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Fisiologia

Riassunti fisiologia integrati da spiegazioni prof. Comprende tutta la fisiologia gastrointestinale, muscolare, cardiaca (con riferimento specifico ai vari ioni ed ECG - pressione a), renale, cellulare (con i vari canali in dettaglio, neurotrasmettitori e recettori con vari effetti), endocrina, sensibilità (con i vari recettori)

Esame di Fisiologia umana docente Prof. J. Lamanna

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mitocondri. Mentre la membrana contiene TPO il citoplasma ha inibitori

dell’organificazione di iodio.

Formazione di iodotirosine e tironine: la iodazione avviene nella

 tireoglobulina, le iodotirosine poi si accoppiano per formare T3 e T4, due

DIT fanno T4, una DIT e una MIT fanno T3. La sintesi degli ormoni richiede

assolutamente la presenza di tireoglobulina, che contiene molta tirosina

da iodare e qualche carboidrato.

Secrezione: si produce per lo più T4 che viene liberato tramite due

 meccanismi, il primo è la macropinocitosi attraverso pseudopodi che si

formano a livello della membrana apicale e micropinocitosi attraverso

delle piccole vescicole che si formano sempre a livello della membrana

apicale. Entrambi i processi sono stimolati dal TSH, all’endocitosi del

colloide segue l’attivazione dei lisosomi che fanno proteolisi della

tireoglobulina presenti nelle vescicole. I lisosomi hanno proteasi come la

pepsina che fanno liberare gli ormoni tiroidei, le tirosine iodate e gli

amminoacidi della tireoglobulina. Le tirosine iodate sono rapidamente

deiodate dalla deiodasi NADPH dipendente, lo ioduro liberato viene

riciclato insieme agli aminoacidi nel pool intracellulare, gli ormoni

vengono liberati nel sangue in T4 e T3 in rapporto di 10:1.

Trasporto ematico: sono trasportate nel plasma legate a proteine

 specifiche che sono due, la TBG(globulina legante T4) e dalla

transiretina(composta anche da glicidi). Anche l’albumina partecipa ma

con un affinità ridotta, minore al 10%. Una parte di T4 e T3 rimane sciolta

nel plasma ed è questa parte che va a legare le cellule bersaglio, la

concentrazioni di queste libere dipende dalla quantità secreta di ormoni,

dalla concentrazione e saturazione di TBG che è la proteina che lega di

più.

Interazioni con le cellule bersaglio: l’ ormone lascia il sangue e arriva alle

 cellule, che lo captano con un meccanismo di trasporto ad energia.

Questo sistema di trasporto è saturabile, stereospecifico e richiede ATP,

appartiene alle famiglie dei trasportatori sodio/taurocolato e degli anioni

indipendenti dal sodio. All’interno delle cellule dei diversi tessuti, questi

ormoni sono legate da proteine, le quali legano gli ormoni idrofobici e ne

favoriscono gli effetti a livello cellulare. Esiste poi un gradiente di

concentrazione tra citoplasma e nucleo,tranne nelle cellule ipofisarie che

hanno la stessa concentrazione sia in nucleo che in citoplasma. A livello

tissutale la T4 viene deiodata dalla deiodasi, di questo enzima ci sono la

forma 1, 2 e 3 dove quest ultima catalizza la deiodazione dell’anello

interno del T4 e della T3 inattivandole. La deiodazione di tipo 1 viene

fatta nel, fegato rene ed ipofisi, mentre la due nel SNC, cuore e muscolo.

Questi enzimi comunque contengono il selenocisteina, cosi come è

contenuto del glutatione perossidasi , perché il selenio funge da

accettore. L’ ormone metabolicamente attivo è la T3, mentre la T4 è un

prormone che diviene attivo in T3 solo dopo deiodazione tissutale. Infatti

a tiroide produce per lo più T4 in 85ug al giorno, della quale la metà

viene trasformata in T3, l’altra in rT3 anch’esso inattivo. La produzione di

T3 è di 33ug con una distribuzione di 40l mentre il T4 di 10l.

Catabolismo: avviene semplicemente tramite la deiodazione degli anelli

 fenolici interni che vengono poi eliminate con le urine. Accanto alla

deiodazione, questi possono essere anche coniugati con l’acido

glicuronico o con il solfato, oppure possono subire reazioni di

deaminazioni e decarbossilazioni.

Effetti biologici:

 -attivatori del metabolismo cellulare, T3 aumenta la velocità di sintesi e

degradazione di tutti i comparti metabolici dell’organismo, l’effetto

primario è di aumentare la velocità di ricambio metabolico. Cosi facendo

il metabolismo proteico, quello lipidico e glicidico sono aumentati sia in

sintesi che in degradazione, questo richiede un maggiore consumo e

quindi di produzione di ATP. Si consuma anche più ossigeno e un aumento

di metabolismo basale, tranne nel cervello, nella milza e nelle gonadi

dove il consumo di ossigeno è stabile.

-aumento di termogenesi: si stimola la produzione di proteine

disaccoppianti, come la UCP3 nel muscolo e nell’adiposo. Questi ormoni

interferiscono nelle reazioni di fosforilazione, che accompagnano i salti

energetici ossidativi a livello della respirazione mitocondriale,

producendo cosi meno ATP e liberando calore.

-maturazione nei tessuti, aumentano la maturazione soprattutto a livello

del sistema nervoso, infatti una carenza congenita di ormoni tiroidei non

fa sviluppo nervoso con cretinismo.

- agiscono sul mucolo cardiaco aumentando l’espressione dei recettori

beta adrenergici, aumentnaod quindi la frequenza e la forza di

contrattilità, aumentano anche l’espressione dell’isoforma alfa della

miosina che ha effetti ATPasici maggiori rispetto quella beta.

-altri effetti sono l’aumento della contrazione del muscolo scheletrico,

aumento di ossificazione di cartilagini di accresciemtno e aumentano

attività di sistema nervoso centrale e autonomo facilitando la

componente simpatica e migliorando l’attenzione.

Meccanismo d’azione: gli ormoni tiroidei riconoscono i recettori

 intranucleari, che sono legati al DNA a livello degli elementi di risposta. Il

T3 ha un’affinità 15 volte superiori a T4 per i recettori nucleari che

possono dimerizzare anche con il recettori per i retinoidi. Una volta legato

l’ormone, il recettore fa una serie di reazioni intranucleari che possono

portare alla derepressione o repressione di alcuni geni bersaglio, con la

formazione o inibizione della sintesi di particolari proteine. Ci sono due

tipi di recettori con diverse isoforme, il recettore alfa presente in forma

attiva alfa 1 e inattive alfa 2 e 3, mentre quelle beta sono 1,2 e 3. I primi

sono correlati alla regolazione cardiaca e metabolica, i secondi invece

nella regolazione a feedback della secrezione ormonale e allo sviluppo

della coclea.

Regolazione della secrezione:partecipa l’ipotalamo e l’ipofisi per un

 meccanismo di controllo a feedback. L’ipofisi fa produzione di tiroidei

tramite il TSH tramite le cellule che costituiscono il 5% delle cellule

ipofisarie. Il TSH ha due subunità, una alfa comune alle glicoproteine

ipofisarie(è presente anche in LH e FSH), e una subunità beta che

conferisce la specificità degli effetti. Entrambe subunità sono inibite nella

trascrizione del loro gene, ma sono attivate da TRH, il TSH maturo deriva

dalla glicosilazione delle molecole proteiche all’interno del RE e golgi. Si

produce tra i 100-400mU al giorno, e presenta picchi ogni due tre ore,

mentre il picco circadiano e dalle 23 alle 5 del mattino. Il TSH raggiunge

la tiroide, si lega al suo recettore(di proteina G), ed iniziano delle reazioni

intracellulari che fa biosintesi di ormoni tiroidei. Il TRH è un tripeptide,si

lega al recettore di proteina G ipofisario, e fa sintesi di IP3 che aumenta il

calcio intracellulare che fa secernere il TSH. Inoltre il TRH stimola la

sintesi di PRL codificando per uno speicfico mRNA. La secrezione di TSH è

inibita dall’ormone ipotalamico somatostatina, ma anche dalla dopamina

che inibiscce la sintesi di subunità beta inibendola per circa il 70%. Inoltre

quando gli ormoni tiroidei raggiungono l’ipofisi, si inibisce la sintesi di

TSH, ed anche agendo sull’ipotalamo inibiscono la sintesi di TRH, se T3 e

T4 diminuiscono si porta nuovamente alla liberazione di TRH e quindi di

TSH che aumenta poi gli ormoni tiroidei.

ASSE IPOTALAMO IPOFISI SURRENE

Le due ghiandole surrenali poste al di sopra dei reni, hanno una forma piramide

e si dividono in zona corticale(esterna) e midollare(interno). La corticale si

divide a sua volta dall’esterno verso l’interno in glomerulare, fascicolata e

reticolare. La prima è formata da cellule piccole con andamento tortuoso, nella

seconda ci sono cellule più grandi disposte a colonne lineari perpendicolari alla

capsula, mentre nell’ultima parte si organizzano a cordoni.

Caratteristiche biochimiche: si producono degli steroidi a 21 atomi di C

 che agiscono sul metabolismo glucidico e su quello dell’acqua e Sali

minerali, ci sono anche steroidi a 19 atomi di C che hanno attività

androgena mentre ci sono quelli a 18 con attività estrogena. Dal primo

gruppo si riconoscono il cortisolo e il corticosterone(gli coattivi), insieme

all’aldosterone e il deossicorticosterone(i mineraloattivi, il secondo ha

attività del 3%). Nel secondo gruppo si riconoscono il

deidroepiandosterone secreto per ¾ come solfato, si ha poi andronedione

prodotto anche dalle gonadi, e il testosterone secreto in maggiori

quantità a livello delle gonadi. Gli ormoni del terzo gruppo sono di

estrogeni che sono prodotti pochissimo dal surrene(estradiolo ed

estrone). Gli ultimi due gruppi sono definiti ormoni sessuali che hanno

stessa attività degli ormoni prodotti dalle gonadi. Tutti gli ormoni prodotti

dal corticosurrene contengono il ciclopentanoperidofrenantrene formato

da 4 anelli abcd, che è contenuto anche nella vitamina D,acidi biliari e

steroidi gonadici. Gli steroidi a 21 C hanno un gruppo idrossilico che

quindi condiziona la glicoattività e hanno una pregnilazione mentre quelli

a 19 hanno un gruppo metilico in più rispetto quelli a 18. L’aldosterone è

il principale ormone mireraloattivo per la presenza di un gruppo aldeidico

in C18.

Biosintesi: il precursore è il colesterolo sintetizzato nelle cellule della

 corticale ma deriva per la maggior parte dalle LDL presenti nel circolo

che vengono captate da specifici recettori. Dopo captato esso viene

esterificato e conservato in depositi intracellulari e poi convogliato nei

mitocondri tramite una proteina trasportatrice, dove viene poi convertito

a pregnenolone da una desmolasi. Ora una parte viene deidrogenata nel

reticolo per formare progesterone, mentre un'altra parte sia di

prognenolone che di progesterone vengono idrossilare nel REL. Gli enzimi

appartengono alla famiglia del citocromo p450.

Trasporto: il cortisolo e il corticosterone sono legati nel sangue alla

 transcortina, detta anche CBG di cui viene aumentata la sintesi dagli

estrogeni e in minima parte anche dall albumina, viene prodotta nel

fegato. La quota libera di cortisolo ha una concentrazione di 0,5ug,

mentre la quota totale è di 10-20ug.

Catabolismo: avviene nel fegato dove viene ridotto in diidrocortisolo e poi

 in tetraidrocortisolo, successivamente esso viene coniugato ad acido

glicuronico, un'altra parte di cortisolo divine un chetosteroide eliminato

poi con le urine.

Effetti biologici: bisogna considerarli separatamente perché ogni ormone

 steroideo svolge una sua azione, infatti anche se il cortisolo è glicoattivo

svolge anche una funzione mineraloattiva.

-glicocorticoidi: hanno un prevalente effetto glicoattivo, agiscono anche

sul metabolismo lipidico e proteico. Il cortisolo infatti favorisce la

proteolisi a livello muscolare, connettivo e linfatico, aumentando gli

aminoacidi in circolo che vengono captati e trasformati in glucosio

(gluconeogenesi). Inoltre esso favorisce anche la depositazione di

glucosio in glicogeno a livello epatico, riducendo la glicolisi a livello

periferico. Sugli adipociti aumenta la lipolisi con un aumento di glicerolo e

acidi grassi. Se il cortisolo è elevato per tanto tempo, si avrà iperglicemia

e un aumento li litogenesi, questo perché si ha un iperincrezione

dell’insulina. I glicocorticoidi hanno effetto permissivo su altri ormoni,

infatti ad esempio l’effetto lipolitico delle catecolammine si manifesta

solo in presenza di essi. Hanno anche un effetto sulla funzione renale che

si manifesta a livello glomerulare con un aumento dell’ultrafiltrazione, sul

tubulo renale il cortisolo fa impermeabilizzazione dell’acqua. Inoltre i

glicocorticoidi agiscono sul sistema emopoietico che fanno eosinopenia e

linfopenia perche questi vengono captati di più dalla milza e dai polmoni,

si ha però un aumento di neutrofili, globuli rossi e piastrine. Il cortisolo è

antinfiammatorio perché riduce la secrezione di citochine. Questi ormoni

infatti sono usati in terapia per combattere infiammazioni e risposte

immunitarie essendo immunosoppressivi, diminuiscono infatti il numero

di linfociti, monociti, eosinofili che riprendono il loro numero normale

dopo 12-48 ore. Inibiscono anche la differenzazione dei macrofagi, la

presentazione dell’antigeni ad essi, a basso dosaggio stimolano la

risposta dei linfociti T mentre ad alto la sopprimono. Questi effetti

derivano in parte dalla loro capacità di ridurre citochine, ma riducono

anche le prostaglandine, la serotonina,bradichinina e istamina. I

glicocorticoidi agiscono anche sull’apparato cardiovascolare influenzando

la forza di contrazione aumentando anche il tono vascolare, hanno inoltre

anche effetto antiallergico per inibizione della produzione di antiporti e

risposta antigene-anticorpo. L’aumento di ACTH e glicocorticoidi fa la

risposta allo stress e agli stimoli nocivi.

Regolazione della secrezione: la secrezione è regolato dalla secrezione di

 ACTH ipofisaria. Le cellule corticotrope ipofisarie rappresentano il 20% di

tutte le cellule e sono basofile e PAS positive, hanno nuclei irregolari che

sono caratteristici di queste cellule. L’ACTH deriva dal

POMC(preproppiomelanocortina), questo viene catabolizzato e si libera

ACTH nel momento in cui l’ipotalamo secerne CRH, che stimola

l’adenoipofici. Successivamente l’ACTH induce la secrezione di

glicocorticoidi tramite un legame con recettori posti sulla membrana

citoplasmatica delle cellule del corticosurrene, nella zona fascicolata e

reticolare. A seguito di questo legame si ha liberazione di adenilatociclasi

per azione di una proteina G, ciò fa poi attivare una PKA con aumento di

fosforilazione e incremento delle idrolasi che fanno esterificazione di

colesterolo, con aumento di prognenolone e aumento di sintesi. Si ha un

feedback negativo tra aumento di glicocorticoidi e produzione di ACTH,

che si manifesta anche a livello ipotalamico con inibizione di CRH. La

liberazione di ACTH viene stimolata anche dalla vasopressina secreta

dall’ipotalamo dalla zona parvi cellulare e immessa direttamente nel

circolo portale ipofisario, la secrezione di ACTH non è costante nelle 24h,

si ha un picco tra le 4 e le 10. Se non si hanno questi ormoni si ha

insufficienza circolatoria, con un anomalo metabolismo idrico.

Mineralcorticoidi: sono aldosterone e desossicorticosterone che agiscono

 specialmente a livello renale. Essi infatti determinano un aumento del

riassorimento di sodio e un incremento di secrezione di potassio e H

agendo sulla parte terminale del tubulo contorto distale, ma agiscono

anche a livello salivare, sudoriparo e nel tratto gastroenterico

aumentando escrezione di potassio. Se si assorbe sodio comunque si

assorbe acqua quindi l’aldosterone regola anche il volume plasmatico.

Con escrezione di K si ha passaggio netto di Na mentre l’H esce con una

ATPasi.

-regolazione della secrezione di aldosterone: aumenta all’aumentare di

ACTH, ed è controllato anche dal sistema renina-angiotensina. La renina

viene liberata per riduzione di pressione nell’arteriola afferente al

glomerulo renale, essa poi trasforma l’angiotensinogeno(origine epatica)

in angiotensina I che diviene angiotensina II, si può formare anche la III

che mantiene la sua stimolazione nelle cellule glomerulari. L’angiotensina

II si lega ai recettori glomerulari surrenali attivando la fosfolipasi C, che

da luogo ad IP3 e diacilglicerolo, si attiva la PKC stimolando la liberazione

di prognenolone e quindi aldestore. Quando si ha un aumento di potassio

nel sangue si fa secrezione di aldosterone per effetto diretto sulle

surrenali(depolarizzazione e aumento di calcio), la concentrazione di

aldosterone è maggiore in posizione ortostatica, i nervi renali stimolano

la secrezione di renina che viene però inibita dal fattore natriuretrico

atriale.

Meccanismo d’azione: sia i glicocorticoidi che i mineralcorticoidi trovano

 a livello citoplasmatico un recettore specifico legato a proteine HSP. Il

legame ormone-recettore fa liberare il recettore, che migra a livello

nucleare insieme ad una proteina di accompagnamento. Il complesso

ormone-recettore dimerizza, e si lega al sito di risposta ormonale nel

promotore di un gene, creando un mRNA che codifica per proteine capaci

degli effetti dei propri ormoni corticoidi. I glicocorticoidi possono

influenzare molti geni, dando origine a risposte specifiche come ad

esempio attivazione di gluceneogenesi epatica aumentando l’attività

degli enzimi corrispondenti. L’aldosterone induce invece la formazione di

molecole proteiche che hanno la funzione di esporre i canali apicali per il

sodio e di tenerli aperti, si accompagna anche all’efficienza della pompa

Na/K basolaterale e stimola anche il metabolismo cellulare con

formazione di ATP e aumento di flussi ionici di Ca.

ASSE IPOTALAMO IPOFISARIO E REGOLAZIONE DELLA PROLATTINA

Le cellule ipofisarie che producono prolattina costituiscono circa il 15% del

totale delle cellule ipofisarie, le cellule producenti PRL sembrino derivare da

quelle che producono GH. Hanno forma poliedrica ma ci sono anche quelle più

piccole e allungate che si trovano nelle parti lateriali e mediane.

Biosintesi: il gene della prolattina è sul cromosoma 6 e deriva da un gene

 ancestrale della GH. Nel plasma si trovano diverse forme di prolattine, la

forma monometrica, la dimerica e quella polimerica. La quantità totale

comunque resta di 200-536 ug/m ed è catabolizzata a livello epatico con

2

un emivita di 26-47 minuti. La sua secrezione avviene in maniera ritmica,

con 4-14 picchi secretori al giorno, più bassi nella mattinata ma è secreta

di più nella notte in coincidenza con la fase REM, la secrezione si riduce

con l’età.

Effetti biologici: è essenziale per assicurare la lattazione al finire della

 gravidanza, svolge anche altri effetti metabolici e di sintesi di altre

sostanze, sull’uomo sembra sia indicato come un ormone dello stress e

del comportamento sociale

Meccanismo d’azione: la PRL si lega ad un recettore che fa parte della

 famiglia delle citochine, che ha un dominio extracellulare, uno trans

membrana e uno intracellulare. Assomiglia molto a quello dei GH, infatti

dimerizza quando lega l’ormone, facendo una fosforilazione della

proteine JAK che attiva poi STAT 1,3 e 5. La STAT5 fa attivazione del gene

della beta caseina che porta poi alla lattogenesi. I recettori sono espressi

nella mammella, nel polmone, miocardio e cervello.

Regolazione della secrezione: controllata con un meccanismo a feedback

 ad ansa corta tra ipofisi ed ipotalamo. La PRL attiva i recettori espressi

nei neuroni dopaminergici A12 e A14(nell’ipotalamo) stimolando cosi la

formazione di tirosina idrossilasi che porta alla sintesi di dopamina.

