comparsa di sindromi, le cui caratteristiche sintomatologiche variano a seconda della ghiandola endocrina coinvolta e del tipo di alterazione funzionale da cui essa è affetta. Sotto l'aspetto fisiopatologico generale le alterazioni possono:

• Bloccare/ridurre/aumentare la sintesi ed il rilascio di ormoni
• Alterare il trasporto di ormoni
• Interferire positivamente o negativamente coi meccanismi di trasduzione del segnale nelle cellule bersaglio, di conseguenza viene modificata anche la risposta cellulare

15.4 Le ipofunzioni endocrine

Ipofunzione endocrina: la biosintesi di un ormone o la sensibilità dei tessuti bersaglio sono ridotte rispetto alla condizione di normalità.

Iperfunzione endocrina: la biosintesi di un ormone o la sensibilità dei tessuti bersaglio sono esaltate rispetto alla condizione di normalità.

Ipofunzioni endocrine

Esistono due tipologie di ipofunzione endocrina:

• Ipofunzione primaria → la causa della ridotta produzione di uno o più ormoni di una ghiandola endocrina può dipendere da una causa insita nel parenchima ghiandolare. Le ipofunzioni primarie dipendono da una delle seguenti cause:
  • Agenesia, malformazioni o asportazione chirurgica di una ghiandola endocrina
  • Processi distruttivi di varia natura come: infezioni, tumori, traumi, malattie autoimmuni
  • Difetti genetici: mutazioni inattivanti
  • Scorretto apporto alimentare di molecole necessarie per la biosintesi ormonale
  • Assunzione di sostanze alimentari o farmacologiche che interagiscono con i meccanismi di biosintesi ormonale
  • Mancata trasformazione periferica di alcuni ormoni
• Ipofunzione secondaria → alterata ricezione del messaggio ormonale da parte delle cellule bersaglio con conseguente riduzione della risposta cellulare. Carente stimolazione di ghiandole endocrine dovuta ad un'insufficiente produzione di ormoni stimolanti. Sono conseguenti ad alterazioni di meccanismi omeostatici di regolazione della secrezione ormonale. Sono dette secondarie perché avvengono a causa dell'insufficiente produzione primaria di ormoni che stimolano la biosintesi ormonale in altre ghiandole endocrine. Riguardano le ghiandole controllate dall'arco ipotalamo-ipofisi-ghiandole bersaglio.

Insensibilità o ridotta sensibilità all'azione ormonale da parte dei tessuti bersaglio

Ipofunzione degli organi bersaglio: avviene per insensibilità o ridotta sensibilità all'azione ormonale da parte dei tessuti bersaglio. Può avvenire anche nel momento in cui la biosintesi ed il rilascio degli ormoni sia nella norma. È dovuta a:

• Difetti recettoriali = difetti della ricezione del messaggio. Sono causati quasi sempre da mutazioni a carico dei geni. Possono essere:
  • Difetti recettoriali di tipo quantitativo su base genetica (genetici):
    • Nanismo di Laron (insensibilità all'ormone GH, mancanza di recettori per GH)
    • Sindrome della femminilizzazione testicolare (insensibilità agli androgeni/mancanza di recettori per gli androgeni)
    • Diabete mellito ereditario (mancanza di recettori per l'insulina)
    • Diabete insipido nefrogeno (mancanza di recettori per l'ADH-vasopressina nelle cellule tubulari del rene)
  • Difetti recettoriali di tipo qualitativo: possono essere su base genetica o acquisiti.
    • Genetici: dovuti ad un'alterazione strutturale dei recettori che interferisce negativamente sulla ricezione del segnale ormonale e altera la formazione del legame tra recettore ed ormone.
    • Acquisiti: indotti da malattie autoimmuni, dalla presenza di autoanticorpi antirecettore che impediscono l'interazione di un determinato ormone con il recettore.
• Difetti post-recettoriali = difetti della trasduzione del messaggio ormonale. Le cellule risultano insensibili al paratormone a causa un'alterazione nella trasduzione del segnale e non per difetti recettoriali. Pseudoipoparatiroidismo → sindrome causata dalla resistenza delle cellule all'azione del paratormone (PTH).

15.5 Le iperfunzioni endocrine

L'eccessiva produzione di ormoni dipende da cause intrinseche alla ghiandola endocrina che ne effettua la sintesi o da aumentata stimolazione di tale ghiandola. Pertanto, si distinguono due tipologie di iperfunzione: primaria e secondaria.

Iperfunzioni primarie

Iperproduzione eutopica: è provocata da un'eccessiva sintesi e conseguente eccessivo rilascio di uno o più ormoni da parte della ghiandola che effettua appunto tale biosintesi. Ciò avviene nel momento in cui c'è un maggior numero di cellule che sintetizzano un determinato ormone rispetto alla norma, ma anche per la mancanza di meccanismi di retro-inibizione di tali cellule.

Iperproduzione ectopica: alcune neoplasie possono sintetizzare e secernere ormoni che hanno un’azione simile all'ormone prodotto dalle cellule normali da cui originano. Sindromi endocrine paraneoplastiche: causate dalla produzione ectopica di ormoni. Sindromi neoplastiche pluriendocrine (MEN): sindromi provocate da un'eccessiva produzione di ormoni causate da difetti ereditari, ovvero mutazioni di geni ereditariamente trasmesse.

Iperfunzioni secondarie

Iperfunzione della ghiandola bersaglio dovuta a iperstimolazione: presenza di adenomi ipofisari o altre anomalie che stimolano eccessivamente la ghiandola endocrina bersaglio.