Fisiologia endocrina

FISIOLOGIA ENDOCRINA

1. Principi generali

1.1 Gli ormoni

 Sostanze chimiche secrete nel sangue da una o più cellule facenti parte di una ghiandola endocrina in

seguito ad uno stimolo specifico. Hanno varia natura chimica e regolano innumerevoli funzioni

fisiologiche anche a concentrazioni molto basse.

 Vengono rilasciati nel sangue e legano recettori specifici per innescare varie reazioni biologiche

(modulazione reazioni enzimatiche, trasporto di molecole attraverso la membrana plasmatica,

espressione di geni, sintesi proteica), regolando così molte funzioni biologiche (riproduzione, crescita e

sviluppo, omeostasi, metabolismo)

 Azione endocrina: azione di un ormone liberato nel sangue e diretta a cellule, tessuti, organi o

ghiandole lontane dal sito di rilascio

 Modalità paracrina: modalità d'azione degli ormoni, tramite la diffusione nel compartimento

extracellulare, su cellule o tessuti molto vicini al sito di liberazione

 Modalità autocrina: azione dell'ormone sulla stessa cellula che lo ha prodotto

 Anche alcuni neuroni possono fungere da cellule endocrine, come nel caso della neuroipofisi; ciò rende

il confine tra concetto di ormone e di neurotrasmettitore sempre più labile, si parla quindi di

neurosecrezione.

1.2 Ghiandole endocrine principali:

 Ipofisi

 Ghiandola tiroide

 Ghiandole paratiroidi

 Ghiandole surrenali

 Ovaie e testicoli

 Isole pancreatiche di Langerhans

 Corpo luteo e placenta

 Cellule iuxtaglomerulari del rene

1.3 Classificazione degli ormoni

 Proteici (o peptidici)

Derivanti da peptidi di varia lunghezza

o Costituiscono la famiglia più numerosa

o Comprendono:

o  Piccoli peptidi (esempio: ormone di liberazione della tireotropina, TRH)

 Polipeptidi (esempio: insulina)

 Glicoproteine (esempio: ormone follicolo-stimolante, FSH)

 Aminici

Derivanti da aminoacidi

o Sono ormoni aminici:

o  Tetraiodotironina, o tiroxina(T4) e Triiodotironina(T3), secreti dalla ghiandola tiroide a

partire dall'amminoacido tirosina

 Melatonina, secreta dall'epifisi a partire dall'amminoacido triptofano

 Steroidei

Derivanti dal colesterolo

o Sono ormoni tiroidei

o  Aldosterone

 Cortisolo

 Ormoni sessuali

 1,25 diidrossicolecalciferolo 1

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 Sostanze che svolgono funzione ormonale ad azione localizzata

Esempi:

o  Leucotrieni

 Trombossani

 Prostaglandine

1.4 Modalità d'azione

 Ormoni proteici

Si formano a partire da precursori inattivi biologicamente:

o I. Quando l'mRNA è tradotto si forma un preproormone (peptide segnale + alcuni

peptidi)

II. Nel RE è rimosso il peptide segnale, si forma così il proormone

III. Nell'apparato di Golgi il proormone è compattato in vescicole secretorie contenenti

enzimi proteolitici

IV. Gli enzimi scindono il proormone in ormone attivo e altri peptidi, mentre le vescicole

restano nel citoplasma in attesa di uno stimolo adeguato

V. All'arrivo dello stimolo il contenuto delle vescicole è riversato nello spazio

extracellulare per esocitosi Ca-dipendente

In circolo, oltre all'ormone attivo, sono liberati peptidi segnale e frammenti peptidici che

o possono a loro volta avere un'azione biologica. Di seguito alcuni esempi:

I. Il TRH si forma a partire dal preproTRH, lungo 242 amminoacidi. L'ormone finale di

soli tre amminoacidi è rilasciato in diverse copie insieme ad una serie di frammenti

peptidici.

II. L'ACTH deriva da un precursore detto proopiomelanocortina (POMC), il cui clivaggio

dà origine ad una serie di peptidi biologicamente attivi, quali la β-endorfina e l'ormone

melanotropo (MSH).

III. L'insulina è un polipeptide formato a partire dalla proinsulina. Questa è costituita da due

catene, A e B, unite da due ponti disolfuro e un peptide detto peptide C, che nella forma

attiva dell'insulina è assente, privo di attività biologica, ma rilasciato in quantità

equimolari insieme all'insulina. È importante dunque dosarlo nella terapia insulinica

 Ormoni steroidei:

Hanno strutture simili in quanto tutti derivanti dal colesterolo

o Non sono immagazzinati in vescicole secretorie, ma anch'essi derivano da precursori inattivi, di

o cui il primo, comune a tutti, è il pregnenolone (21 C)

I vari ormoni seguono poi varie vie biosintetiche secondo le ghiandole o gli organi interessati

o Sono lipofili: attraversano facilmente le membrane biologiche, ma sono poco solubili nel sangue

o e nei liquidi corporei; quindi, sono legate a specifici carrier ( ),

Conseguenze della necessità di quali:

proteine di trasporto per ormoni I. Albumina: è una proteina di trasporto aspecifica che lega

steroidei e tiroidei:

 L'ormone è efficace quando è sia gli ormoni steroidei e tiroidei

libero II. Globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG): è una

 Variazioni patologiche del proteina specifica che lega ad alta affinità estradiolo e

metabolismo proteico o di testosterone

sintesi e liberazione degli III. Transcortina, o globulina che lega i corticosteroidi (CBG):

ormoni inducono variazioni

di concentrazione dell'ormone può anche legare il progesterone

libero o della proteina di IV. Globulina legante tetraiodotironina (TBG): presenta

trasporto maggiore affinità per T4 rispetto a T3

 Il legame ormone-carrier

protegge l'ormone dalla

degradazione (fegato e rene),

quindi inattivazione 1.5 Recettori e meccanismi di trasduzione del segnale

metabolica, garantendone

un'emivita più lunga 2

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 Una volta riversati nel sangue e raggiunte le cellule bersaglio, gli ormoni legano recettori legati a

proteine Gs (stimolante) o Gi(inibente). A seguito dell'attivazione, l'azione delle proteine Gs si esplica

tramite diverse cascate intracellulari che si risolvono nell'attivazione di varie molecole segnale e nella

modulazione di proteine già esistenti mediante reazioni di fosforilazione. Le proteine G presentano tre

subunità: α, β, γ. All'attivazione la subunità α lega una molecola di GTP e attiva due principali sistemi

di segnalazione intracellulare:

Sistema dell'adenilato ciclasi:

o I. Il complesso α-GTP lega una molecola di adenilato ciclasi

II. Questa catalizza la formazione di cAMP

III. Viene così attivata la PKA (proteinchinasi A) che fosforila le proteine bersaglio

innescando le risposte biologiche

Sistema della fosfolipasi C(PLC):

o I. Il complesso α-GTP attiva una PLC

II. Questa catalizza la formazione di diacilglicerolo (DAG) e inositolo trifosfato (IP3) a

partire dal fosfatidilinositolo difosfato (PIP2)

III. L'IP3 stimola la liberazione di Ca dal reticolo sarcoplasmatico

IV. Ca e DAG stimolano la PKC (proteinchinasi C) che fosforila le proteine bersaglio

innescando le risposte biologiche

 L'insulina e i fattori di crescita insulino-simili (IGF) legano recettori di membrana con attività

tirosinchinasica. Tali recettori sono formati da due catene α, unite da due ponti disolfuro e leganti

l'ormone, e due catene β transmembrana la cui regione intracellulare è una tirosinchinasi che si

autofosforila a seguito dello stimolo scatenando cascate intracellulari

 Gli ormoni steroidei, data la loro natura lipidica legano principalmente recettori nucleari o

citoplasmatici. Gli ormoni tiroidei legano solo recettori nucleari. Dopo aver attraversato le membrane

plasmatiche e nucleare queste sostanze legano una regione specifica del recettore nucleare inducendone

un cambiamento conformazionale dando inizio ai processi di trascrizione e quindi alla sintesi proteica.

Ne deriva che l'azione di questi ormoni richiede tempi più lunghi rispetto a quella degli ormoni proteici

1.6 Meccanismi di regolazione a feedback

 La maggior parte dei meccanismi di regolazione di ormoni importanti è determinata da meccanismi di

regolazione di sintesi e secrezione che agiscono a feedback, prevalentemente negativo: le cellule

endocrine rilasciano l'ormone, che agisce sulle cellule bersaglio scatenando la risposta biologica e questa

inibisce la liberazione dell'ormone stesso dalle cellule endocrine

Esempio: l'insulina secreta dalle cellule β del pancreas in seguito ad un aumento della glicemia

o agisce su tessuto adiposo, fegato e muscoli stimolando la captazione di glucosio. La conseguente

diminuzione della glicemia ne inibisce la secrezione

Esempio: il PTH secreto dalle ghiandole paratiroidi a seguito di una diminuzione della calcemia,

o una volta esplicata la propria azione su reni, ossa e intestino, viene inibito da un ritorno alla

normalità del Ca plasmatico.

 Il feedback può essere:

Ultracorto: la secrezione dell'ormone è inibita in maniera autocrina (esempio: somatoliberina

o ipotalamica)

Corto: nell'asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola endocrina l'ormone ipofisario inibisce la secrezione

o dell'ormone di liberazione ipotalamico (esempio: TSH ipofisaria inibisce la secrezione di TRH

ipotalamica)

Lungo: è la tipologia più diffusa; gli ormoni secreti dalla ghiandola bersaglio inibiscono sia la

o secrezione dell'ormone ipofisario, sia di quello ipotalamico (esempio: T3 e T4, secreti dalla

ghiandola tiroide, inibiscono la secrezione sia di TSH che di TRH)

 Feedback positivo: questi meccanismi sono piuttosto rari. È molto studiato l'esempio dell'estradiolo,

estrogeno prodotto dalle ovaie, la cui secrezione è stimolata nella fase follicolare da gonadotropine

ipofisarie, ormone luteinizzante (LH), ormone follicolostimolante (FSH). In questa fase l'estradiolo

regola un meccanismo a feedback negativo, inibendo FSH ed LH, ma ad alte concentrazioni, nell'ultima

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fase del ciclo mestruale, stimola il rilascio di FSH ed LH, portando ad un picco di concentrazione a metà

ciclo, che avvia l'ovulazione. 4

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2. Asse ipotalamo-ipofisario e regolazione delle funzioni endocrine

 L'asse ipotalamo-ipofisario può essere considerato un vero e proprio centro di controllo del sistema

endocrino. Oltre a modulare l'attività di ghiandole tiroidee, surrenali, delle gonadi, influenza meccanismi

come la crescita corporea, la produzione di latte, l'equilibrio idrosalino

 Ipotalamo e ipofisi sono strutture strettamente connesse tra loro sia anatomicamente, sia

funzionalmente. La morfologia e la peculiare circolazione sanguigna dell'asse sono funzionali al suo

ruolo fisiologico

 Rende conto di come le condizioni ambientali registrate dal SNC possano influenzare la secrezione

ormonale attraverso meccanismi nervosi che vanno ad in