Questa poi raggiunge l’ipofisi tramite il sistema portale ipotalamo-ipofisi

e si lega ai recettori D2 sulle cellule produttrici di prolattina inibendone

quindi la secrezione tramite l’inibizione dell’adenilatociclasi e quindi

diminuzione di cAMP. La secrezione di PRL è quindi controllata

dall’ipotalamo tramite la dopamina che viene definita PIF, ma ci sono

anche altri fattori come il GABA la somatostatina e la calcitonina. Accanto

ai fattori inibitori ci sono quelli stimolanti, come il TRH, l’ossitocina e il

VIP. Tuttavia però la secrezione di prolattina dipende soprattutto da

dopamina, e dai fattori stimolanti fisiologici come ad esempio lo stimolo

della suzione che fa alzare il livello ematico per 10-20 minuti. Questa è

una via riflessa che coinvolge nervi spinali, fascio spinotalamico con

inibizione di liberazione di dopamina ipotalamica e aumento di fattori

stimolanti. È presente anche un ritmo circadiano, in rapporto con il ciclo

luce-buio, con picchi di secrezione alle prime ore del giorno.

ORMONI NEUROIPOFISARI

Gli assoni neuro ipofisari liberano la vasopressina(ormone antidiuretico) e

l’ossitocina. La sintesi di questi ormoni avviene nel corpo cellulare, poi gli

ormoni legati alla neurofisina sono trasportati lungo gli assoni fino a

raggiungere la neuroipofisi in cui vengono depositati in vacuoli pornti per

essere secreti. Il nucleo sopraottico(SON) è formato da neuroni contenenti

vasopressina e ossitocina, mentre il nucleo paraventricolare(PVN) presenta

neuroni magnocellulari che sintetizzano vasopressina o ossitocina, e poi

neuroni parvicellulari che producono CRH,TRH, somatostatina e oppioidi

endogeni. Questi neuroni proiettano a livello di ME e di altre strutture cerebrali

partecipando quindi alla regolazione di numerose funzioni endocrine. I due

ormoni neuroipofisari sono costituiti da 9 aminoacidi, si sintetizzano a partire

dal preprormone che contiene il peptide segnale ma questo non è presente

nell’ossitocina.

Biosintesi: la preprovasopressina, tramite il RE viene inviato al Golgi dove

 poi la pro vasopressina viene depositata in granuli secretori i quali

tramite i microtubuli vengono portati nella neuroipofisi in cui vengono

depositati. Durante il trasporto il prormone viene trasformato in

vasopressina, neurofisina e glicopeptide, dove la neurofisina è legata alla

vasopressina, i granuli di ossitocina contengono oltre all’ormone una

neurofisina differente da quella della vasopressina. Quando lo stimolo

raggiunge l’ipotalamo si crea un potenziale d’azione che si propaga per

tutti gli assoni fino all’ipofisi, entra quindi il calcio che è causa della

secrezione dei granuli nei capillari. I due ormoni circolano liberamente nel

sangue senza proteine vettrici, gli stimoli secretori comunque

determinano anche la trascrizione e quindi anche il trasporto dei granuli.

I neuroni produttori di ossitocina hanno attività di lunga durata seguita

però da una lunga pausa, mentre quelli secernenti vasopressina si

distinguono in neuroni debolmente e altamente attivi che si alternano

nella secrezione facendone cosi un attività ottimale.

Vasopressina: circola nel sangue in concentrazione di 0,5-2 pg/ul con un

 emivita di circa 15 minuti.

--effetti biologici: ormone più importante per la regolazione del

metabolismo dell’acqua, determina anche vasocostrizione arteriolare con

aumento della pressione arteriosa. La regolazione del metabolismo

dell’acqua avviene a livello renale, sul doto collettore che aumenta la

permeabilità, quindi si ha più riassorbimento per effetto dell’ipertonicità

midollare renale determinata dall’ansa di Henle, si aumenta quindi la

concentrazione dell’urina e diminuisce il volume, le cellule bersaglio sono

le endoteliali del tubulo collettore. Fanno anche vasocostrizione

arteriolare dovuto alla contrazione delle fibre muscolari lisce.

-meccanismo di azione: si lega al rene ai recettori V2 delle cellule

principali del dotto collettore. Il legame con il recettore determina

l’attivazione di adenilatociclasi, con aumento di cAMP, questo fa si che si

presentino le acquaporine 2 sulla membrana apicale di queste cellule.

Quando poi la vasopressina si dissocia dal recettore si diminuisce cAMP e

si internalizzano le acquaporine nelle vescicole intracitoplasmatiche

riducendo la permeabilità all’acqua. Sulle arteriole invece è regolato tutto

da recettori V1 che fanno attivazione di fosfolipasi C, con formazione di

IP3, aumento di calcio e quindi vasocostrizione.

-regolazione: avviene sia per stimoli osmotici che pressovolumetrici. I

primi avvengono grazie agli osmorecettori sensibili alle variazioni di

osmolarità. La maggioranza di essi si trova nel sistema nervoso centrale,

in particolare nella lamina terminale della stria vascolare e nelle aree

adiacenti dell’ipotalamo anteriore. Questa parte del SNC è perfusa da

capillari fenestrati, al di fuori della barriera emato-encefalica, la

distruzione della lamina terminale sopprime la secrezione della

vasopressina per i recettori osmotici ma non dagli ipovolemici. La

distruzione del nucleo sopraottico (SON) e paraventricolare non fa

produrre vasopressina in risposta alle variazioni osmotiche di

disidratazione, si ha però comunque la sete. In un soggetto normale,

l’osmolarità del liquido extracellulare varia da 280 a 295mOsm/kg,

piccole diminuzioni di essa fa rilasciare vasopressina. Il controllo quindi

dipende dalla risposta della neuroipofisi e quella del rene. Il catabolismo

della vasopressina è molto rapido che fa variare anche la concentrazione

delle urine, queste devono avere massimo un’osmolarità di 1200 che è la

massima per la midollare del rene, in ridotta presenza di vasopressina si

possono avere 4-5l al giorno di urine, in assenza anche 15 20l creando

diabete insipido. Gli stimoli pressovolumetrici sono situati a livello

dell’arco aortico e del seno carotideo, mentre ci sono recettori di bassa

pressione situati negli atri e nel sistema venoso polmonare. Le afferenze

recettoriali sono il vago e il glossofaringeo coinvolgendo quindi l’area A1

bulbopontina, se si distrugge quest’area si ha un aumento di

vasopressina, quindi si ipotizza afferenti dalle aree baro e volumosensibili

inibiscano tonicamente la secrezione di vasopressina. L’ effetto della

vasocostrizione indotto dalla vasopressina sui recettori V1 fa ripristino di

volume plasmatico anche se sono gli effetti sul rene che prevalgono. Gli

stimoli osmotici sono prevalenti sui baro e volumocettivi, nelle condizioni

di ipovolemia si ha però un intensa produzione di vasopressina, i recettori

della pressione e del volume comunque regolano anche altri sistemi quali

il renina-angiotensina, e tutti quelli per la regolazione omeostatica.

Ossitocina:ha come effetti principali la contrazione del miometrio uterino,

 oltre che dell’epitelio della ghiandola mammaria con eiezione di latte. La

contrazione del miometrio viene ridotta in gravidanza per effetto del

progesterone, alla fine della gestazione la riduzione di questo ormone,

prodotto principalmente dal corpo luteo, produce un aumento delle

contrazioni dovute anche agli estrogeni. Subito dopo la gravidanza infatti

il miometrio è ancora più sensibile all’ossitocina, questa inoltre aumenta

all’inizio del parto e viene stimolata dal riflesso neurosecretorio di

Ferguson. La stimolazione delle terminazioni nervose lungo i canali del

parto determina una serie di impulsi tramite le vie ascendenti che vanno

ai nuclei SON e PVN ipotalamici che determinano secrezione di

ossitocina. L’eiezione del latte, è regolata dalla prolattina che regola la

produzione e secrezione, mentre l’ossitocina regola l’escrezione. Il latte è

prodotto negli alveoli mammari che hanno cellule secernenti e mio

epiteliali, queste ultime sono il bersaglio dell’ossitocina, come anche lo

sono le mio epiteliali dei dotti che ne facilitano il passaggio verso il

capezzolo con dilatazione e accorciamento. Con la suzione si stimolano i

recettori tattici e meccanici del capezzolo che inviano impulsi lungo i

nervi spinali al midollo e poi ai nuclei ipotalamici SON e PVN, che sono

stimolati con dei neurotrasmettitori, che depolarizzano i neuroni

magnoccellulari i quali liberano ossitocina in maniera ritmica. È regolata

la produzione anche attraverso stimoli psicologici come il pianto del

lattante, ma è più importante la stimolazione del capezzolo. A livello

ipotalamico, l’ossitocina agisce come autocrina sui neuroni

magnocellulari stesso facendo quindi feedback negativo, gli estrogeni ne

aumentano la liberazione, mentre il progesterone aumenta la sintesi. La

prolattina ha recettori nel nucleo SON e stimola la liberazione di

ossitocina che d’altra parte stimola la produzione di prolattina.

- Gli effetti comportamentali sono di tipo materno e sono riferiti dai

neuroni parvicellulari che proiettano nel SNC, nell’uomo fa erezione,

stimola la produzione di prostaglandine e regola i meccanismi della

fame e della sazietà oltre che rispondere allo stress. Tutti questi studi

comportamentali sono stati osservati in specie animale.

REGOLAZIONE DELLA CRESCITA

L crescita dell’organismo è dovuta a molti fattori, come ormonali,genetici e

nutrizionali, essa consiste nell’allungamento lineare e nello sviluppo di alcuni

organi, l’ alimentazione è importante perché le proteine sono importanti in

questo processo. Nell’uomo la crescita è caratterizzata da due periodi, il primo

si caratterizza nella prima e seconda infanzia mentre il secondo è correlato alla

pubertà nella sua fase finale. Nel’infanzia ci sono degli episodi discontinui di cui

l’origine e tutt’ora incerta, la crescita puberale è dovuta agli ormoni sessuali

estrogeni ed androgeni che insieme al GH favoriscono l’allungamento delle

ossa e la formazioni della cartilagine di coniugazione nelle ossa lunghe che

rappresenta il modello dell’ossificazione successiva. Gli ormoni che partecipano

alla crescita sono il GH che ha una concentrazione più elevata nell’infanzia

rispetto alle altre età, stimola le funzioni metaboliche dell’organismo come la

sintesi proteica e la formazione del fattore di crescita insulino simile che ha il

suo picco intorno ai 14-17 anni e stimola la crescita della cartilagine di

coniugazione. Partecipano anche gli ormoni tiroidei che stimolano la sintesi

proteica, facilitano la formazione dei nuclei di ossificazione e la formazione dei

enti oltre che far crescere in maniera armonica tutte le parti del corpo, con il

nanismo ipotiroideo si è infatti disarmonici rispetto a quello ipofisario.

Contribuiscono poi gli androgeni che stimolano l’anabolismo proteico,

promuovono l allungamento delle ossa lunghe e l’ingrandimentodegli organi.

Questi partecipano con il GH e IGF favorendo la sintesi proteica insieme anche

all’insulina, questi però sono capaci di determinare la saldatura delle cartilagini

epifisarie ponendo cosi fine alla crescita lineare, se si ha pubertà precoce si ha

nanismo. L’insulina svolge anche un ruolo importante, infatti i diabetici hanno

crescita minore e poi ci sono anche gli steroidi surrenalici, che se però

somministrati possono bloccare la crescità in pubertà.

Ormone della crescità GH, prodotto dalle cellule ipofisarie localizzate

 nella parte laterale ddell’ipofisi e costituiscono il 35-45% di tutte le

cellule. Queste cellule contengono molti granuli di secrezione

permettendo all’intera ipofisi di accumulare 15mg di GH

-biosintesi: da 5 geni, questa molecole ha una struttura con 4 alfa elica,

nel plasma ci sono diverse forme di GH. Comunque una volta secreto

viene messo in circolo legato a due proteine vettrici, una a bassa affinità

di legame ed una ad alta, questa ad alta detta GHBP corrisponde al

dominio extracellulare del recettore epatico del GH, il catabolismo

avviene a livello epatico e renale.

-effetti biologici: importante nella crescita e nel metabolismo. I suoi

effetti possono dividersi in diretti e indiretti, i primi dovuti alla molecole

de GH mentre i secondi mediati da IGF(prodotto dal fegato e da

cartilagine di accrescimento). Gli effetti diretti includono la crescita delle

cartilagini di coniugazione, la proliferazione cellulare di tutti gli organi, la

ritenzione di sodio e azoto oltre che iperglicemia e lipolisi. Sia GH che IGF

sono potenti regolatori della sintesi proteica e regolano sviluppo, la

ritenzione di sodio e azoto si spiega quindi come conseguenza alla

stimolazione della sintesi proteica, inoltre a differenza dell’insulina fa

iperglicemia e lipolisi con aumento di acidi grassi, mentre IGF svolge

ruoli opposti al GH con ipoglicemia e litogenesi come insulina. Gli effetti

diretti del GH a livello di cartilagini si esercitano sulle cellule pre-

condroblastiche facilitando la proliferazione e la differenzazione in

condroblasti. Con la differenzazione i precondroblasti producono IGF ed

espongono anche il recettori per IGF, stimolando cosi la maturazione dei

condrociti che determinano allungamento della cartilagine di

coniugazione creando un modello cartilagineo per la prossima

ossificazione. Gli effetti diretti sono rappresentati dalla liberazione

epatica di glucosio, stimolazione di glicogenolisi e per aumento di

gluconeogenesi, poi di aumento di acidi grassi per lipolisi che poi

vengono beta ossidati con formazione di acetil CoA che se troppa blocca

il krebs e diviene acetato, infatti un aumento di GH fa chetosi. Il glicerolo

liberato invece viene traformato in glucosio che quindi eleva la glicemia,

oltre che ad un meccanismo di resistenza insulinica che blocca la

captazione di glucosio. Gli effetti indiretti sono mediati da IGF, che

stimola la sintesi proteica, la proliferazione cellulare e la crescita di

organi, coopera con il GH alla crescita delle ossa e facilita la formazione

di cartilagine di coniugazione. Sul metabolismo ha effetti opposti al GH

quindi depositazione di glucosio, acidi grassi sotto forma di trigliceridi.

-effetti sul metabolismo: si osservano quando si somministrano dosi

farmacologiche di GH, compare prima l’effetto precoce insulino simile, e

poi si ha iperglicemia e lipolisi, la sintesi proteica avviene in tutte le fasi.

Il GH ha una risposta importante nel digiuno perché favorisce l’utilizzo di

acidi grassi, che vengono metabolizzati al tessuto muscolare, mentre il

glucosio può essere utilizzato da cuore e cervello.

-meccanismo di azione: il GH agisce su un recettore della classe I delle

citochine-emapoietina che ha un solo dominio trans membrana. Il GH si

lega a due recettori determinandone la dimerizzazione, all’interno della

cellula vi è una proteina tirosinchinasica detta JAK2 che viene attivata

con la dimerizzazione del recettore. Una volta che essa è attiva, si può

avere attivazione delle STAT(1,3,5), che poi si portano al nucleo

dimerizzando per poi stimolare l’espressione di alcuni geni specifici. JAK

può stimolare oppure la via delle MAPK che può fare risposta

intranucleare attivando geni, oppure una risposta metabolica. IGF viene

trasportato nel plasma da una famiglia di proteine IGFBP di cui più

importante è la 3 che lega il 95%. IGF ha un recettore simile al GH,

costituito da due subunità alfa e due beta, che una volta legato attiva

tirosinchinasi facendo poi delle fosforilazioni ai substrati intracellulari.

-regolazione: tramite l’ansa lunga regolata da IGF prodotto a livello

epatico, esso agisce a livello ipofisario, riducendo la secrezione di GH e a

livello ipotalamico fa liberare somatostatina che crea comunque

inibizione di GH, questo è un feedback negativo. Nell’ipotalamo di libera

anche GHRH che è uno stimolante di GH ipofisario, se diminuisce IGF si

libera questo inibendo la liberazione di somatostatina. Una seconda ansa

è dovuta al GH stesso che all’ipotalamo libera somatostatina inibendo la

sua secrezione, ci sono poi altri neurotrasmettitori che modulano la

secrezione, ma anche da somatostatina e GHRH che agiscono sugli stessi

neuroni che li producono. Nella regolazione intervengono anche altre

sostanze definite secretagoghi come la Gh-relina che lega a dei rercettori

producendo poi GH e IGF. Il recettore di GHRH fa parte delle proteine G,

quindi aumenta di cAMP mentre la somatostatine agisce a livello di 5

recettori. Il GH viene prodotto per lo più durante il sonno, che corrisponde

al primo episodio di sonno ad onde lente, ma questo diminuisce al

crescere dell’età, lo sport, lo stress e la malnutrizione aumentano il GH,

l’ipoglicemia aumenta anche essi, quindi anche pasti ricchi di proteine,

mentre l’obesità dimiuisce la secrezione cosi come anche

l’iperglicemia(nel diabete però aumenta il GH) e gli acidi grassi liberi.

Vasopressina, endorfina ed encefaline aumentano poi il GH.

MUSCOLARE

SCHELETRICO

Volontario, con fibre muscolari(10-100um) formate da fusione di mioblasti. Esse

sono circondate dal sarcolemma, poi da endomisio, perimisio e infime da

epimisio, infine terminano con connettivo che forma la componente tendinea.

All’interno delle fibre si distinguono le miofibrille che contengono gli elementi

contrattili e tra due miofibrille c’è un reticolo sarcoplasmatico,glicogeno e

mitocondri. Le miofibrille possono sistemarsi in serie(la terminale si connette

con l ‘iniziale) o in parallelo(connesse all’estremità dell’altra.). L’unità

fondamentale dell miofibrille è il sarcomero, posti in serie nella stessa miofibra

ma in parallelo tra le diverse.

Sarcomero: formato da bande chiare I divise dalla linea Z, e bande scure

 A divise dalla zona H con al centro linea M. Un sarcomero si estende tra

due linee Z, dove sono connesse i filamenti di actina e si estendono fino

la banda A(non zonaH), mentre i filamenti di miosina sono solo nella zona

centrale(banda A e zona H). Quindi si ha anche una zona di

sovrapposizione tra miosina e actina dove 1 miosina è circondato da 6

actina.

Actina: fatti da F-actina(proteina filamentosa) che deriva dalla

 polimerizzazione di G-actina in presenza di ATP. Questi filamenti si

trovano nel citoscheletro di tutte le cellule dotate di motilità e sono

formate da due eliche una sinistrosa e una destrosa. Inoltre ad esso sono

tropomiosina

associate anche delle proteine come la formata da due alfa

troponina

eliche disposte nel solco delle due eliche dell’actina, e poi dalla

divisa in tre componenti, troponina C che ha 4 siti di legame con Ca ed è

legata alla troponina I(che inibisce l’atpasica actomiosinica) e poi da

troponina T che lega le troponine con la tropo miosina. Queste proteine

sono il complesso regolatrice, perché se legate all’actina, impediscono i

legami actomiosinici e quindi la contrazione. In presenza di calcio questo

complesso si scinde.

Miosina: filamenti spessi, tante isoforme nello scheletrico si ha la miosina

 II, svolgono la funzione di contrazione ma anche di trasporto di sostanze.

La miosina è formata da una catena di mero miosina pesante(HMM) e da

una leggera(LMM). Ad ogni catena pesante si uniscono due leggere dette

una regolatrice e l’altra essenziale. La catena pesante è formata da due

teste globulare e una coda di alfa elica, inoltre l’insieme di catena

pesante e di 2 catene leggere viene chiamata S1 mentre l’alfa elica che

collega la testa al filamento e quindi a LMM è detta S2. La parte globulare

è il dominio motore che lega sia ATP che actina, mentre l’alfa elica fa da

braccio di leva(sviluppo di forza in rotazione). A livello di LMM le miosine

si legano per fare il filamento spesso e da qui emergono le teste S1 che

formano i ponti trasversali i quali porteranno poi i filamenti di actina

verso il centro accordiando il sarcomero(contrazione).

Titina(scheletrico e cardiaco): non contrattile, è filamentosa molto

 grande(ne bastano due per coprire il sarcomero) è ancorata da un lato

alla linea Z(distendibile) dall’altro alla linea M legata alla miosina quindi

non distendibile. Questa elasticità fa si che essa risponde agli

allungamenti con una forza passiva che contribuisce a mantenere la

stabilità del sarcomero. Anche in contrazione lo spostamento deve essere

equo, altrimenti essa va ad agire nella zona in cui si ha meno

accorciamento. Ora si pensa che questa proteina abbia relazioni con il Ca

intracellulare.

Nebulina: si trova solo nello scheletrico e non nel cardiaco, legata alla

 linea Z e ha un ruolo di guida per la formazione dei filamenti di

actina(lunghezza di actina proporzionale a quello di nebulina)

Proteina c: si lega a miosina e ad actina e contribuisce al mantenimento

 dell’integrità della miosina. Se non vi è legame tra actina e proteina C si

destabilizza tutto.

PROPRIETA’ MECCANICHE

Per lo studio di essa si usò la sperimentazione diretta, ovvero eccitando

direttamente le cellule muscolari e si nota che ci sono due tipi di

contrzioni:

Isometrica: a lunghezza costante, legando i due capi del muscolo,

 si ha normalmente quando si cerca di sollevare un peso senza

riuscirci, o semplicemente i muscoli della postura. Questo tipo di

contazione non fa lavoro perché non c’è spostamento. Il muscolo

però consuma ATP che va a finire in calore, è pur vero però che il

sarcomero leggermente si accorcia quindi si può accumulare anche

come energia potenziale elastica(il tutto dipende dalla lunghezza

dei tendini).

Qui un capo tendineo viene fissato ad un supporto, la forza è

proporzionale alla sezione(quindi al numero di miofibrille), e lo

scossa

sviluppo di essa in risporta ad un singolo stimolo si chiama

semplice (molto breve) dove si raggiunge un picco che scende

subito, il tutto in un tempo variabile che dipende dal tipo del

muscolo(in genere 800s). In vivo non si applica questo tipo di

scossa, ma prima che lo stimolo precedente termini, se ne applica

un secondo oteenendo una sommazione con una risposta di

tensione più alta. Aumentando sempre di più gli stimoli, la tensione

oscilla intorno un livello costante di plateau facendo la cosidetta

contrazione tetanica (tetano). Se durante il plateau la tensione

oscilla è detto tetano non fuso, se invece si aumenta la frequenza

di stimolazione(riducendo il tempo da una all’altra) si ottiene una

tensione costante e si parla di tetano fuso, ciò perché lo stimolo

arriva prima che la tensione cada. Naturalmente in entrambi i casi

la tensione è tutto o nulla, non dipende dall’ intensità del Pda. Però

è dare dire che se la stimolazione non è massimale non vengono

attivate tutte le fibre. In vivo in genere si producono tetani non fusi,

ma con oscillazioni non molto rilevanti.

-curva tensione-lunghezza: in genere il muscolo passivo è elastico

per via della componente connettivale, per l’allungamento però è

necessaria una forza. La forza dipende dal tipo di muscolo, dal

connettivo, ma anche dalla titina che fa forza passiva. Anche la

tensione attiva, oltre quella passiva, dipendono dalla lunghezza del

muscolo, la tensione cresce all’aumentare della lunghezza, ma da

un certo punto in poi essa diminuisce: curva a campana.

Isotonica: a forza costante un esempio pratico il muscolo che

 solleva un peso, in grado di accorciarsi, e quindi di compiere un

lavoro(FxS).

Legato ad un peso P, il muscolo sente il peso solo nel momento in

cui riescce a sollevarlo, se esso viene stimolato tetanicamente la

tensione inizia a crescere e, fino a quando essa rimane minore al

peso non selleva nulla, quando raggiunge il livello di P superandolo

di pochissimo riesce ad alzarlo. La parte iniziale dell’accorciamento

avviene a v costante, se viene invece caricato un secondo Pm

(minore), la velocità è sempre costante ma diventa più grande

questo perché la tensione raggiunge prima Pm che P. Se si

aggiunge un peso più grande naturalmente la velocità diminuisce e

ciò ci ha permesso di stilare un grafico forza velocità. È da notare

come, nella fase iniziale quando si raggiunge la tensione giusta, il

muscolo non fa accorciamento e ciò fa una contrazione isometrica,

dopo raggiunta la tensione inizia la fase isotonica con

accorciamento, se la stimolazione è mantenuta a lungonla velocità

inizia a diminuire ritornando ad una situazione isometrica. Se si

applica al muscolo un carico di peso superiore a P, il muscolo non

riesce ad accorciarsi(fa isometrica), rimuovendo il supporto di

sostegno il muscolo si allunga forzatamente a velocità bassa

sviluppando una forza pari al peso, aumentando ancora il peso la v

di allungamento sale, fino a quando il muscolo cede tutto il peso.

La curva forza-velocità esprime il fatto che diminuendo il carico

aumenta la velocità fino a che eliminando tutto il peso il muscolo

va a velocità massima. Naturalmente però se il carico è 0 anche la

potenza sarà nulla, mentre la potenza ha picco massimo a velocità

di 1/3 di quella massimale. Il grafico ha la velocità sulla x e forza su

y e ha forma di iperbole. Il ciclista pedala costantemente ad una

certa velocità per vincere l’ attrito, se si trova in salita dovrà

pedalare più forte per vincere l’attrivo e qui la velocità diminuira

perché è aumentata la forza.

Aggiungendo il peso più pesante di P, si passa da accorciamento ad

allungamento, ora l’incremento di forza che si verifica in una

velocità allungamento, è 2 volte più grande rispetto la diminuzione

di forza che si ottiene quando si ha la stessa velcità però di

accorciamento. Questo avviene per una questione di stabilizzazione

di sarcomeri che si trovano in lunghezze diverse da quelle ottimali.

Le contrazioni in allungamento si verificano ad esempio frenando in

discesa. La forza si esprime in N/m mentre la velocità in l /s, ciò

2 0

perché l’accorciamento del muscolo è uguale alla somma degli

accorciamenti dei sarcomeri in serie, più sono i sarcomeri più

grande sarà l’accorciamento e quindi la velocità.

Rilasciamento isotonico: nel momento in cui al muscolo in

 contrazione viene tolto il peso la tensione cade e rimane costante

per il resto della contrazione, l’accorciamento del muscolo avviene

in due fasi: una iniziale rapida e una seconda più lenta. La velocità

della seconda aumenta al diminuioer del peso, mentre la prima

avviene a v alta perché è indipendente dal peso, ciò fa capire che

l’accorciamento rapido avviene non grazie agli elementi contrattili,

ma grazie al recupero elastico di una struttura allungata durante lo

sviluppo di forza.

Il rilasciamento a velocità costante: si collega il muscolo ad un

 sistema elettromeccanico che regola la v di accorciamento in

maniera molto precisa. Il muscolo è composto da fibre in parallelo

che non hanno tutte le stesse proprietà e lunghezza, quindi la

relazione forza-velocità è influenzato da questo. Ci sono muscoli le

quali fibre hanno una certa angolatura(pennato), o fibre che si

inseriscono sullo stesso tendine con angolature diverse(bipennato),

importante l’angolo di pennazione perché cambia le capacità

contrattili di un muscolo( sezione anatomica e fisiologica vedi

sbobine).

Modello a tre elementi: ovvero il modello formato da una

 componente contrattile CC, una componente elastica in serie CES

e da una in parallelo CEP. Le proprietà di CC sono descritte sopra,

nel muscolo non stimolato tuttavia questa risulta completamente

estendibile. L’allungamento del muscolo passivo richiede forza

quindi si ha una componente elastica che non è però parte del CC,

ma è dovuto al connettivo e titina. La CES indica l’elasticità della

componente tendinea che si trova in serie alla componente

contrattile, ed è la responsabile del rapido accorciamento che si ha

dopo rimozione del peso(vedi sopraa rilasciamento). Dopo che si

rilascia bruscamente, il muscolo recupera il modello isometrico e

qui sarà poi la componente contrattile ad accorciarsi senza

intervento di CES che al contrario si allunga per far poi recuperare il

muscolo e rifarlo contrarre. Se il rilasciamento fa accorciare la CES

nello stesso modo in cui essa si era allungata allora fa cadere la

tensione a 0. Tuttavia ciò si può avere anche creando un

rilasciamento più grande dell’allungamento precedente, ma questo

comporta un maggior tempo successivo necessario alla

contrazione, perché la componente contrattile deve mettere in

tensione la CES che si è allentata.

CONTRAZIONE

Nella contrazione si ha uno scorrimento dei filamenti, questa teoria viene

associata anche alla teoria dei crossbridge, dove questi si attaccano e si

staccano dall’actina. Nella fase di attacco i crossbridge generano forza e

spostano l’actina verso il centro, per poi staccarsi e attaccarsi ad altri. Più

crossbridge ci sono più sarà grande la forza, che aumenta che all’aumentare

del grado di sovrapposizione. Infatti si è detto che la tensione varia in base alla

lunghezza, ma si sta parlando di singole fibre, dove ci sono sarcomeri non tutti

uguali, si avrà quindi instabilità, poiché quelli più forti si accorciano divenendo

ancora più forti, mentre quelli deboli si allungano. Ciò viene risolto in primis dal

fatto che quelli che si allungano hanno una tensione maggiore rispetto quelli

forti, e poi dalla titina, in parallelo ai sarcomeri, che si riduce nei sarcomeri che

si accorciano e si estende in quelli che si allungano facendo una tensione

passiva che fa aumentare i sarcomeri deboli in più forti, e rende più deboli i

forti. La lunghezza ottimale comunque e tra i 2,25 um e i 2,05 um. La caduta di

tensione in seguito a rilasciamento, è dovuta quindi all’accorciamento della

componente elastica in serie a quella contrattile, componente elastica che però

non è rappresentata dal tendine, ma è localizzata in serie ai crossbridge per

50% e per altro 50% in serie ai miofilamenti . Successivamente al rilasciamento

però, si ha un recupero di tensione dovuto ad un cambio conformazionale dei

crossbridge che stira la componente elastica.

Ciclo dei crossbridge (ponti traversali): il muscolo converse l’ATP in

 energia meccanica necessaria per contrazione, tutto grazie alla subunità

S1 miosinica che ha attività ATPasica oltre che di motore molecolare. Nel

muscolo scheletrico la concentrazione di calcio è di 10 e quindi

-7

l’interazione acto-miosinica è inibita dal complesso troponina-

tropomiosina. C’è da dire che la miosina nel ciclo precedente aveva

idrolizzato ATP ed ora si ritrova legati ADP e P(stadio I), e una volta

stimolato dall’ingresso di calcio, che lega troponina C, che modifica

troponina I che porta via troponina T e quindi tropomiosina, la miosina

può reagire con actina. Ora quindi essa si trova nello stadio II con legato

actina,ADP e P ma ciò non produce ancora forza. Successivamente nello

III si lascia un P e si ritrova legato solo actina e ADP e questo passaggio

fa power stroke sviluppando forza, per poi liberare anche ADP (stadio IV)

e facendo acora forza. Nello stadio V si ha il legame con ATP e non

actina, perché in questo stato si ha bassa affinità con actina,

successivamente si idrolizza questa per ritornare nello stadio 1. Il ciclo

può essere bloccato per mancanza di calcio o ATP, in quest ultimo caso si

ha la rigor mortis con muscolo rigido perché tutti i ponti sono attaccati,

ma non in grado di fare scorrimenti di miofilamenti.

Con power stroke si intende il fatto che la miosina si stacchi e si

riattacchi ad un altro sito di actina, grazie all’alfa elica che collega S1 che

fa da braccio di leva. Grazie a questo braccio si amplificano dei piccoli

cambiamenti della miosina permettendo questo movimento. Il power

stroke aumenta con l’aumentare del numero di motivi IQ capci di legare

la calmodulina che a sua volta allunga l’alfa elica.

Energia muscolare: essa deriva da ATP, utilizzata dalla miosina, che si

 trova in una concentrazione di circa 3-5mM, tuttavia nella cellula ci sono

riserve energetiche come la ----fosfocreatina che è in grado di fosforilare

subito ADP in ATP, riducendosi in ADP+creatina. Non può essere

utilizzata direttamente ma è una delle riserve più importanti per un

muscolo. Inoltre per produrre ATP il miocita fa glicolisi che produce 2 ATP

per un glucosio, ma importante perché produce esse molto velocemente

soddisfacendo cosi le richieste muscolari. In assenza di ossigeno però il

piruvato diviene lattato che contenuto energetico molto alto e perciò poi

va nel circolo. Un altro metodo è la fosforilazione ossidativa, in presenza

di ossigeno, dove piruvato e acidi grassi vengono degradati in CO2 e

acqua, questo in condizioni normali fornisce ATP al muscolo, in esercizio

però in attività superiore al 70% non bastano le quantità di ossigeno

quindi interviene la glicolisi, se non riesce nemmeno questa si fa lattico

abbassando Ph portando poi il muscolo in fatica. Dopo deve ritornare in

equilibrio riversando lattato e rifornendo le fosfocreatine. Importante

della contrazione è anche la produzione di calore, poiché la conversione

di energia chimica in meccanica non avviene al 100%, e si crea quindi un

calore in eccesso rispetto quello di riposo detto calore iniziale. Questo si

divide in calore di attivazione che si ha appena il muscolo si contrae e

calore di accorciamento che si ha con contrazione isotonica. Inoltre si ha

il calore di recupero che deriva dai processi di ristabilizzamento alla fine

dell’ attività(effetto Fenn).

TIPI DI FIBRE MUSCOLARI

I muscoli scheletrici sono formati da fibre che hanno proprietà diverse, sono le

fibre bianche e le rosse. Quelle rosse a sua volta si dividono in lente e rapide. Il

colore è dovuto dalla grande presenza di mitocondri all’interno di quelle rosse,

quindi molta ATP. Le bianche invece sono più importanti per le contrazioni

veloci e sono poco vascolarizzate perché non bisognano di ossigeno(non

resistenti alla fatica), hanno infatti prevalenza di glicolisi. Importante è la

mioglobina che lega ossgieno ma per dare un rapporto rapido al muscolo.

Una fibra viene comunque attivata dall’ arrivo di un potenziale d’azione,

 si ha accoppiamento eccitazione-contrazione. Questa relazione è

studiata soprattutto nelle contratture da potassio, che avvengono

depolarizzando a lungo la membrana durante la perfusione con alto

contenuto di K. Il potenziale di membrana dipende dalla differenza di

concentrazione di K tra esterno ed intero della membrana, e se va ad

aumentare quella esterna si avrà uno sbilanciamento. La forza inizia a

-58mV e termina a -25, in assenza di depolarizzazione la contrazione può

avvenire solo nelle fibre demembranate, con aumento di calcio, quindi

importante è l’ingresso di calcio. Nelle fibre intatte, con la

depolarizzazione si ha un aumento rapido della concentrazione di calcio,

che aumenta subito dopo la stimolazione. Invece si ha un ritardo di

contrazione dopo l’aumento della concentrazione. Il calcio proviene da

un serbatoio interno,, che è il reticolo sarcoplasmatico, formato da

reticolo longitudinale e trasversale. Il longitudinale è separato

dall’ambiente intracellulare e termina nelle regioni di confine tra A e I,

formando dell’espansioni dette cisterne terminali che comunicano con i

tubuli T formando le triadi. I tubuli T sono delle invaginazioni di

membrana che entrano in contatto con il liquido extracellulare. I tubuli

longitudinali servono per immagazzinare il calcio, oltre che libero lo

tengono anche legato alla calsequestrina, e hanno delle pompe SERCA

in grado di acquistare calcio dal citoplasma. I tubuli trasversali,

conducono il potenziale d’azione superficiale fino alle triadi, qui

contengono le tetradi che sono 4 recettori diidropiridinici(canali calcio),

nel longitudinale ci sono pure detti piedi e sono i rianodinici(canali

calcio). Quando i diidropiridinici si attivano(fungendo da sensori più che

da canali), essi favoriscono l’ attivazione dei rianodinici aprendoli.

Regolazione contrazione: nello stato bloccato(in assenza di calcio), la

 troponina blocca i siti dell’ actina, nello stato chiuso la miosina può

legare l’actina con legami deboli, mentre nello stato aperto la miosina

può legarsi e sviluppare forza. Questi stati sono determinati dalla

presenza di calcio(in grado di sbloccare più o meno siti di legame).

Da chiarire è il concetto di fatica, essa è percepita come la diminuizione

della forza muscolare, della velocità di sviluppo e del rallentantamento di

rilasciamento. Essa comunque può essere causata da fattori di origine

periferica o centrale, la contrazione inizia con uno stimolo della corteccia

motoria che attiva il motoneurone alfa e che con la giunzione

neuromuscolare attiva il muscolo. Ora se la fatica è centrale sarà un

problema del motoneurone, se è periferica riguarda più processi. In

genere si ha una diminuzione della liberazione di calcio, o incapacità di

sviluppare un Pda o cala l’effetto del calcio sulle proteine regolatorie. Se

in contrazione la richiesta energetica è alta, si avranno fenomeni causa-

effetto, infatti nella fatica si aumenta il sodio intracellulare e diminuisce

quella di potassio, aumenta il calcio, aumenta il lattato, gli idrogeni e

cala il ph che quindi diminuisce l’affinità di troponina al calcio oltre che

velocità di idrolisi. Più che l’acidosi però si sta pensando che la fatica è

dovuta all’aumentare di fosfato che tende a non far liberare più potassi e

quindi a non far avvenire i power stroke. Induce inoltre un effetto

inibitorio sui ponti e l’attivazione dell’actina. Quando poi si esaurisce il

glicogeno si ha una diminuzione di liberazione di calcio causata anche

da un accumulo di potassio nei tubuli T.

MUSCOLO LISCIO

Queste sono disposte sia in senso longitudinali sia circolari come nel tratto

digestivo o urogenitali, sono quelle che ricoprono i vasi e sono stimolate dal

sistema nervoso autonomo. Esse a differenza delle scheletriche non fanno forza

contro le ossa, ma sono importanti nel modulare il lume di un organo, si

accorcia quindi con velocità più basse ma è in grado di produrre accorciamenti

più marcati. Sono inoltre a basso consumo di ATP, e si possono anche contrarre

con stimolazione meccanica(autoregolazione arteriosa). Non sono striate, non

hanno la stessa organizzazione degli altri due tipi di muscolo, sono

mononucleate e hanno una forma allungata(20-600um) che cambia nel corso

della contrazione. Sono presenti l’actina, miosina e la tropomiosina ma manca

la troponina. Il contenuto di miosina è più piccolo di ¼ rispetto quello

scheletrico e il rapporto actina/miosina è cira 10:1 a differenza del 2:1

scheletrico. Contiene altre proteine come caldesmone e calpaina, i miofilamenti

sono associati in piccoli gruppi e hanno orientamenti diversi e i filamenti

intermedi del citoscheletro formano una sorta di rete connettivale che

subiscono la forza dei ponti trasversali. I filamenti di actina sono ancorati ai

corpi densi che sono simili alle linee Z e contengono alfa actinina che le ancora

bene(come nello scheletrico). Cellule adiacenti sono connesse con gap junction

che fanno passare correnti ioniche o anche ATP, sono connessi inoltre anche

con delle giunzioni aderenti che connettono al connettivo extracellulare e

trasmettono la forza da una cellula all’altra. Non ci sono tubuli traversi, c’è il

reticolo sarcoplasmatico che contiene calcio ma non ci sono le cisterne

terminali, questo perché hanno un diametro piccolo e si possono attivare anche

senza Pda. Sono popolate da caveole però che sostituiscono i tubuli T

favorendo l’entrata di calcio, non hanno giunzioni neuromuscolari ma ci sono

varicosità sulle fibre assonali che trasmettono direttamente il

neurotrasmettitore(ach o noradrenalina), l’ATP è garantito da mitocondri con

fosforilazione ossidativa. unitari

Tipologie: ci sono i muscoli lisci che hanno cellule connesse con

 gap junctions che trasmettono l’impulso da una cellula all’altra, infatti

esse si comportano come un sincizio e vengono attivate tutte

contemporaneamente. Si trovano soprattutto nelle parete dei visceri cavi

come intestino e utero, godono di plasticità, ovvero se stirate producono

una tensione e si allungano lentamente senza retroazione elastica,

importante nella vescica per contenere l’urina.

multiunitari,

Ci sono quelli che sono costituiti da cellule che vengono

attivate separatamente da innervazione estrinseca e da ormoni, quindi

l’innervazione dell’intero muscolo è controllato da più fibre. Questo è il

tipico muscolo che controlla ad esempio il diametro dell’iride con delle

contrazioni molto precise, le sue fibre lisce sono disposte in serie e

appartengono alla stessa unità motrice in modo tale da essere più

precise. Ha più similitudini con quello scheletrico.

I muscoli inoltre possono essere tonici, se si contraggono in modo

permanente, mentre se alterna periodi di rilasciamento e di contrazione è

fasico. Il tonico si trova negli sfinteri, mentre quello fasici nell’urogenitale

o intestinale dedicati al mescolamento o al movimento del materiale.

Nei muscoli lisci si possono osservare delle variazioni lente di potenziale

di membrana(circa 7-20ms), i potenziali d’azione possono insorgere nelle

cellule pacemaker che sono ritmiche come quelle cardiache, e poi

possono essere trasmessi con le gap junction. Nel momento in cui si ha

una variazione di potenziale, con onde lente, anche in assenza di

potenziale d’azione si può sviluppare tensione. Infatti ci sono i muscoli

viscerali unitari che sono in continua contrazione pur non avendo dei veri

e propri potenziali di azione questo fenomeno si chiama tono. Qui gioca

un ruolo importante la pompa sodio potassio, che se rallenta o magari

diminuisce la permeabilità del K si arriva a sviluppo di forza. Infatti con gli

ormoni o farmaci che agiscono sul rilascio di calcio si possono creare

contrazioni senza variazioni di potenziale. Con il potenziale d’azione

invece la contrazione inizia dopo 200ms, le cellule multiunitarie hanno un

potenziale stabile e non presentano onde lente.

Curva tensione-lunghezza: è simile qualititivamente a quella dello

 scheletrico e ciò è dovuto alla presenza del connettivo che circonda le

fibre formato da elastina e collagene. Questo fa si che si limiti

l’allungamento massimo e quindi che aumenti il volume di quel

determinato organo. La curva rimane sempre a campana nonostante la

zona di plateau sia un poi più estesa, ma differisce quantitivamente dallo

scheletrico per tre ragioni: la fosforilazione delle catene leggere della

miosina è lunghezza dipendente, quindi la tensione non è solo dovuta

alla sovrapposizione dei miofilamenti, poi le cellule lisce si adattano a

variazioni di lunghezza organizzando il materiale interno, quindi il

rapporto tensione-lunghezza cambia con il tempo, e infine nei muscoli

lisci si ha una risposta attiva allo stiramento che influenza in grafico,

quindi non è del tutto uguale a quella scheletrica.

La tensione massima sviluppata nelle lisce per unità di sezione è simile a

quella scheletrica nonostante esse abbiano meno miosina, quindi minor

numero di ponti e meno interazioni actomiosiniche. In realtà però i ponti

rimangono nello stato generante forza per un lasso di tempo maggiore

rispetto lo scheletrico e ciò compensa il tutto.

Relazione forza-velocità: simile a quella dello scheletrico qualititvamente,

 ma dal punto di visto quantitativo ci sono differenze, a parità di carico la

velocità è più bassa a causa delle diverse isoforme di miosina, quindi

anche la potenza è minore a quella scheletrica. La velocità poi è

influenzata dal sistema di regolazione che agisce direttamente sulla

miosina, qui infatti l’aumento di calcio modifica il grado di fosforilazione

che va poi a controllare l’attività ATPasica della miosina. È comunque

un’iperbole.

Regolazione contrazione: molto più complesso rispetto quello del

 muscolo scheletrico, anche qui tutto è provocato da un innalzamento

della concentrazione di calcio, che però oltre ad essere liberato dal

reticolo può penetrare tramite canali del calcio. Esso poi si lega alla

calmodulina formando un complesso con una chinasi calmodulina

dipendente (MLCK) che fosforila la serina delle catene leggere della

miosina utilizzando ATP. Inoltre il grado di fosforilazione è controllato

anche dalle fosfatasi che inattiva la miosina ed è più attivo a bassi livelli

di calcio. Inoltre ci sono delle proteine G, RhoA e RhoA chinasi che

regolano l’attività delle fosfatasi inattivandola. Siccome esso non

contiene la troponina, il tutto è svolto dal caldesmone che inibisce

l’attività ATPasica miosinica cosi come la troponina. Il complesso calcio

calmodulina si lega quindi al caldesmone spostandolo e liberando quindi

il filamento sottile. Anche la calponina svolge un ruolo inibitorio sulla

formazione actomiosinica.

Attivazione contrazione: risponde anche a stimoli nervosi e ormonali, si

 attiva l’IP3 che fa rilascio di calcio, ciò si chiama accoppiamento elettro-

meccanico o farmaco-meccanico(con proteine G). Alla fine della

contrazione si ha reclutamento di calcio tramite le pompe SERCA e

scambiatori sodio/calcio.

Ciclo dei ponti trasversali: ciclo uguale a quello scheletrico, quando la

 miosina è fosforilata si lega ad ATP e inizia il ciclo, ci sono però condizioni

che sviluppano forza nonostante sia defosforilata e ci sia bassa

concentrazione di calcio. Si ha quindi contrazione nello stato bloccato, e

si spiega perché si de fosforilano anche i ponti attaccati che quindi poi

rimangono bloccati e si contraggono senza consumo di ATP come se

fosse in rigor. Quando si ha però rallentamento di scissione actomiosinico

si rallenta il ciclo dei ponti e la velocità di accorciamento. Il muscolo liscio

è molto economico poiché riesce a sviluppare forza anche con un attività

ATPasica ridotta nel caso in cui si trova a basso contenuto di calcio.

Addirittura nelle contrazioni toniche che non hanno accorciamento, il

muscolo lavora nello stato bloccato senza consumare ulteriore ATP,

quindi in generale il liscio consuma molto di meno rispetto quello

scheletrico.

MUSCOLO CARDIACO

Le cellule dette miociti cardiaci, mostrano le caratteristiche trasversali

tipiche del muscolo scheletrico, quindi con la stessa composizione delle

proteine all’interno. Questo però differisce dallo scheletrico poiché è un

muscolo involontario che ha un sistema pacemaker di generazione di

potenziali d’azione. I miociti hanno una struttura irregolare, con una

lunghezza di circa 50um e sono uniti tra loro tramite i dischi intercalati, zone

di contatto in cui sono presenti le gap junction, grazie alla quale si trasmette

il potenziale d’azione, sono connessi anche tramite desmosomi che sono

connessioni meccaniche, ovvero la forza generata da una cellula viene

trasmessa all’altra. Grazie alle gap, il potenziale d’azione riesce a viaggiare

come spiegato poi nel cuore elettrico. Importante è la membrana cellulare

dei miociti che ddeve mantenere un potenziale di riposo stabile oltre che

essere sede di meccanismi di trasporto, pompe ecc. Le fibre cardiache,

hanno un sistema di tubuli trasversali e longitudinali meno esteso però di

quelle scheletriche, questo perché essendo piccole le dimensioni dei miociti

hanno una ridotta diffusione, e quindi gli scambi di membrana sono efficaci

e hanno un ruolo più rilevante rispetto allo scheletrico(riducendo il trasporto

del pda del tubulo T e di quello longitudinale che accumula calcio). Qui

inoltre invece che triadi si formano diadi, una cisterna e un tubulo, il tubulo

T si apre a livello della linea z e non tra la banda A e I come nello

scheletrico. I sarcomeri sono simili, i miociti contengono più mitocondri

perché sono aerobici e un enorme quantità di mioglobina. Nel cuore ci sono

fibre atriali, ventricolari e poi quelle di conduzione che sono di Purkinjie e

fascio di His e infine le zone pacemaker, queste ultime sono tessuto

muscolare modificato, con un numero di miofibrille ridotto, quindi non hanno

atività meccanica ma specializzati nella produzione di impulso.

Potenziale d’azione: simile a quello delle cellule eccitabili ma ha

 differenze importanti perché esso deve far svolegere benne la

funzione di pompa al cuore. Questo ha una durata di 300ms molto più

grande di quello scheletrico, si ha una fase di depolarizzazione seguita

poi da una ripolarizzazione e poi da un plateau, e poi queste hanno

anche un periodo refrattario che dura molto a lungo, pecularietà di

queste cellule è che non possono essere stimolate prima che lo

stimolo precedente termini,evitando cosi la tetanizzazione. Si ha per

questo un lungo potenziale d’azione, che impedisce la sommazione e

quindi tetanizzazione che altrimenti bloccherebbe la ritmicità. Il cuore

non si attiva con nervi motori ma dal pacemaker, il sistema nervoso

autonomo è in grado di diminuire la durata del potenziale aumentando

la frequenza.

Accoppiamento eccitazione-contrazione: i meccanismi sono simili a

 quelli scheletrici, infatti si ha un aumento di calcio intracellulare, che

lega la troponina, stacca la tropomiosina e genera ponti actomiosinici.

Tuttavia l’aumento di calcio avviene in primis nella fase di plateau che

entra tramite canali L sensibili alla diidropiridina che si trovano sia alla

membrana che nel tubulo T, ma questa entrata di calcio non è

sufficiente quindi si attiverà anche la fuoriuscita di calcio del reticolo

con un meccanismo di liberazione del calcio indotta dal calcio(CICR)

grazie ai recettori rianodinici. Il rilasciamento avviene poi disattivando

questi recettori e si riaccumula il calcio nelle cisterne tramite la

pompa SERCA, e inoltre il calcio fuoriesce fuori dalla cellula tramite lo

scambiatore sodio/potassio, in genere il calcio espulso equivale a

quello liberato durante la contrazione per far si che la quantità rimani

sempre la stessa. Nello ionotropismo si ha infatti un aumento del

calcio liberato dai canali L e un aumento dai recettori rianodinici che

aumentano anche l’effetto lusitropo( aumento di velocità di

rilasciamento) e questo causa anche un incremento del calcio

conservato nel reticolo grazie al fosfolambano che riduce l’inibizione

della pompa e aumenta la velocità di dissociazione della troponina.

L’effetto lusitropo è importante insieme allo ionotropo per l’aumento

della frequenza.

Proprietà meccaniche: esse non sono bloccate da inserzioni come i

 muscoli scheletrici, quindi sono libere di accorciarsi. Queste sono

riunite in fasci disposte in maniera tale che il loro accorciamento causi

una diminuzione di volume del cuore, questa disposizione fa si che il

loro accorciamento non sia isotonico ma auxotonico cioè a carico

variabile. Nei muscoli papillari, che hanno una forma allungata, si

studiò il tutto, e bisogna capire che nel papillare un accorciamento fa

una dimuzione del volume ventricolare.

Relazione tensione-lunghezza: la passiva simile a quella dello

 scheletrico qualitativamente, ma dal punto di vista quantitativo

differisce perché alla lunghezza massima i miociti lavorano di più in

contrazione che è 10 volte maggiore rispetto lo scheletrico. Questa

differenza è importante perché la tensione passiva regola

l’allungamento determinando poi la lunghezza al quale verrà la

contrazione, la tensione passiva insomma fa da precarico al miocita.

La curva attiva è simile alla scheletrica con l’unica differenza che li si

ha tetanizzazione e qui si hanno effetti ionotropi positivi o negativi che

non fanno mantenere una relazione costante. Il rapporto di curve

attive e passive nel cardiaco e scheletrico in lunghezze fisiologiche

differisce, quella cardiaca è più ripida nonostante ci sia uno stesso

grado di sovrapposizione dei miofilamenti. Ciò è dovuto al fatto che

nel cuore in contrazione il calcio non raggiunge una concentrazione

utile ad attivare tutte le proteine, ma si ha un’attivazione parziale

dell’apparato contrattile, se si aumenta l’attivazione che si verifica con

l’’allungamento del sarcomero fa si che la forza aumenti con

l’allungamento molto di più rispetto alla semplice sovrapposizione dei

filamenti.

Ciclo contrazione-rilasciamento: la contrazione nello scheletrico si può

 dividere in diverse parti, si ha una fase isometrica iniziale che va

dall’inizio fino a quando la forza non supera il carico, si passa quindi

alla fase di accorciamento isotonico e poi si ritorna alla fase isometrica

una volta che si raggiunge la lunghezza alla quale la tensione

isometrica è pari al peso. Il rilasciamento isotonico inizia quando non

si ha peso e il muscolo tende a rilasciarsi. Nel cuore a riposo la

lunghezza del muscolo è determinata dalla tensione passiva, all’inizio

di contrazione le valvole sono chiuse si ha fase isometrica per far

arrrivare all’apertura di esse, poi si ha la fase isotonica di

accorciamento che fa svuotare la camere che inizia quando la forza

supera il precarico e quindi per aprire le valvole, questa fase termina

quando con il diminuire della lunghezza la tensione diviene uguale al

carico e si passa poi al rilasciamento isometrico con la forza che

scende facendo chiudere le valvole in condizioni isometriche perché il

volume del ventricolo non può cambiare. Il ritorno alla lunghezza

iniziale avviene dopo che con il ritorno venoso si riallungano le fibre

ventricolari. SENSIBILITA’

FISIOLOGIA DELLA SENSIBILITA’

Le informazioni dal mondo esterno arrivano sotto forma di energia che può essere

elettromagnetica, meccanica, termica e chimica che vengono riconosciuti da recettori

sensoriali e trasformano gli stimoli in un segnale nervoso con un processo di

trasduzione. La fisiologia della sensibilità si divide comunque in due aree, si ha quella

oggettiva che utilizza metodi fisiiochimici che non permettono di visualizzare

sensazioni e percezioni create all’interno del cervello ma possono essere sperimentate

in prima persona quindi comunicate in linguaggio verbale, poi si ha la sensibilità

soggettiva che si studia con la psicologia della percezione.

Classificazione dei sensi: sono 5 vista, udito, tatto,olfatto e gusto ad essi si

 aggiungono poi il sistema vestibolare e il somatosensoriale che comprende

temperatura, propriocezione e nocicezione. Il somatosensoriale si divide

comunque si divide nelle sue tre funzioni che sono esterocezione,

propriocezione e interocezione, la prima comprende le informazioni sensoriali

provenienti dall’esterno quali tatto, temperatura e dolore; la propriocezione

veicola informazione sulla posizione e sul movimento del corpo, mentre

l’interocezione tutti i segnali provenienti dai visceri quindi anche quelli attivati

dai barocettori o chemocettori. Naturalmente ogni sistema sensoriale possiede

recettori adatti a tradurre quello stimolo.

Classificazione dei recettori: essendo diversi tra loro hanno tutti la stessa

 funzione di generare un potenziale d’azione che prende nome di potenziale di

recettore che dimiminuisce lungo il tragitto, inoltre esso poi prende contatto con

un neurone tramite fibra afferente producendo un potenziale d’azione, i

recettori si dividono in tre classi:

- Classe I: recettore costituito dalla terminazione nervosa di una cellula

gangliare, il poteziale di recettore viaggia lungo la fibra mielinica fino al

primo nodo di Ranvier incontrato per generare un potenziale di membrana.

Un esempio è il corpuscolo di Pacini.

- Classe II: qui si ha una cellula recettoriale che non corrisponde alla

terminazione nervosa, qui questo genera un potenziale recettore che libera

un neurotrasmettitore che genera poi un potenziale sul neurone gangliare. Si

hanno quindi qui due potenziali in due diverse cellule, il tutto è tipico delle

cellule cigliate dell’apparato vestibolare o acustico.

- Classe III: il recettore è una cellula specializzata e tra questa e il neurone

gangliare è interposto un interneurone che lo trasmette poi al neurone, il

tutto è tipico della vista, con il bastoncello che fa da recettore.

Processo di trasduzione: questo è un processo di trasformazione dello stimolo in

 potenziale d’azione, lo stimolo il quale il recettore è sensibile è detto stimolo

adeguato e ogni recettore è sensibile allo stimolo del suo tipo ma solo in un

determinato intervallo di tonalità, questo è dovuto al corredo proteico della

cellula. Quando arriva uno stimolo si aprono direttamente i canali cationici

facendo una depolarizzazione, mentre nelle trasduzioni più complesse si ha un

sistema con attivazione di secondi messaggeri come ad esempio coni e

bastoncelli che provocano una trasformazione della molecola del retinale con

liberazione di opsina che innesca una proteina G, la transducina e cGMP.

Quando quest’ ultimo diminuisce si riduce la corrente di sodio che quindi

depolarizza e diminuisce lo stimolo(quello visivo è un’iperpolarizzazione).

L’olfatto aviene tramite AMP o tramite attivazione di fosfolipasi C, questa

complessità di trasduzione fa si che in base allo stimolo si ha una maggiore o

minore risposta.

Codificazione e definizioni: la sensazione riflette iversi aspetti di uno stimolo,

 infatti le caratteristiche fondamentali di esso sono:

- La modalità: che si riconosce con la legge delle energie sensoriali specifiche,

questa è legata al tipo di energia dello stimolo, l’occhio ha solo stimolo

visivo, se si getta un bugno si attivano i meccanocettori e siccome lo stimolo

è forte si ha anche una sensazione luminosa detta fosfene

- Intensità: questa viene classificata in due modi, il primo come frequenza di

scarica del neurone e il secondo come numero di fibre attivate

simultaneamente(codice di popolazione). La frequenza di PdA è tanto più

elevata quando maggiore l’intensità, il limite massimo è però 1000Hz,

inoltre stimoli intensi stimolano una maggiore area sensoriale interessando

quindi un maggiore numero di recettori.

- Durata: questa non coincide con in tempo in cui lo stimolo è presente, infatti

i recettori presentano un’adattamento, se esso è lento anche diminuendo la

scarica di frequenza essi rimangono attivi per un determinato tempo, se

invece è rapido il recettore segna l’inizio dello stimolo e poi si inattiva per

dare nuovamente sensazione quando si elimina lo stimolo. I recettori a lento

detti tonici sono più adeguati a codificare l’intensità, mentre quelli rapidi

detti fasici sono utili a codificare la velocità di cambiamento.

Localizzazione: i sistemi sensoriali presentano un’organizzazione topografica,

 quindi i recettori periferici proiettano a livello centrale, si parla quindi di campo

recettivo. Il campo recettivo di un neurone è quell’area di superfice sensoriale

che se stimolata produce una modulazione del neurone., in pratica l’attività di

un neurone viene attivata se stimolata la sua superficie. Inoltre questi campi si

sovrappongono, quindi lo stimolo può cadere su due diversi, ci sono poi neuroni

con grossi campi come i tattili del tronco, e altri piccoli come i polpastrelli, i coni

hanno campi più piccoli rispetto i bastoncelli. Le dimensioni del campo

recettoriale sono importanti, infatti si parla di discriminazione parziale, ovvero la

capacità di distinguere due stimoli differenti se cadono in due punti vicini,

questa distinzione è impossibile se cadono sullo stesso campo recettivo, quindi

campi più piccoli sono più efficaci.

Densità di innervazione periferica: è il numero di fibre nervose quindi di

 recettori per unità di area e sono inversamente proporzionali ai campi

recettoriali, un elevata densità ha minore dimensione del campo, mentre sono

direttamente proporzionali all’area del tessuto centrale.

Acuità sensoriale: è la capacità di distinguere due stimoli, è correlata alla

 densità e corrisponde alla distanza minima per poter distinguere due punte di

compasso.

Soglia sensoriale: è la quantità minima di energia che uno stimolo deve avere

 per attivare un recettore o per attivare una sensazione cosciente, si parla quindi

di soglia fisiologica e psicologica. Nei distretti ad alta densità queste coincidono

mentre in quelli a bassa la psicologica è più elevata rispetto quella fisiologica.

Per studiare la psicologica si possono usare gli stimolatori meccanici derivati

dall’estesiometro di Frey, mentre quella fisiologica si studia ponendo degli

elettrodi nei nervi periferici. Ci sono degli impulsi come barocettori che non sono

percepiti.

Adattamento: i recettori variano la loro frequenza in risposta alla stimolazione

 stazionaria, in quelli rapidi appare solo all’inizio e alla fine, mentre in quelli lenti

il potenziale si osserva per tutto il periodo di stimolazione anche se la frequenza

diminuisce con il passare del tempo.

Principi organizzativi comuni: tutti i sistemi sensoriali sono ben organizzati, le

 fibre afferenti primari prendono sinapsi con un numero variabile di neuroni in

successione terminando nelle aree corticali, questo è un sistema speicifco, ci

sono poi anche gli aspecifici che trasmette più stimoli, quindi non è molto

preciso, e decorrono nella sostanza reticolare. Il segnale sensoriale dipende

inoltre dall’anatomia delle vie, infatti un neurone può avere effetto di

convergenza che deriva quindi dalla sommazione di più stimoli, mentre l’effetto

della divergenza permette da una parte l’impulso preciso del segnale anche in

caso di lesione, mentre dall’altra trasmette elaborazione dei aspetti diversi del

segnale. Ad ogni stazione si possono realizzare circuiti a retroazione negativa

che inibendo i segnali di entrata controllano l’attivazione della via stessa.

L’inibizione può essere discendente proveniente dalla corteccia che possono

attenuare o addirittura bloccare del tutto ad ogni livello gli stimoli. Un esempio

sono le corticotalamiche che permettono il passaggio solo di input più forti e

non di quelli deboli. Siccome quindi nella catena si può avere interruzione con i

neuroni inibitori, dunque si possono avere campi recettivi misti, eccitatori o

inibitori. Si ha poi l’inibizione laterale quando uno stimolo viene evidenziato

perché viene inibita tutta la zona che circonda esso. Man mano che si sale i

campi recettivi dei neuroni sensoriali divengono più complicati, infatti nel nucleo

olivare i neuroni rispondono solo se stimolati simultaneamente dalle due coclee,

inoltre a livello corticale il tutto il tutto è complicato perché ci sono dei

microcircuiti che prendono il nome di colonne, ogni colonna elabora i dati in

maniera indipendente, e poi per dare origine alla nostra percezione vengono

integrate diverse aree corticali dette associative.

SOMESTESIA

Le funzioni sono:

Meccanocezione: se superficiale indica il tatto, essa si caratterizza per la

 pressione, velocità e vibrazione. La capacità di meccanocezione viene

espressa definendo una soglia di riconoscimento di uno stimolo ovvero la

quantità minima per generare un esperienza cosciente e viene definita soglia

assoluta. Questa si determina calcolando le probabilità che un soggetto rilevi

una serie di stimoli della stessa qualità ma di differente intensità e il 50% di

risposte positive è il valore soglia. Questa tuttavia varia nel corpo, è bassa

nelle labbra mentre alta nel dorso e gambe ma non ci sono differenze nei

due emicorpi, naturalmente ci sono le due soglie dette sopra che sono

differenti in base la densità(vedi sopra). Anche per la discriminazione

dell’intensità varia dai polpastrelli al dorso, se la densità è elevata essa è di

1-2mm mentre sul dorso è di 50 mm. Inoltre si ha la discriminazione

temporale che distingue due stimoli applicati in rapida successione

temporale, la soglia per identificare due stimoli si definisce acuità tattile, a

bassa frequenza di vibrazione l’ampiezza deve essere, mentre ad alta

frequenza deve essere bassa.

Propriocezione: comprende il senso di movimento e il senso di forza delle

 varie parti del corpo, indica in pratica la sensazione del corpo rispetto lo

spazio. La soglia per riconoscere il movimento è più elevato nelle

articolazioni distali e minore nelle prossimali.

Termocezione: si intende la modalità sensoriale del caldo e del freddo,

 questa sensazione si sente al di fuori dell’intervallo di 31-36 gradi, il caldo si

sente fino 45 gradi dopo di che si ha dolore, mentre il freddo fino a 17.

Inoltre i termocettori sono anche in grado di regolare la termoregolazione, le

vie termiche procedono insieme alle dolorifiche.

Interocezione: in genere le funzioni degli organi interni non sono percepiti, gli

 stimoli diventano coscienti con due meccanismi, il primo di tipo indiretto,

quindi le palpitaioni per un cambio di forma del cuore che eccita recettori

muscolari, e poi meccanismi diretti come ad esempio un eccessivo

stiramento dello stomaco che attiva i meccanocettori gastrici, cosi come la

distensione da una sensazione di pienezza. Importante per l’interocezione è

il nucleo il nucleo del tratto solitario che è formato da una porzione caudale

che svolge il ruolo di integrazione delle informazioni afferenti dagli organi.

Questa parte del nucleo è divisa in differenti subregioni, alcune fanno

integrazione, altre invece proiettano a strutture cerebrali implicate in

funzioni cognitive ed emotive come amigdala, corteccia ed ipotalamo. Si ha

inoltre una convergenza di stimoli degli organi con quelli della cute

importante nel dolore.

MECCANISMI PERIFERICI DI SOMESTESIA

Caratteristiche funzionali dei recettori: si studiano con la microneurografia, che

 inserisce microelettrodi nel tronco nervoso del braccio studiandone i recettori.

I meccanocettori possono essere divisi in quelli della cute glabra e della cute

 villosa. Quelli della cute glabra hanno diverse funzioni e sono connessi a fibre

mieliniche alfa beta e sono:

- Corpuscoli di Meissner: sono molto superficiali, sotto l’epidermide e sono

presenti ai polpastrelli, alla pianta dei piedi e palmo delle mani, sono di

forma allungata e sono costituiti da una guaina della quale entra un assone

mielinico. Sono recettori ad adattamento rapido che rispondono quindi solo

all’inizio e alla fine, sono i RAI che rispondono anche a leggere stimolazioni,

rilevano vibrazioni a bassa frequenza e hanno campi recettivi puntiformi. Le

fibre che innervano questi sono di tipo C che esprimono uno CGRP con fibre

varicose e l’altro VR1non varicose.

- Corpuscoli di Pacini: sono situati in profondità nei tessuti sotto cutanei, e

hanno un aspetto caratteristico, hanno una capsula con strati concentrici a

cipolla, e lo stimolo ottimale per essi è una frequenza di 60-400 Hz, è un

recettore ad adattamento rapidissimo indica l’inizio dello stimolo e la fine,

ma a volte indica qualcosa anche nel mentre dello stimolo.I campi recettivi

dei RAII sono molto ampi.

- Dischi di Merkel: son superficiali si trovano come quelli di Meissner sotto

l’epidermide e sono distribuiti sulle labbra e dita, sono ad adattamento lento

e bassa soglia, rispondono con una forte scarica di frequenza iniziale che va

poi però a diminuire quindi sono importanti nel determinare la durata dello

stimolo, sono importanti nel riconoscimento di oggetti con la cute, e

occupano circa il 25% dell’innervazione sensoriale della mano. Sono i

recettori SAI

- Corpuscoli di Ruffini: si trovano in profondità, hanno un adattamento lento e

hanno una form allungata a fuso che li permette di registrare la tensione

prodotta da dita e mano e costituiscono circa il 20% dei meccanocettori della

mano, i recettori RAI e SAI sono maggiormente presenti sui polpastrelli e

decrescono andando verso il palmo, mentre i RAII e SAII sono distribuiti in

maniera uguale sulle dita e sui palmi.

Meccanocettori della cute villosa: la cute è ricoperta da peli e questi contengono

anche dei meccanocettori detti recettori dei follicoli piliferi con fibre avvolte a

spirale attorno al pelo e sono sensibili a movimenti anche del singolo pelo,

questi sono ad adattamento rapido e si dividono in tre tipi, D,G e T in base alla

loro sensibilità di spostamento del pelo e dalla loro velocità di conduzione, ci

sono poi anche gli F che sono distribuiti sulle grandi articolazioni.

Relazione tra scarica delle fibre afferenti meccanocettive e sensazione: in

 genere è necessario utilizzare stimolazioni ripetitive per generare una

sensazione, ma quelle prodotte dalle singole fibre sono sensazioni pure.

Un stimolazione di una fibra afferente originata da un RAI a bassa

frequenza produce una sensazione di pressione, mentre se si ha una

frequenza più elevata fa sensazione di tremore, cosi come una ad alta

frequenza al ruffini fa vibrazione, e la stessa al Merkel fa pressione. Si

vede che in nessun caso l’aumento di frequenza fa dolore, Ruffini può

indicare anche la posizione di un dito ma è necessario una sommazione

centrale e una sensazione di tatto-pressione.

Propriocettori: danno il senso di posizione e di movimento, i propriocettori che

 regolano la forza muscolare sono il fuso neuromuscolare con fibre di tipo Ia e II

gli organi tendinei del Golgi con fibre afferenti Ib e poi ci sono i recettori

articolari a rapido adattamento.

Termorecettori: si nota come in alcuni punti si ha una sensazione di caldo e in

 altri di freddo con la stessa punta di metallo, questo perché sono in numero

diverso questi recettori, nel palmo dela mano per esempio ci sono più recettori

del freddo che del caldo, il picco massimo di recettori del caldo si ha a 43 gradi

mentre del freddo a 27, sopra i 40 gradi i recettori del freddo non funzionano, e

questa si manifesta con la sensazione di freddo paradossa quando si ha un

riscaldamento improvviso sopra i 45 gradi.

MECCANISMO DI TRASDUZIONE E BASI MOLECOLARI

Il meccanismo che permette la trasduzione dei segnali si indica con una

determinata sequenza, si ha lo stimolo, una variazione locale della permeabilità, un

trasferimento di cariche, una depolarizzazione e la genesi di un potenziale

d’azione. Ora si è in grado di determinare la natura di questi potenziali.

Canali che partecipano alla trasduzione degli stimoli meccanici

- Modelli: si pensa che i canali siano legati al citoscheletro e alla matrice

extracellulare e che si aprono con la tensione di essi, oppure si pensa che

questi siano legati a proteine sensibili a stimoli meccanici.

- Natura dei canali:il canale è un complesso formato da subunità MEC4 e

MEC10 e da due subunità accessorie MEC2 e MEC6 la cui funzione dipende

da microtubuli. Tutte queste fanno parte della famiglia DEG/ENaC, che ha tre

isoforme definite ASIC che però non hanno un ruolo diretto sulla

meccanocezione

Canali che partecipano alla trasduzione degli stimoli termici:

- Canali sensibili al caldo, attivati dal caldo e sono TRPV3 e 4 che hanno la

soglia di attivazione tra 32° e 39° e sono espressi nella cute ma non

percepiscono stimoli nocivi.

- Canali sensibili al freddo è TRPM8 che si attiva con il raffreddamento alla

cute, dal mentolo ed è espresso esclusivamente dalla sottopopolazione di

fibre C, si ha inoltre un altro canale che è TRPA1 che risponde a

raffreddamenti inferiori a 18°

Ruolo delle cellule epidermiche e gliali nella trasduzioni: questa avviene nelle

 cellule neuronali sensoriali e non sembrano quindi contribuire le cellule

epiteliali dell’epidermide, tuttavia nelle cigliate uditive e vestibolari, oltre che

recettori gustativi si vede come le epiteliali possano mediare la trasduzione

ma anche per la meccanocezione e termocezione esse giocano un ruolo

importante facendo attenzione alle cellule di Merkel e cheratinociti.

- Cellule di Merkel : formano dei complessi cellula di Merkel-assone(detti dischi

di Merkel) che sono a lento adattamento e sono importanti per forma e

dimensione dello stimolo, questi si trovano nello stato basale dell’epidermide

e sono associate a fibre Abeta. Fu Merkel a stabilire che queste cellule siano

sensibili a stimoli tattici e hanno caratteristiche comuni alle cellule cigliate

uditive con stereo ciglia, epsina e stessi fattori di trascrizione.e formano

sinapsi con le fibre Abeta presentano anche delle zone attive, non è chiaro il

ruolo di queste sinapsi.

- Cheratinociti: sono le cellule predominanti nell’epidermide, proliferano nello

stato basale e migrano fino a formare l’epitelio stratificato. Questi inoltre

esprimono molti recettori importanti per la termocezione e nocicezione, si

hanno due differenti sottopopolazioni di fibre afferenti sensoriali che si

ramificano in differenti strati dell’epidermide e che proiettano al corno

dorsale del midollo spinale, la prima è costituita da fibre che esprimono

neuropeptidi pro infiammatori come CGRP che terminano nello strato

spinoso, la seconda invece è rappresentata da fibre non peptinergiche che

terminano nello strato non granuloso. Queste fibre hanno stretta relazione

con i cheratinociti, ma non ci sono delle sinapsi tra fibre e cellule quindi

potrebbe essere una comunicazione rapida paracrina, infatti il tutto è

confermato con i cheratinociti che presentano canali TRPV3 e 4 attivati dal

calore che liberano interleuchine da cheratinociti attivando poi la via di

trasduzione.

- Corpuscoli di Pacini: sono a rapido adattamento, sono formati da lamelle che

se vengono rimosse trasformano il recettore in lento adattamento, infatti la

funzione di essi è svolta dalla capsula. Con lo stimolo meccanico si aprono i

canali, si genera un potenziale con liberazione di glutammato dall’assone

che va ad agire sulle cellule lamellari, o sullo stesso assone, ora se agisce

sugli auto recettori, quindi sull’assone eccita e può essere responsabile della

generazione di potenziali d’azione, quello che agisce sulle lamellari

determinando il rilascio di GABA liberato dalle lamellari interne che inibisce

la liberazione di altri potenziali d’azione dall’assone, rendendo cosi la cellula

statica, e adattabile.

MECCANISMI CENTRALI DI SOMESTESIA

Sono le vie centrali, infatti le vie che portano dalla periferia fino al livello centrali sono

comuni Componenti pretalamiche: gli assoni sono l’estremità terminale delle cellule

 dei gangli delle radici dosali o dal ganglio semilunare di Gasser in zona oro

facciale. Questi assoni originano da neuroblasti bipolari, che poi si fondono

per creare questa radice dorsale conferendo ai neuroni l’aspetto pseudo

unipolari, ovvero un neurone con una branca lunga che fa nervo periferico e

un’altra che porta a livello centrale, alcune si ramificano, nel momento in cui

si è constatato che sono presenti più branche rispetto ai corpi. Nella radice

dorsale, ci sono neuroni con più dimensioni, i più piccoli sono delle fibre C

con assoni che conducono lentamente, poi ci sono le Asigma con dimensioni

intermedie e velocità intermedia, e poi ci sono le Aalfa e Abeta che sono

della propriocezione e meccanocezione e sono di dimensione più grossa con

una velocità maggiore. Sono le cellule più piccole che hanno più

neuropeptidi. Le branche centrali degli assoni entrano nel midollo tramite le

radici dorsali, le fibre mieliniche di dimensione maggiore sono nella porzione

mediale, mentre le mieliniche o scarsamente mie linizzate sono nella

porzione laterale, il territorio cutaneo innervato dalle fibre afferenti che

entrano nel midollo viene detto dermatomero. Più fibre innervano zone

differenti e vanno poi ad unirsi al midollo, ad esempio il nervo ulnare,

mediano e radiale vanno ad unirsi per far si che i una zona del midollo ci

siano alcune fibre ulnari, alcune mediane e altri radiali, facendo si che il

territorio di innervazione di questi nervi periferici è differente da quello delle

radici posteriori. Dopo l’ingresso nel midollo spinale, le fibre afferenti

primarie si biforcano in una branca ascedente e una discendente che vanno

per qualche segmento prima della terminazione. La sostanza grigia del

midollo è diviso in branca anteriore(ventrale), posteriore(dorsale) e

intermedia e a loro volta queste regioni possono dividersi in lamine da I a X.

Le branche ascendenti delle fibre afferenti primarie di maggiori dimensioni

che sono Aalfa e Abeta ascendono senza interruzione nelle colonne dorsali

ipsilateralmente e terminano nelle lamine profonde del corno dorsale III-IV e

nel corno ventrale sempre nello stesso lato in cui sono entrate nel midollo.

Nel midollo quindi la sensibilità meccanocettiva e propriocettiva è

rappresentata ipsilateralmente al contrario delle dolorifiche che si incrociano

nel midollo. Se si ha un emisezione del midollo destra o sinistra si ha una

dissociazione tra le sensibilità propriocetiva che viaggia ipsilateralmente e

termo dolorifica che viaggiano contro lateralmente, se si verifica un

emisezione sinistra si avrà perdita tattile alla gamba sinistra, ma la

sensazione termo dolorifica persiste. Le colonne dorsali possono essere

divise in fascicoli gracile e cuneato, il primo è costituito da fibre afferenti

primarie originate dalle estremità inferiori del tronco quindi da T7 in giù,

mentre il cuneato d T6 in su. Nelle colonne dorsali inoltre le fibre afferenti

primarie sono organizzate somatotopicamente con le fibre sacrali lungo

l’asse medio laterale poi lombari toraciche e cervicali. Ci sono poi nelle

colonne dorsali le fibre afferenti non primarie che sono assoni localizzate nel

corno dorsale del midollo della lamina IV che non trasmetton però

informazioni nocicettive. Le colonne dorsali si interrompono nel bulbo

stabilendo contatti con neuroni dei nuclei delle colonne dorsali(nucleo e

gracile). Le fibre delle colonne dorsali terminano negli omonimi nuclei

determinando cosi l’organizzazione somatotopica della mappa corporea,

infatti la porzione mediale indica gli arti inferiori gracile, mentre quella

laterale il nucleo cuneato alla rappresentazione della mano. Nelle porzioni

centrali dei nuclei gracile e cuneato i neuroni possiedono campi recettivi

piuttosto piccoli(più grandi delle fibre afferenti primarie) e sono attivati da

recettori periferici. Questi neuroni hanno assoni che decussano a livello

bulbare e si riuniscono nel lemnisco mediale e sono deputati all’elaborazione

meccanocettiva a livello talamico e corticare, infatti con sistema lemniscale

si intende la sensazione di tatto e pressione. Al contrario, i neuroni delle

regioni periferiche dei nuclei gracile e cuneato riflettono meno rapidamente

le afferenze ricevute, possiedono campi recettivi più grandi e rispondono

meglio alla stimolazione di recettori profondi o al movimento di arti. Ci sono

poi delle altre vie come la spinocervicotalamica che trasmettono al nucleo

talamico contro laterale ecc.(pag 438).

Effetti delle lesioni: in caso di esse si nota la discriminazione di due punti, la

 stereo gnosi(capacità di percepire un oggetto) e grafestesia(capacità di

riconoscere una lettera sulla pelle), queste si verifiano molto raramente.

Territorio orofacciale: le informazioni tattili e propriocettive che provegono da

 questo territorio sono veicolate dal nervo trigemino. I neuroni sensitivi

primari sono nel ganglio di Gasser e i loro assoni periferici innervano la parte

superiore del volto tramite il nervo oftalmico, la media con il mascellare, e

l’inferiore con il mandibolare, la branca centrale del neurone a T del ganglio

di Gasser proietta ai nuclei mesencefalici del trigemino stabilendo sinapsi

con i neuroni sensitivi secondari. Questi neuroni secondari si uniscono ai

lemnischi mediali provenienti dal gracile e cuneato per raggiungere il

talamo. Il cranio si divide in zone di innervazione importanti nella clinica, se

si ha una lesione centrale, cioè a livello dei nuclei mesencefalici si ha una

perdita di sensibilità alla bocca.

Componenti talamo corticali: le informazioni centrali di propriocezione e

 tattili decorrono con il lemnisco mediale e decussano, perciò le informazioni

arrivano al talamo contro laterale. La principale stazione talamica è il

complesso ventroposteriore, che si divide in in nucleo VPL

ventroposteriolaterale e VPM, si ha poi il nucleo ventroposteroinferiore che

proietta solo all’area somestetica II. Il lemnisco mediale termina nel nucleo

VPL mentre nel VPM le fibre trigeminotalamiche che originano dal nucleo

principale e spinale del trigemino. Nel complesso VP si ha una

rappresentazione somatotopica, infatti i neuroni che rispondono alla

stimolazione dell’emicorpo contro laterale sono segregati rispetto quelli che

rispondono alla stimolazione di altre regioni corporee. Gli stimoli innocui

della cute sono rappresentati a livello centrale, mentre gli stimoli profondi

sono nelle zone periferiche di VP. La regione periferica si divide in VPS

ventroposterosuperiore con afferenze muscolari e articolari e VPO anteriore e

VPI ventrale. Il complesso VP comunque proietta in corteccia in due aree

somestetiche, la I che è situata nel giro postcentrale del lobo parietale,

riceve proiezioni del VP e anche dal’area somestetica II che è connessa

anche con vie efferenti. L’area I è divisa in 4 aree 1,2 ,3a,3b. La 3a riceve

afferenze della regione periferica anteriore del VP quindi propriocezioni, la 3b

innervata da assoni della zona centrale, la 1 riceve assoni sia della zona

centrale che dalla periferica, la 2 solo dalla periferica. L’area somestetica II è

localizzata nel banco superiore del solco laterale, e riceve proiezioni da VP e

dall’area 1.

Proprietà statiche dei neuroni dell’area I e II: per proprietà statiche si

 intendono quelle caratteristiche che sono definite dalle sinapsi tra fibre

afferenti e neuroni centrali, mentre le dinamiche indicano gli aspetti

quantitativi di questi. Sei si ha una lesione all’area 1 si ha la perdita della

capacità di definire le caratteristiche della superficie di uno stimolo e di

riconoscere la dimensione dello stimolo perché questa risponde alle fibre

meccanocettive cutanee, mentre la lesione alla 2 ha effetti opposti, infatti

esssi rispondono a stimolazione profonda, quindi cutanea e muscolare. Qui si

può vedere come varie parti del corpo hanno sensibilità diverse per arrivare

cosi al disegno dell’homunculus con le mani grandi. Un danno all’area

somestetica II causa l’incapacità di discriminare oggetti sulla base delle loro

dimensioni, e per rispondere essi bisognano anche che sia integra l’area 1.

L’area 2 contiene tre regioni anteriore, centrale e posteriore. I neuroni della

centrale rispondono intensamente agli stimoli della cute, mentre quelli

anteriore e posteriore rispondono ai propriocettivi, e tutta questa area 2 è

importanti nel collegarsi con amigdala e ippocampo creando apprendimento

e generazione di nuove memorie, oltre che integrarsi con regioni motorie e

quindi fare integrazione senso motoria.

Proprietà dinamiche dei neuroni dell’area 1,2: un oggetto afferrato ricopre

 più campi reccettoriali, ed è inoltre importante definire la forma e le

caratteristiche dell’oggetto. Nell’area 1 ci sono dei neuroni che hanno

sensibilità alla forma, alla trama, all’orientamento dello stimolo e sono anche

sensibili al movimento e alla direzione dello stimolo. Queste caratteristiche

dipendono dalla rete che mettono in connessione l’area 1 e la 2, il

movimento si capisce con un vettore neuronale, infatti si attivano dei

neruoni molto sensibili, mentre nello stesso movimento si possono avere dei

neuroni poco sensibili, inoltre all’area 1 non si è ancora capito come possano

arrivare questi stimoli. Oltre a queste ci sono diverse regioni corticali, come

l’area 5 situata posteriormente alla 1 che risponde allo stimolo di movimento

di un arto, e l’area 7 del volto.

Ruolo delle aree nella percezione di stimoli: le aree non sono le stazioni

 terminali ma sono connesse con altre regioni come ad esempio il lobo

frontale. Con un esperimento si stimola il polpastrello e questo fa un

aumento di scarica di tutti i neuroni, ma lo stimolo non si percepisce subito

nell’area, deve prima viaggiare lungo il percorso. Inoltre lo stimolo si sente

grazie ad una serie di interazioni tra le varie aree , l’area frontale è predittiva

anche durante l’intervallo tra presentazione dello stimolo e l’inizio

dell’attività motoria, mentre le aree 3b, 1,2 ,5,4 è scarsamente predittiva

della risposta comportamentale, mentre l SII solo al periodo di stimolazione.

Effetti di lesione delle aree: producono deficit della sensibilità, sono molto

 rare, si altera la discriminazione, il senso di posizione,la stereo gnosi, mentre

lesioni a carico di S1 portano solo a parestesia. Se si lede S2 la parte

parietale si ha alterazione della sensibilità termocettiva e nocicettiva e si ha

anche uno stato doloroso.

DOLORE

È una funzione fisiologica che protegge da stimoli nocivi e è importante soprattutto

perché se si pensa che i bambini non sentano esso, possono bruciarsi ad un fornello

senza capire di farsi male. Il dolore può essere anche cronico anche in assenza di

stimoli nocivi e si parla di fisiopatologia del dolore. Il dolore viene definito come una

sensazione emotiva spiacevole associata ad un danno reale o potenziale. Il dolore è un

esperienza globale, la nocicezione avviene con l’attivazione dei nocicettori.

Classificazione del dolore: con dolore nocicettivo si intende quello evocato dalla

 stimolazione dei nocicettori, mentre con il dolore neuropatico prodotto dal

danno a diversi livelli del SNC. Se il dolore sorge da un’infiammazione sono

stimolati i nocicettori, invece il dolore che insorge dalla lesione di un tronco

periferico è neuropatico ed è dovuto alla stimolazione delle vie che conducono

l’informazione dolorifica. Inoltre il dolore può essere diviso in viscerale e

somatico, il somatico superficiale proviene dalla cute, il somatico profondo

proviene da articolazioni e muscoli, mentre il viscerale proviene dagli organi.

Vie nocicettive: il dolore non è solo il risultato di segnali portati dalla periferia al

 centrale, ma è anche il prodotto di fenomeni plastici che modificano l’attività

nocicettiva. Se si ha una continua stimolazione nocicettiva si hanno dei

meccanismi che portano alla cronicità del dolore grazie a fenomeni plastici.

Nocicettori: sono i recettori responsabili del dolore e sono terminazioni nervose

 afferenti primarie che portano al midollo. Questi si attivano anche insieme a

meccanocettori, ma si differenziano perché si attivano con un’intensità diversa

di stimolo, infatti hanno una soglia più alta. I nocicettori si differenziano perché

non hanno strutture corpuscolare, non possiedono recettori di tipo C, e

possiedono in maniera limitata Asigma e barriere che proteggono il contatto con

sostanze chimiche, questt’ultimo è importantissimo perché il dolore tissutale è

determinato dalla liberazione di alcune sostanze che attivano i nocicettori,

questi sono per esempio ioni K, bradichinina e prostaglandine, si pensa anche

che i nocicettori poi liberano sostanza P e CGRP.

Fibre afferenti primarie: ci sono due tipi di fibre, le C e le Asigma. Le C sono di

 piccolo diametro e sono mieliniche e sono attivate da una classe di recettori

chiamati polimodali che sono attivati da attività meccanica, termica e chimica e

la risposta cresce all’aumentare dello stimolo e hanno un campo recettoriale

piccolo. Le fibre Asigma sono di medio diametro e mieliniche, sono associate a

due tipi di recettori, di tipo I che hanno una soglia alta sia per stimoli meccanici

2

che termici, ed hanno un lento adattamento e campi recettivi di 8cm ; poi anche

da quelli di tipo II che hanno una soglia bassa con campi recettivi più piccoli ed

adattamento rapido. Le fibre Abeta sono di grande diametro con alta velocità di

conduzione che possono essere coinvolte nella nocicezione, in condizioni

normali sono eccitati da stimoli meccanici a bassa soglia, in caso di danno

tissutale possono essere responsabili del fenomeno di allodii meccanico, ovvero

la percezione di un dolore da uno stimolo che è innocuo. Se ci si punge con un

ago, all’inizio si sente un dolore acuto che è il dolore iniziale e poi si ha un

secondo dolore detto ritardato. Il primo viene sentito dalle fibre Asigma di tipo

II, mentre il secondo è percepito perché le informazioni nocicettive arrivano in

ritardo al cervello ed è mediato dalle fibre C. Il corpo cellulare delle fibre

afferenti primarie si trova nei gangli radicolari che sono posteriormente alle

radici del midollo, e sono anche nel ganglio di Gasser per quanto riguarda il

trigemino. I nocicettori hanno un corpo cellulare piccolo e ci sono diversi

neurotrasmettitori come il glutammato e sostanza P. Anche per le fibre

dolorifiche ci sono delle organizzazioni dermatomeri che delle radici posteriori,

cosi come si ha un organizzazione centrale a bulbo di cipolla per il trigemino.

Naturalmente non solo queste due fibre causano la percezione finale, per

questa si ha l’integrazione di segnali a diverso livello, con sommazioni spaziali e

temporali. Il concetto di plasticità neuronale gioca un ruolo importnate, infatti ci

sono fattori sensitivizzanti che diminuiscono la soglia e quindi ne aumentano

l’eccitabilità, queste sostanze possono essere la bradichinina, sostanza P,

istamina, serotonina, prostaglandine e adrenalina liberate in tessuto

infiammato, causando una sensitizzazione periferica delle due fibre, che si

contrappone alla sensitizzazione centrale che sensitizzano i neuroni del midollo

spinale, si può vedere come si sente dolore premendo su una ferita infiammata.

Caratterizzazione dei recettori: si è studiato per vedere se ci sono differenze tra

 i vari tipi di noccettori, come ad esempio il contenuto di neuro modulatori, ci

sono infatti una classe di neuroni sensitivi primari che contiene FRAP e altre

sostanze come i recettori P2X della purina, mentre una seconda classe di

neuroni contiene somatostatina, sostanza P e CGRP. Oltre a differenze

biochimiche ci sono anche differenze anatomiche, infatti quelli che contengono

sostanza P e CGRP terminano nella lamina I e nella II, e si pensa che queste

presentano vie parallele per il dolore cronico, o in condizioni infiammatorie e in

neuropatico. Durante lo sviluppo una fibra sintetizza NGF per non degenerare,

mentre dopo diventano meno sensibili ad NGF e aumentano la sensibilità al

GDNF, mentre in caso di assotomia diminuiscono i livelli di questo e aumentano

quelli tirosina, in stato infiammatorio infatti presentano molto più NGF quindi si

vede come i neuroni sensitivi primari sono in continuo cambiamento. Ci sono

inoltre differenze tra i nocicettori superficiali e profondi, si parla infatti di una

teoria della specificità. Questa considera la nocicezione come una modalità

sensoriale separata, trasmessa con una via specifica con recettori cutanei ad

alta soglia che si attivano solo con stimoli intensi minacciosi. Si ha poi invece

un'altra teoria che studia i nocicettori degli organi interni che sono per lo più

meccanocettori, termocettori che alta intensità trasmettono stimoli nocicettivi,

inoltre gli organi hanno campi reccettoriali più grandi rispetto la cute con

localizzazione non precisa quindi. I nocicettori muscolari si attivano con stimoli

meccanici o chimici, anche se ci sono alcuni specifici per i meccanici e altri

specifici solo per i chimici, le fibre C e Asigma si attivano anche dalla

contrazione tetanica e sono infatti detti ergocettori, non sono per lo più

connessi a nocicettivi, ma sembrano avere un ruolo regolatorio al

cardiocircolatorio durante l’esercizio fisico, tuttavia i nocicettori muscolari si

differenziano dagli ergocettori. Si ha poi un ultimo tipo di nocicettori detto

silente che sono chemocettori appartenenti alle fibre C presenti nelle

articolazioni e altri tessuti come cute, sono attivate solo in infiammazione e

oltre a trasmettere in via afferente essi hanno la capacità di liberare neuro

modulatori e quindi trasformare il dolore acuto in cronico.

Corna posteriori del midollo spinale: le branche centrali dei neuroni nocicettivi

 entrano nel midollo e biforcano rostralmente e causalmente estendendosi per

alcuni segmenti spinali. Queste ramificazioni entrano poi nel corso dorsale e

fanno sinapsi con i neuroni secondari, ci sono anche interneuroni che danno

origine a riflessi spinali, per quanto riguarda il trigemino le branche centrali del

ganglio di Gasser proiettano al nucleo mesencefalico del trigemino. Il midollo è

diviso in 10 lamine, le prime sei sono nel corno posteriore, mentre la 7,8,9 sono

nel corno anteriore e la 10 intorno il canale centrale, l’ingresso delle nocicettive

avviene a livello dell’ 1,2,4,5 e 10. Ci sono due tipi di neuroni sensitivi

secondari, i nocicettivi specifici e quelli ad ampio spettro dinamico. Le prime

ricevono le afferenze dalle fibre C e Asigma, mentre i secondi sia dalle C e

Asigma che dalle Abeta comprendendo cosi un aspetto più ampio di

informazioni. Non si può parlare di un organizzazione specifica, ma i nocicettivi

specifici sono nella lamina 1 e nella parte esterna della 2, mentre quelli ad

ampio spettro nella 5, quelli che ricevono afferenze non nocicettive Abeta sono

nella 2 e 4. I neurono nocicettivi specifici rispondono solo a stimoli nocivi, sia

meccanici che termici, e mandano le informazioni direttamente al centrale,

quelli ad ampio spettro rispondono si a stimoli innocui e nocivi e informano le

strutture dì centrali dello stimolo nocivo senza discriminarne le caratteristiche.

Le fibre che provengono dai visceri convergono con quelli della cute e quindi

questo crea il dolore riferito, come dolore alla spalla con il dolore al diaframma.

Si ha poi anche il dolore irradiato, il dolore muscolo scheletrico tende ad

irradiarsi anche a volte a tutto un arto, questo perché si ha diversa sensibilità,

ad esempio il periostio è più sensibile, e l’area del dolore irradiato segue esso.

Nasce poi la teoria del controllo a cancello importante in clinica, si afferma che i

segnali nocicettivi sono modificati a livello del corno dorsale, perché esso è visto

come un integratore che modula tutte le informazioni periferiche. Con la TENS

che è una stimolazione elettrica delle fibre Abeta della parte del corpo dolorante

si crea un circuito inibitorio che blocca le informazioni nocicettive delle Asigma e

C facendo una sensitizzazione periferica. Si può avere anche una sensitizzazione

centrale che però risponde a tutti i segnali, non solo nocicettivi ma anche non

nocicettivi delle fibre Abeta, per esempio una lesione cutanea è accompagnata

da due tipi di iperalgesia, nella zona di lesione si ha l’iperalgesia primaria

ovvero un aumento della percezione dolorifica agli stimoli termici o meccanici,

nella zona circostante cutanea si ha invece un iperalgesia secondaria che ha un

aumentata percezione dolorifica solo agli stimoli meccanici perciò quest ultima

viene definita allodii meccanica. La differenza tra primaria e secondaria è

spiegata con una sensitizzazione periferica nella zona della lesione che crea a

sua volta una sensitizzazione centrale dei neuroni secondari che ricevono

afferenze Abeta delle zone circostanti alla lesione. La sinapsi tra fibra afferente

primaria e neurone secondario nel corno posteriore è in studio perché qui si ha

un complesso a mosaico di recettori pre e post sinaptici, che sono bersaglio di

farmaci per il trattamento di dolore. Ci sono qui anche fenomeni plastici, infatti

una continua stimolazione della fibra primaria incrementa la frequenza di

scarica del secondario e si crea il fenomeno del potenziamento a lungo termine

che è un fenomeno presente nell’ippocampo nei meccanismi di memoria, qui

invece si ha passaggio da dolore acuto a cronico. I recettori NMDA sono

importamti in questo fenomeno e recettori NMDA antagonisti sono importanti

per prevenire l’insorgenza di questo.

Vie ascendenti: i neuroni secondari proiettano gli assoni nel midollo spinale

 contro laterale, infatti questo causa la sindrome dell’emisezione spiegata sopra.

I sistemi ascendenti si possono dividere in due gruppi, gli anterolaterali e i

posteriori, nel primo si trovano i tratti spinotalamico, spinoreticolare e

spinomesencefalico. Il tratto spinotalamico ha una parte diretta al talamo

mediale detta spinotalamico mediale o paleospinotalamico, e una parte diretta

al laterale detta spinotalamico laterare o neospinolaterlae, il fascio posteriore

invece ci sono il tratto spinocervicotalamico e le colonne dorsali(cuneo e

gracile), nel talamo il neurotrasmettitore è il glutammato con coinvolgimento di

NMDA. La via ascendente più importante per la trasmissione nocicettiva è lo

spinotalamico, formato dagli assoni dei neuroni secondari contro laterali e in

esso viaggiano anche le informazioni termiche. Le cellule origine di questo

fascio originano nella lamina 1 e 5-8, e le fibre sono organizzate

somatotopicamente, infatti le informazioni basse del corpo sono poste

lateralmente mentre quelle dalle parti alte sono mediali. Il tratto spinotalamico

terminano sia nel talamo laterale che mediale, nel primo caso vanno nel nucleo

VPL che riceve informazioni nocicettive con organizzazione somatotpica, mentre

nel secondo caso i nuclei intralaminari come i parafascicolare e il centrale

laterale che ricevono dai neuroni ad ampio spettro e non hanno organizzazione

somatotopica. Quelli che proiettano a VPL sono localizzati nella lamina 1,

mentre quelli mediali nel talamo sono da 5-8. Per quanto riguarda il trigemino le

fibre originano dalla parte caudale del nucleo spinale ed è formato dal tratto

trigeminotalamico. Le fibre provenienti dal trigemino vanno nel VPM. Le vie

spinoreticolari e spino mesencefaliche portano informazioni nocicettive alla

sostanza reticolare e mesencefalo, la caratteristica importante di queste vie è

che hanno molti collaterali che vanno a terminare su tute le strutture del

mesencefalo come i nuclei reticolari, parabrachiali, nucleo rosso, collicoli e

sostanza grigia, il contatto con queste è importante per controllare le risposte

avversive al dolore come lo stato di allerta e le risposte vegetative. I neuroni di

origine del tratto spino reticolare sono nelle lamine profonde, un fascio di assoni

di questo tratto si separa per andare a fare il fascio spinoparabrachiale. I

neuroni di origine del fascio spino mesencefalico sono posti alle lamina 1 e nelle

5-8 controlateralmente. È importante sottolineare che ci sono numerosi neuroni

del midollo spinale ascendenti localizzati alle lamine 5-8, i loro assoni lungo il

percorso biforcano e terminano poi nei tratti spinotalamico, spino reticolare o

spino mesencefalico, quindi tutte le vie scendenti hanno una sovrapposizione. Si

ha inoltre un tratto detto spino ipotalamico ha neuroni nelle lamine 1 e 5-8, i

loro assoni vanno nel cordone anterolaterale e terminano in regioni

ipotalamiche quali quella laterale, posteriore e dorsale. I tratti

spinocervicotalamico e le colonne dorsali sono importanti nella nocicezione

degli stimoli tattici, anche se ora si è scoperto che le colonne dorsali trasportano

anche qualche informazione sul viscerale.

Dal talamo alla corteccia cerebrale: i neuroni dei nuclei VPL e VPM vanno poi a

 proiettare all’area somestetica I ipsilaterale(SI), perciò gli stimoli dolorifici di una

metà del corpo terminano nella parte opposta della corteccia. La caratteristica

principale della proiezione nocicettiva all’area SI è l’organizzazione

somatotopica e la capacità di discriminazione dell’intensità e della durata dello

stimolo. Anatomicamente le vie dolorifiche che proiettano ai nuclei laterali del

talamo e poi ad SI della corteccia sono definite sistema laterale. I neuroni

mediali del talamo invece proiettano a strutture diverse come il limbico, la

corteccia orbito frontale e il giro del cingolo e anche all’area somestetica II,

all’insula e operculum parietale. Queste sono responsabili della componente

emotiva ed affettiva del dolore, e quelle che proiettano alla corteccia cingolata

anteriore fanno percepire la sofferenza. Queste vie che conducono dal talamo

mediale vengono dette sistema mediale. Il talamo è importante nel dolore, ma

lo è anche la corteccia a cui vengono presentate le informazioni, e le aree che

vengono implicate nella percezione dolorifica sono dette neuro matrice e ogni

area svolge funzioni diverse. Per esempio le SI e le SII sono attivate da uno

stimolo doloroso, ma mentre SI è correlata con l’intensità dello stimolo SII non lo

ha. Altre aree attivate sono la corteccia cingolata anteriore e insula, la prima è

suddivisa in diverse parti ed è importante nell’attivare una regolazione motoria

delle risposte del dolore ed è connessa anche ad altre strutture e regolano il

tono emotivo ed emozionale. Non si ha quindi un centro preciso del dolore ma si

ha una risposta scaturita da più integrazioni.

Significato clinico del sistema nocicettivo laterale e mediale: se si hanno lesioni

 all’insula si ha asimbolia per il dolore, ovvero il paziente sente il dolore con

intensità e tutto ma non hanno sensazioni spiacevoli, perciò tollerano il dolore.

Si può avere poi anche un analgesia indotta mediante ipnosi, l’ipnosi induce una

riduzione della componente emotiva del dolore, mentre la discriminativa rimane

intatta, in ipnosi la corteccia cingolare anteriore riduce la propria attività

mentre SI quindi il sistema laterale rimane immutata. Anche una demenza

altera la componente emotiva del dolore.

SISTEMI INIBITORI DISCENDENTI

Il dolore varia da persona a persona, può essere migliorato dal rilassamento, ma

influisce anche la psicologia. Ci sono tuttavia aree del SNC che producono uno stato di

analgesia queste sono aree della corteccia cerebrale, l’ipotalamo e il tronco encefalico

che creano il sistema discendente di controllo del dolore che arriva fino al midollo

spinale. Si vede come la sostanza grigia inibisce l’attività dei neuroni spinali indotta da

uno stimolo termico dolorifico, questa analgesia viene abolita dalla sezione del

funicolo dorso laterale discendente, quindi il tratto discendente proveniente dai centri

sopraspinali, giunge al midollo spinale dove inibisce i neuroni nocicettivi. Le principali

aree di controllo sono alla corteccia prefrontale e parietale. Si hanno le proiezioni

corticotalamiche che vanno al VPM e VPL che sono reciproche alle talamo corticali e

nascono dal VI strato di SI e SII, mentre le corticobulbari nascono dal V. ci sono anche

diverse zone sottocorticali come ipotalamo e amigdala che producono analgesia, ma le

più importanti sono la sostanza grigia, il bulbo rostroventromediale e il tegmento

pontomesencefalico dorso laterale che contiene all’interno vari nuclei come i

parabrachiali. Si ha una via discendente anatomica che segue tutte queste stazioni,

infatti la corteccia parietale, prefrontale e limbico vanno alla sostanza grigia, scendono

poi al bulbo rostroventromediale e vanno poi al tegmento che hanno neuroni on e off,

gli off si attivano per inibizione del dolore, mentre gli on quando si ha lo stimolo

dolorifico, gli off sono attivati da morfina. Dal bulbo poi si apre una via serotoninergica

che va al corno posteriore del midollo, e il principale punto di partenza di questa via è

il nucleo rafe magno che inibisce i neuroni sensitivi secondari del midollo, o eccita gli

interneuroni inibitori. Le aree deputate alla funzione analgesica sono ricche di recettori

per gli oppioidi, infatti qui sono stati trovati recettori per la beta endorfina o la leucina

encefalica. Se si ha una lesione al sistema discendente serotoninergico del rafe non si

ha più l’effetto degli oppioidi, infatti il sistema discendente ha come tratto terminale la

via serotoninergica. Un'altra via di controllo differente dalla discendente è quella

noradrenergica che parte dal locus coeurulus.

PRURITO

È sensazione molesta cutanea che provoca il desiderio di grattarsi è scarsamente

localizzato. Differisce dal dolore e rispondono differentemente alla morfina, il prurito

poi è stimolato da stimoli a bassa intensità, con i recettori C polimodali e

l’elaborazione spinale avviene in neuroni nocicettivi.

CENNI DI MEDICINA E TERAPIA DEL DOLORE

La medicina si occupa di trovare la causa di esso, e la terapia del dolore si preoccupa

di eliminare esso e non le cause. Si fanno quindi le cure palliative che eliminano il

dolore ad esempio ad un paziente a cui non si possono eliminare le cause di esso. Ci

sono anche trattamenti farmacologici come i farmaci che bloccano i recettori NMDA

responsabili del wind up o farmaci che simulano l’azione inibitoria degli oppioidi. Ci

sono trattamenti fisici che attivano le fibre Abeta che inibiscono il dolore con la teoria

del cancello detta sopra. Ci sono anche trattamenti chirurgici che vanno a stimolare le

vie inibitorie o a fare lesioni alle vie nocicettive, come ad esempio la cordotomia che fa

una sezione del fascio anterolaterale, o tramite elettrodi si stimola la sostanza grigia.

Infine si ha l’intervento psicologico come la riduzione di ansia e depressione che riduce

esso, quindi agendo sulla componente emotiva.

RENALE

Il rene svolge il ruolo di controllo sulla composizione del plasma, regolando

l’eliminazione di acqua e soluti dall’organismo attraverso l’urina.

Organizzazione morfofunzionale: è un organo parenchimatoso composto

 da una regione corticale dove il sangue arterioso fa dei piccoli gomitoli

capillari detti glomeruli, dove il sangue viene filtrato e raccolto poi nella

capsula di Bowman che avvolge i glomeruli e poi da inizio ai tubuli che

sono il contorto prossimale e quello distale, questi sono nella corticale

prima di raggiungere la midollare. La regione midollare è formata da lobi

detti piramidi nella quale scorrono parallelamente i tubuli che discendono

formando l’ansa di Henle per poi risalire alla corticale. I tubuli e i dotti

collettori che raccolgono il contenuto dei tubuli contorti distali

attraversano la midollare e convogliano il contenuto nella pelvi renale, i

vasi procedono parallelamente ai tubuli nella midollare e poi risalgono in

vasa recta.

Vascolarizzazione: il sangue penetra tramite le arterie interlobari e si

 distribuisce attraverso le arterie arcuate che corrono tra corticale e

midollare, queste ultime hanno un’irrorazione diversa. Verso la corticale

le arcuate dipartono arterie radiali corticali(o lobulari) che danno poi un

arteriola afferente per ogni glomerulo che poi ne esce come efferente

sempre dal glomerulo formando una rete capillare peritubulare che

confluisce poi in vene lobulari che ritornano nelle vene arcuate. Nella

midollare ci sono invece dei vasi che scendono lungo le piramidi per poi

risalire in vasa recta. Le arteriole efferenti presentano caratteristiche

diverse rispetto le normali arteriole, infatti in uscita dal processo di

filtrazione esse hanno una bassa pressione idrostatica, e avendo perso

acqua sono molto concentrate di proteine(pressione oncotica maggiore),

entrambi questi fattori contribuiscono poi il riassorbimento massiccio di

acqua e soluti. Le arteriole efferenti dei glomeruli iuxtamidollari, invece di

dar luogo alla rete peritubulare, si approfondano nella midollare dando

luogo ai vasa recta spuri, che hanno differenza rispetto a quelli veri che

generano direttamente dall’arcuate senza passare dal glomerulo, hanno

infatti una pressione idrostatica maggiore.

Nefrone: ogni glomerulo con il proprio tubulo, costituisce un unità

 fondamentale renale detta nefrone. Quindi il sangue arriva al nefrone con

un arteriola afferente e la lascia da arteriola efferente che da luogo alla

rete peritubulare. Il liquido plasmatico filtrato dal glomerulo viaggia nel

tubulo contorto prossimale, percorre l’ansa di Henle, che per i nefroni

corticali non entra nei midollari, mentre per i iuxtamidollari arriva a

raggiungere l’apice della piramide renale. Successivamente va nel distale

e poi nel collettore. La rete peritubulare irrora il parenchima della

corticale, avvolge infatti tutta l’ ansa, nella midollare irrora sia l’ansa e

sia i vasi che corrono paralleli alle pirammidi, questo è importante per

favorire il mantenimento di un gradiente osmotico attraverso il

meccanismo di scambio controcorrente.

Meccanismi di funzionamento: esso funziona come un filtro a due stadi, il

 primo molecolare trattiene completamente le cellule del sangue e le

macromolecole come proteine di peso superiore a 70kDa e rallenta anche

il passaggio di molecole di peso compreso tra i 10 e 70KDa. Il secondo

stadio è un sistema di traslocazione di ioni, con antiporto o cotrasporto

che permettono il rassorbimento di circa il 97% dei soluti filtrati, questi

trasporti sono attivamente regolati e questo costituisce la principale

regolazione ddella funzione renale. L’acqua segue passivamente, ma è

anche regolato quest’ultimo cosi che l’urina può variare la sua osmolarità

da 100 a 1500mOsm/l, per un valore normale di 1000. Un’organizzazione

di questo genere è molto efficiente oltre che veloce che altrimenti

richiederebbe una serie di meccanismi specifici, viceversa però la

filtrazione non selettiva seguita dall’assorbimento di elettroliti e acqua,

lascia nel tubuli tutti i soluti idrofili mentre fa passare quelli lipofili,

basterà quindi rendere idrofili tutte quelle sostanze che devono essere

eliminate e ciò avviene a livello epatico. Nel secondo stadio non sono

presenti solo trasporti di riassorbimento di elettroliti, ma ci sono anche

trasporti specifici che permettoo assorbimento di alcune sostanze quali

glucosio e aminoacidi, mentre lungo il tubulo si hanno altri trasporti di

riassorbimento o di secrezione di alcune sostanze.

Regolazioni operate dal rene: regolano il volume dei liquidi corporei,

 perché l’ acqua segue passivamente la quantità di soluti, in particolare il

sodio, eliminata dal rene(infatti i diuretici interferiscono con lo scambio di

Na). Regolano anche l’osmolarità del plasma e dei liquidi corporei, la

regolazione di assorbimento di acqua regola infatti la quantità di urina

rendendola quindi anche ipotonica, e ciò crea un alterazione del rapporto

acqua/soluti. Infine regola le concentrazioni plasmatiche di ioni o piccole

molecole organiche e quella di idrogenioni e bicarbonato quindi anche il

pH. *con osmolarità si intende a concentrazione espressa dal numero di

osmoli di soluto presenti su litro.

Ruolo del nefrone: il rene è un insieme di unità funzionali che svolgono il

 proprio lavoro, ogni unità detta nefrone è formata da glomerulo in cui

avviene la filtrazione, e da un tubulo che scende verso la midollare del

rene, risale attraverso la corticale e va poi a confluire nei tubuli e dotti

collettori che raccolgono il tutto poi nelle pelvi. Lungo il tubulo ci sono

scambi tra il lume del tubulo e il liquido interstiziale circostante e circolo

ematico. In un rene ci sono circa 1,2 milioni di nefroni, che lavorano in

parallelo contribuendo alla produzione di urina, questi nefroni però non

sono identici, producono anche urina differente. Le due fasi del nefrone

sono filtrazione glomerulare, passiva, regolata dalla pressione e dal flusso

oltre che dalla dimensione dei soluti, e i trasporti tubulari che

costituiscono un processo piuttosto complicato che è selettivo e regolato.

Ruolo del sodio: questo tende dal lume a passare passivamente nelle

 cellule dell’epitelio, per differenza di concentrazione. Importante è però

sul lato basolaterale la pompa sodio potassio. Il sodio quindi che passa

dal lume al citoplasma è comunque un trasporto senza energia, e questo

può facilitare il trasporto di altre specie ioniche o di molecole(glucosio)

facendo cotrasporto o contro trasporto.

Sodio e osmolarità: il passaggio di sodio genera però uno squilibrio

 osmotico, il lume infatti diventa iposmotico, ma si crea però una

differenza di pressione osmotica che regola il riassorbimento passivo di

acqua, che è diverso nelle varie regioni del nefrone, ma che comunque

passa attraverso specifici pori proteici tra le cellule epiteliali del tubulo.

Con l’assorbimento di acqua si ha poi anche assorbimento di altri soluti

lipofili con una via paracellulare. Dal lato basolaterale si va a determinare

l’ipertonicità dell’interstizio, soprattutto in quelle zone del tubulo in cui si

ha scarsa impermeabilità. L’ormone antidiuretico diminuisce la

permeabilità per creare un urina ipotonica perché non scambia acqua con

interstizio.

Bilancio dell’acqua corporea: l’organismo ha circa il 60% di acqua tra

 liquido intracellulare, liquidi interstiziali, plasma e liquidi contenuti in

compartimenti come il liquor cefalorachidiano. Per un soggetto di 70kg ci

sono circa 28l di cui 2l sono circolanti e 14l extracellulari. L’organismo

continua a produrre e a perdere acqua tramite l’evaporazione nelle vie

aeree, si perdono circa 350ml al giorno di acqua con questo processo ma

se aumenta l’attività respiratoriail valore sipuò anche raddoppiare.

Importanti sono anche la sudorazione che può essere da 100 a 5000ml al

giorno, le feci che ne eliminano 100ml e poi dalla produzione di urina che

è il processo più regolato nel bilancio di acqua. Per funzionare bene il

rene deve produrre 500ml al giorno di urina che può però salire fino a

diversi litri e non è regolata da fattori come la temperatura o attività

fisica, ma è regolata dal bilancio idrosalino. La principale fonte di

produzione di acqua è il metabolismo, la combustione di substrati

energetici produce si H2O che CO2, si deduce quindi che secondo

l’attività e la vita si può eliminare un gran numero di litri di acqua in

genere da 2 a 6l. Se aumenta la respirazione o la sudorazione ci sarà

meno produzione di urina, se si assume meno acqua di quanto se ne

elimina si va in disidratazione.

Componenti di liquidi corporei: i iquidi non hanno tutti la stessa

 composizione, sono compartimentalizzati.

-misurazioni di volumi: il volume di ogni compartimento si può calcolare

misurando la concentrazione che si identifica iniettando una quantità non

metabolizzante, e successivamente si ricava la formula volume=

quantità(di indicatore iniettata)/ concentrazione. Se si utilizza un

indicatore che non lascia il plasma come l’ albumina marcata si può

misurare anche il volume del plasma, mentre che l’extracellulare si può

utilizzare mannitolo poiché non oltrepassa la membrana. Questa sostanza

poi può distribuirsi nei vari spazi extracellulari, la misurazioni di questi

volumi da poi il volume totale corporeo.

-scambi tra compartimenti: ci possono essere scambi come la diffusione,

cioè migrazioni di soluti dal compartimento con concentrazione maggiore

a quello minore, è limitato dalle caratteristiche della barriera che deve

passare, quindi dallo spessore e superficie determinabile con la legge di

Fick. Si ha poi l’osmosi ovvero la migrazione del solvente cioè acqua dal

compartimento ipotonico a quello ipertonico, si ha quindi che la pressione

osmotica è uguale a RTn/V, dove R costante dei gas per la temperatura

assoluta per il rapporto fra numero di moli dei soluti e del volume(questo

rapporto è il coefficiente di van’t hoff). Si ha anche il transporto cioè la

migrazione di soluti, che differisce dalla diffusione perche in genere

quest’ ultimo è un processo attivo. Ci sono tuttavia tra i compartimenti

delle differenze di concentrazione riguardo la componente elettrolitica ad

esempio, mentre la pressione osmotica dipende dalla concentrazione di

proteine quindi pressione oncotica, quindi si parla di equilibrio di Gibbs-

Donnan che indica un equilibrio secondo cui i cationi e anioni devono

essere uguali nelle due soluzioni, il prodotto delle concentrazioni delle

specie ioniche diffusibili deve essere uguale nelle due soluzioni(quindi

equiparano le forze che spingono determinati ioni), e le proteine hanno

un eccesso negativo e sono anioni non diffusibili, quindi i cationi diffusibili

devono essere in eccesso e gli anioni in difetto in una soluzione

contenente proteine. L’eccesso dei cationi deve essere più marcato

rispetto al difetto degli anioni per far si che la concentrazione totale sia

stabile, facendo quindi una concentrazione maggiore sul lato delle

proteine, per questo fenomeno la relazione tra pressione oncotica e

concentrazione di proteine non è lineare e questo determina anche

l’aumento della pressione oncotica del plasma che si verifica nelle anse

glomerulari durante l’ultrafiltrazione

-composizione dei principali comparti liquidi: i tre più importanti sono

quello intracellulare, interstiziale e plasma che hanno composizione

diversa. Essendo il potassio permeabile il rapporto di questo in

intracellulare ed extracellulare fa il potenziale di membrana e deve

essere di 30-40. La differenza del sodio è importante soprattutto nelle

cellule eccitabili, ma anche per garantire l’assunzione da parte della

cellula di substrati o per sostenere tutti gli scambi di soluti. La differenza

di calcio è mantenuta grazie alle pompe, o grazie ad antiporti, esso nel

citosol è pochissimo. La concentrazione di cloro si equilibra seguendo il

potenziale e fa cotrasporti con K che tende ad uscire dalla cellula, ma

anche con Na/K, i movimenti di cloro sono importanti per il volume

cellulare, specie a livello renale, inoltre le concentrazioni di cloro sono

variabili in ogni condizione di volume cellulare. Gli altri principali anioni

sono il bicarbonato che tampona il pH extracellulare, contrapposto al

ruolo dei sistemi di fosfati che tamponano invece quello intracellulare.

Glucosio, aminoacidi e substrati fosforilabili sono invece a livello

intracellulare. Importante è la concentrazione di proteine che è diversa

nei diversi tipi di liquidi corporei. Sono presenti soprattutto a livello

intracellulare per le attività enzimatiche e metaboliche della ccellula,

però il plasma a differenza del liquido interstiziale, ne contiene perché

esse servono a svolgere ruoli quali tampone pH, funzioni immunitarie e

coagulative, e trasporto di molecole poco idrofile oltre a svolgere il ruolo

di pressione oncotica nel plasma rispetto ai tessuti. Nel circolo venoso

capillare, questa prevale quella idrostatica e quindi fa riassorbimento di

soluti e acqua. La pressione oncotica di circa 25mmHg è importante nella

fisiologia degli scambi, ma le proteine sono in diffusibili. Altre sostanze

presenti sono gli ormoni, l urea, acidi nucleici che si trovano nel nucleo,

tutti questi si trovano legati a proteine e sono nel citoplasma

Ruolo del rene nel bilancio salino: l’acqua viene prodotta con il

 metabolismo ma è soprattutto introdotta con la nutrizione, all’ipotalamo

spetta il ruolo del controllo di assunzione di alimenti e acqua, mentre al

rene spetta il compito dei eliminarne per rispettare l’equilibrio,

producendo una quantità di urina variabile da 0,5 a 20l al giorno.

L’eliminazione di acqua si accompagna a quella dei soluti, e nel rene non

esistono sistemi di trasporto attivi, pertanto l’eliminazione dei soluti e

dell’acqua sono connesse. Si ha in primis la filtrazione glomerulare che

produce una preurina che ha la stessa composizione di acqua e soluti

come il plasma, i processi di trasporto attivo nella seconda fase della

funzione renale controllano il riassorbimento di soluti, mentre il trasporto

dell’acqua è passivo ma regolato, questa però segue i soluti nelle urine,

quindi è da questo secondo processo che si regola il bilancio dell’acqua.

L’osmolarità del plasma e dei liquidi interstiziali deve rimanere costante,

quindi ora si ha il problema del controllo del bilancio e dell’osmolarità dei

liquidi. In questa occasione il rene eliminerà la quantità corretti di liquidi

controllando però l’eliminazione di soluti(come NaCl ) che saranno poi

seguiti passivamente da acqua, ma su questo processo può intervenire

un meccanismo che regola il passaggio di acqua e quindi l’osmolarità e

regolare il rapporto acqua/soluti in modo di regolare gli squilibri

assunzione/eliminazione d’acqua rispetto ai soluti. Questo ultimo

meccanismo è molto importante ed utile fioslogica e anche patologico,

possono intervenire anche farmaci che regolano gli squilibri di osmolarità

e di volume

Controllo di osmolarità: per un corretto funzionamento di cellule, tessuti è

 importante regolare la composizione(osmolarità) dei liquidi extracellulari.

La dieta permette l’assunzione di soluti e di acqua ,ma non nel corretto

equilibrio. Qualunque effetto di diluzione o concentrazione dovuto a

squilibri viene subito regolato dal rene da un aumento o diminuzione di

escrezione di acqua. Se si è in disidratazione ad esempio non si

producono molte urine, e il rene fatica anche ad eliminare molti soluti

quindi si ha un aumento di osmolarità.

Produzione di acqua libera: in caso di un alterazione di osmolarità, il rene

 regola l’attività di ritenzione/eliminazione di acqua, infatti il rene libera

un certo quantitativo di acqua, ma poi nel produrre le urine esso

aggiunge o sottrae un altro quantitativo di acqua, diluendo o

concentrando l’urina. L’escrezione di acqua si può calcolare con una

semplice formula: V = V x (1-Osm / Osm ). L’urina si deve considerare

H2O U U P

come isotonica al plasma ma con aggiunta o recupero di acqua, ha

osmolarità 100% se sono isotoniche al plasma, osmolarità 50% se

all’isotonica è stata aggiunta acqua, mentre di 200% se si è sottratta

metà di acqua, in questi casi (1- OsmU/ OsmP), vale nel primo 0, nel

secondo 0,5 e nel terzo -1, segno negativo perché il rene ha assorbito.

Controllo del volume dei liquidi extracellulari: la regolazione del volume

 dei liquidi corporei riguarda soprattutto quelli extracellulari, il volume

infatti viene indicato anche come SEC(spazio extracellulare). Una volta

stabilito che il rapporto acqua-soluti deve rimanere costante, il volume

del SEC deve essere proporzionale ai soluti contenuti. Se si suda

abbondantemente si perde tanta acqua e soluti, occorre quindi introdurre

sali per far si che il corpo sia in grado di trattenere l’acqua ingerita,

soprattutto di potassio. La riduzione di volume plasmatico è importante

nel ridurre la pressione arteriosa, in angina pectoris perché il volume

ridotto riduce il riempimento diastolico quindi gittata e lavoro cardiaco

che consuma poi meno ossigeno, ma è utile anche in caso di scompenso

cardiaco per le curve di Starling. Inoltre l’assunzione di sale con la dieta,

interferisce con il livello di mantenimento della pressione per i soggetti

ipertensivi, questo perché se non eliminato trattiene acqua

nell’organismo. Ora il problema è capire come il rene regola il volume dei

liquidi regolando l’eliminazione di soluti come il sale(Na e Cl molto

presenti a livello renale). Il tasso di filtrazione glomerulare, può essere

regolato ma in genere tende a mantenersi costante, quindi il grado di

regolazione dei soluti è regolato dai meccanismi di riassorbimento di

sodio. Questo è implicato nella maggior parte dei meccanismi attivi sia di

trasporto primario che secondario nel tubulo renale, e questi hanno

rilevanza ai fini della regolazione del volume dei liquidi corporei. I farmaci

che agiscono su questo livello hanno effetto sulla regolazione dei liquidi

corporei.

FUNZIONI GLOMERULARI

È la struttura specializzata alla filtrazione del plasma, è costituito da un

gomitolo capillare arterioso che e avvolto in una capsula di Bowman. La

corticale renale ne contiene un milione che lavorano in parallelo e sono

percorsi da 1500l di sangue filtrandone 180.

Filtrazione: avviene nei corpuscoli di malpighi localizzati nella corticale

 renale, costituiti da un gomitolo capillare e dalla capsula di Bowman,

generando tra il foglietto epiteliale parietale e quello viscerale della

capsula uno spazio(camera capsulare) che raccoglie il filtrato. Il foglietto

viscerale è formato da podociti che interdigitano i loro pedicelli creando

quindi una membrana porosa(con pori di 5nm), tra podociti ed endotelio

si trova una membrana basale che definisce le proprietà del filtro

glomerulare.

-selettività del filtro: per le caratteristiche glomerulari, passano tutte le

sostanze disciolte nel plasma con massa molecolare inferiore a 5 KDa. Tra

5 e 70 kDa la filtrazione è nulla. Per quantificare questo fenomeno si usa

un coefficiente di filtrazione glomerulare che rappresenta il rapporto di

concentrazione tra filtrato e plasma, in genere compreso tra 0 ed 1. Esso

non dipende solo dalle dimensioni ma anche dalle caratteristiche della

membrana basale, questa è ricca di cariche negative(proteoglicani) e

tende a respingere le molecole negative, ostacolando quindi il passaggio

di anioni. Se l’albumina fosse neutra filtrerebbe a livello glomerulare con

grave ipoalbulemia, ma tutte le proteine plasmatiche sono deprotonate e

si comportano come i destrani polianionici, ovvero non filtrano per la

carica negativa. Se però la membrana perde la carica negativa ci sarà

passaggio con conseguente albuminuria. Il mancato passaggio di queste

proteine, inoltre, fa si che tutte quelle molecole anche di piccole

dimensioni legate ad esse passano in relazione a quota libera, ovvero il

filtrato le conterrà in concentrazione minore o uguale a quella frazione di

molecole libere, non legate alle proteine. Il filtro non è però selettivo

tranne per le molecole e le proteine, ma da qui possono passare allo

stesso modo sostanze utili e tossiche.

Flussi: il sangue entra nel glomerulo attraverso l’arteriola afferente e ne

 esce efferente, circa i 4/% del liquido plasmatico lasciano il glomerulo con

l’efferente, mentre 1/5 passa nella capsula di Bowman. In condizione

fisiologiche il flusso ematico renale (FER) di circa 1,2-1,3 l/min

corrispondente a circa 600 ml/min di flusso plasmatico renale (FPR), la

velocità di filtrazione glomerulare (VFG) è di 120-130 ml/min. Il sangue

che lascia il glomerulo si avvia quindi a perfondere il parenchima renale

attraverso un circolo capillare che è differente da quella sistemica, una

volta attraversato il glomerulo il sangue ha una pressione idrostatica

ridotta mentre una oncotica maggiore, inoltre il circolo capillare

attraversa regioni a osmolarità molto differenti che creano quindi

importanti differenze nei flussi. Infine nella midollare si ha un

organizzazione particolare del circolo capillare che permette di

conservare il gradiente osmotico dell’interstizio grazie allo scambio

controcorrente.

Velocità di filtrazione: è il volume di liquido plasmatico che passa dal

 glomerulo arterioso al tubulo ogni minuto, essa è influenzata da vari

fattori quali:

-tono delle arteriole sono l’arteriola afferente , glomerulo e arteriole

efferente che costituiscono una porzione del circolo arteriosa, non solo

perché non avvengono a questo livello gli scambi di gas o metaboliti, ma

anche perché sia il vaso afferente sia quello efferente hanno

caratteristiche tipiche della tipica arteriola con una una tunica muscolare

in grado di regolare la resistenza e quindi il flusso e la caduta di

pressione. Poiché la frazione di plasma filtrata dipende dalla pressione di

perfusione nel capillare glomerulare, la velocità dipenderà da tale

pressione oltre che dal flusso. La regolazione del tono vasomotore delle

due arteriole determina il flusso del glomerulo, la pressione di pressione

di perfusione e la frazione che verrà filtrata nello spazio della capsula di

Bowman. La contrazione dell’arteriola afferente afferente determina la

riduzione del flusso glomerulare, della pressione e della velocità, mentre

la contrazione efferente determina la riduzione del flusso mentre

l’aumento della pressione, cosicchè la velocità varia in base a quale dei

fattori predomina.

Flusso ematico glomerulare: in prima visione appare che la quantità di

 sangue filtrata nell’unità di tempo debba dipendere solo dalla differenza

tra pressione nel capillare glomerulare e pressione nella capsula di

Bowman, che non deve risentire del flusso glomerulare ed è corretta per

la pressione oncotica del plasma. La situazione però è complessa a causa

di modificazioni della pressione idrostatica e oncotica che sono prodotte

dalla filtrazione e che vanno a influenzare l’intensità del flusso e soluti. In

ogni punto del glomerulo la filtrazione è determinata dalla pressione di

filtrazione data dalla relazione: Pf=(Pgl-Pcb) – (πgl-πcb) dove P indica la

pressione idrostatica e pigreco la pressione oncotica, mentre le notazioni

gl e cb si riferiscono a glomerulo e calpsula di Bowman. La pressione

idrostatica al capo afferente dei capillari glomerulari (45-50 mmHg) è

decisamente più elevata rispetto ai capillari sistemici (32mmHg) in

quanto i capillari glomerulari vengono alimentati dal più elevato regime

pressorio vigente nella sezione arteriolare del circolo sistemico. Inoltre a

carico del calibro elevato e del grande numero di capillari in parallelo, la

resistenza al flusso è bassa e la caduta di pressione tra inizio e fine dei

capillari glomerulari è modesta. La pressione nella capsula di Bowman è

anche più grande rispetto a quella interstiziale(che è di 10-15mmHg) a

causa del lungo e tortuoso percorso che deve compiere il volume filtrato

lungo il nefrone. Man mano che il pasma procede nel glomerulo si

perdono acqua e soluti ma non proteine, dei circa 600 ml/min di FRP,

125ml di solvente privo di proteine lasciano i capillari per la capsula di

Bowman. La concentrazione delle proteine plasmatiche aumenterà quindi

di circa 1,25 volte che conduce ad un aumento di pressione

oncotica(questo perché si ha un incremento non lineare tra

concentrazione proteica e pressione oncotica). Se il flusso plasmatico nei

capillari è lento, la pressione oncotica aumenterà rapidamente

impedendo ulteriore fuoriuscita di liquido per buona parte della porzione

terminale del glomerulo. Non appena la pressione oncotica raggiunge

quella idrostatica, la filtrazione si arresta, per questo motivo nei capillari

glomerulari non si ha mai riassorbimento a differenza di quelli sistemici.

Nel momento in cui invece il flusso plasmatico nei capillari è elevato, la

bassa percentuale del volume plasmatico che filtra lungo le anse di

questi determinerà un aumento più lento della pressione oncotica e la

filtrazione quindi potrà procedere per tutta la lunghezza delle anse. Ci

sono delle differenze tra scambi di capillari renali e di quelli sistemici, in

questi ultimi secondo le ipotesi di Starling si verifica filtrazione nella parte

prossimale del capillare seguita poi da riassorbimento nella parte distale

per permettere il ricambio continuo di liquido interstiziale senza però

compromettere il volume. Nel rene invece i due processi avvengono in

siti distinti, nel glomerulo si ha filtrazione nei capillari peritubulari si ha

riassorbimento di acqua. Questi ultimi capillari sono disposti in serie con i

capillari glomerulari e sono quindi perfusi con plasma a bassa pressione

idrostatica(per le elvate pressioni a monte) e altra pressione

oncotica(avendo subito filtrazione) quindi la risultante di starling sarà

negativa producendo l’ingresso di ingenti quantità di acqua.

Fattori che modificano la velocità: essa è il prodotto tra la pressione di

 filtrazione e il coefficiente di filtrazione: VGF=Pf x Kf. Ci sono una serie di

fattori che possono modificare essa come un alterazione della pressione

arteriosa e dello stato contrattile delle arteriole afferenti ed efferenti che

alterano la Pf agendo sulla Pgl. Si può alterare in seguito a patologie

locali che alterano la permeabilità della barriera e lo strato contrattile del

menangio alterando cosi la Kf, oppure anche ostruzioni nelle vien urinarie

aumentano la Pcb alterando quindi la Pf, quest’ultima può infine variare a

seguito di alterazioni della πgl, questo può causare variazioni di proteine

mia, ma soprattutto fa variazioni del flusso renale alterando il profilo

della pressione oncotica e quindi la Pf lungo il percorso glomerulare.

Autoregolazione della filtrazione: variazioni della pressione arteriosa

 dovrebbero produrre importanti alterazioni della VGF, se aumenta la

pressione arteriosa, l’arteriola afferente ha vasocostrizione dovuta in

parte ad autoregolazione(riflesso miogeno) e in parte all’azione di

mediatori locali e ormonali che regolano il tono arteriolare in funzione del

sodio che perviene alla porzione distale del tubulo(feedback tubulo

glomerulare). Sia i mediatori locali, che gli umorali che il sistema nervoso

simpatico effettuano un controllo vasomotore differente sulle due

arteriole contribuendo al mantenimento del FER e della pressione di

perfusione glomerulare, ottenendo come risultato la VFG costante per le

pressioni che vanno da 80 a 180mmHg, al di fuori di questo intervallo la

VFG risulta inadeguata.

Volume urinario: il volume è principalmente determinato dall’intensità dei

 processi di assorbimento e varia da 1 a 10 ml/min sempre nell’intervallo

pressorio di 80-180mmHg. La variazione di pressione arteriosa, per

l’autoregolazione glomerulare, non influenza la velocità di filtrazione, ma

influenza il volume e la natriuresi(diuresi da pressione). La variazione del

volume urinario è fattore rilevante nel feedback per compensare le

variazioni di pressione. Piccole alterazioni di velocità, prodotte da

variazione di pressione arteriosa, può alterare il carico di sodio che arriva

al tubulo distale e ai sensori dell’apparato iuxtaglomerulare, se il carico di

sodio si riduce aumenta la liberazione di renina e quindi la sintesi di

angiotensina, questa innalza la pressione arteriosa per la sua azione

vasocostrittrice e induce la liberazione di aldosterone che aumenta il

volume circolante. Se aumenta la pressione si evolve in maniera opposta

riducendo il volume. Interruzioni di questo controllo retroattivo si ha in

caso di scompenso cardiaco, poiché riducendo la funzione cardiaca si ha

una riduzione di flusso glomerulare, che fa quindi un decremento della

velocità per il carico di sodio alla macula densa e quindi alti livelli di

renina, angiotensina e aldosterone. L’aumento di pressione però in

questo caso non riesce a produrre il voluto incremento di volume urinario

perché la gittata e quindi il flusso rimangono bassi.

CLEARANCE

Se tutto il filtrato venisse eliminato tale e quale dal rene come urina,

verrebbe eliminato ogni minuto 125ml/min di plasma. Il termine clearance

indica il ripulimento che si ha del plasma ogni minuto, molto importante, e

per ogni soluto ci sono vari meccanismi che ne regolano il riassorbimento

dal lume al tubulo renale, quindi la composizione finale dell’urina sarà ben

diversa da quella del filtrato glomerulare, inoltre ogni giorno vengono filtrati

180 l di plasma e ne vengono prodotti solo 1-2l al giorrno, quindi il 99% di

filtrato viene riassorbito a livello tubulare, ciò significa che potrebbe essere

eliminata una quantità di soluto che varia da 0 alla quantità di tutto il soluto

presente nel filtrato o addirittura anche di più se esiste un meccanismo di

secrezione. Il concetto di clearance pemette di esprimere questa velocità di

eliminazione in termini semplici ed è un parametro informativo perché

fornisce indicazioni sul meccanismo attraverso il quale il rene elimina il

soluto, che indica quindi la sua funzionalità.

Clearance di sostanze idrosolubili: esse non passano la barriera

 cellulare, ma vengono filtrate liberamente a livello glomerulare, perciò

viene eliminata con velocità uguale alla filtrazione ovvero 125ml al

minuto. Se la clearance di una sostanza è di 125, questo indica che

viene ripulito al minuto 125ml di plasma e pertanto il suo meccanismo

di eliminazione è solo filtrazione, senza trasporto tubulare. In questo

caso la clearance costituirà una misura indiretta della VFG, come nel

caso del polisaccaride inulina. Una sostanza idrosolubile che quindi

non viene riassorbita passivamente, ma viene attivamente secreta nel

tubulo, verrà eliminata in quantità maggiori, facendo si che tutto il

plasma ne uscirà pulito dal rene riguardo quel soluto. Se la clearance

è superiore alla VFG questo suggerisce una secrezione tubulare attiva,

se invece si avrà una clearance che costituisce una misura del flusso

di perfusione renale(600ml/min), questo indicherà un ripulimento

totale del plasma di quel soluto, un esempio èl’acido debole (PAI)

paramminoippurico.

Clearance di sostanze riassorbibili: soluti che passano la membrana

 sia con maggiore che minore facilità saranno riassorbiti, e questo è

valido anche per le sostanze trasportate con sistemi attivi come

glucosio e aminoacidi. Questi sono assorbiti completamente dal tubulo

renale e mostrano una clearance uguale a 0. I sistemi di trasporto

sono saturabili e quindi in iperglicemia il glucosio rimane nel lume e

quindi nelle urine.

Clearance e concentrazione plasmatica: la clearance può essere

 diversa secondo la concentrazione plasmatica, per i composti

riassorbiti la clearance è nulla a basse concentrazioni, ma non nulla

nella saturazione di trasporti, questo perché la quantità eliminata

continua ad aumentare con l’aumento della concentrazione

plasmatica e diminuisce la quantità di sangue ripulito. I sistemi di

trasporto lavorano in modo diverso nei due casi, a basse

concentrazioni è proporzionale alla concentrazione di substrato, ad

alte concentrazioni diventa costante, uguale al trasporto massimo del

sistema e indipendente dalla concentrazione. Questo è importante

perché la clearance è indipendente dalla concentrazione solo se la

quantità eliminata è proporzionale alla concentrazione plasmatica.

Questo si verifica anche per i composti attivamente secreti o

riassorbiti nel momento in cui la concentrazione sale fino a quando il

trasporto attivo ormai saturato diventa irrilevante rispetto alla

filtrazione passiva.

Clearance ed efficienza renale: si può usare essa per valutare

 l’efficienza renale.

- clearance dell’inulina: è noto con il polisaccaride inulina come VFG

è uguale alla clearance, se si inietta inulina si misura la

concentrazione plasmatica media in un certo periodo T, e la

quantità eliminata nell’urina nel tempo corrispondente( volume x

concentrazione) e il rapporto Qu/Cp fornisce il volume di sangue

ripulito nel tempo T, quindi la clearance di inulina VFG= Cl(inu)=

(Qu/T)/Cp.

- Clearance della creatinina: questa è un metabolita endogeno

prodotta dal muscolo, viene filtrata a livello glomerulare ma non

riassorbita, si ha anche una secrezione attiva de 20% ma questo

non conduce ad errore nel calcolo di VFG. L’ aspetto clinico di

questo metabolita è legato al fatto che essa viene continuamente

prodotta in attività muscolare, se la quantità plasmatica rimane

costante vuol dire che produzione ed eliminazione si compensano,

ma se la la quantità eliminata è costante nell’equazione della

clearance, quest’ultima e il VFG sono inversamente proporzionali,

comunque essa è un parametro fondamentale per la funzione

renale.

Clearance e flusso plasmatico renale: attraverso il clearance si

 può calcolare il flusso plasmatico renale FPR, qualora il sangue

che arriva al rene viene totalmente ripulito. Il PAI è un esempio,

esso viene secreto a livello tubulare fino a eliminarlo

completamente dall’interstizio purchè la sua concentrazione non

sia tanto alta da saturare i meccanismi di trasporto, quindi tutto

il PAI che arriva al rene viene eliminato e la clearance si calcola

con la solita equazione (vedi inulina).

Riquadro 61.3 uso della creatinina per valutare la VFG. La

 creatinina è il catabolita della fosfocreatina importante nel ruolo

muscolare. Questo composto è inattivo e viene eliminato dal

rene con un meccanismo di filtrazione glomerulare che cambia

poco di giorno in giorno. La concentrazione normale di creatinina

nel corpo è di circa 0,7-1,2mg/dl, se aumenta si indica

insufficienza renale ma può essere anche causa di

ipertiroidismo. La sua diminuizione ha meno rilevanza clinica ma

può indicare atrofia muscolare. Se si perde quindi la massa

muscolare ci sono significativi cambiamenti della VFG, la

clearance renale è uguale al volume di plasma ripulito e la

concentrazione plasmatica. Quindi la clearance della creatinina

è [creatinina(urinaria) x flusso urinario]/ creatinina (plasmatica).

La creatinina urinaria corrisponde al filtrato più il 20%, mentre

quella plasmatica corrisponde a quella reale più il 20% di

glucosio e altri artefatti. In equilibrio la quantità eliminata è

uguale alla quantità prodotta in un unità di tempo. La clearance

della creatinina è inversamente proporzionale alla

concentrazione di creatinina nel plasma e da questa si può

dedurre la massa muscolare. Si può utilizzare la formula di

CoCKroft-Gault:

Questo valore deve essere poi moltiplicato per 0,85 nelle donne per

la frazione muscolare minore. Il mancato aggiustamento delle dosi

di farmaci eliminati via renale sulla base del VFG, la creatinina si

rende responsabile di grossi effetti collaterali.

FUNZIONI TUBULARI

Il sistema tubulare del nefrone porta il filtrato glomerulare (preurina) ai dotti

collettori e alle pelvi renali, in questo passaggio vengono riassorbito circa il

99% di filtrato.

Soluti e volume dei liquidi corporei: in assenza di forze idrostatiche che

 spingano il filtrato dal lume tubulare verso l’interstizio non si può pensare

che tutto è dovuto grazie alla presenza della diffusione passiva, ma non

ci sono nemmeno trasporti attivi per trasportare acqua. Si può tenere

presente che la quantità di acqua riassorbita e rimessa in circolo dipende

essenzialmente dalla quantità di soluti che sono invece attivamente

trasportati, quindi l’acqua passa passivamente attraverso le membrane

cellulari e le giunzioni intercellulari per gradiente osmotico. L’epitelio

tubulare non è però omogeneo, presenta caratteristiche di permeabilità

all’acqua ed espressione di sistemi di trasporto differenti tra varie

porzioni. Inoltre il rene è in grado di regolare la composizione e

l’osmolarità di urina e quindi il rapporto tra acqua e soluti che deve

essere costante per far si che il volume di liquido corporeo sia

proporzionale alla quantità di soluto presente. Il riassorbimento dei soluti

(in particolare Na e Cl) a livello tubulare regola il riassorbimento di acqua.

Trasporto di sodio: il sistema tubulare è costituito da tre porzioni, il

 contorto prossimale, l’ansa di Henle e il tubulo contorto distale che

confluisce nei tubuli e dotti collettori. L’epitelio del tubulo è caratterizzato

da un asimmetria strutturale e funzionale, le cellule sono infatti

polarizzate e hanno proteine e trasportatori sul lato apicale separandole

cosi dal lume con la preurina, ma le hanno anche sulla parte basolaterale

che le separa dall’interstizio del parenchima renale.

Pompa sodio potassio: benché i sistemi di trasporto espressi nell’epitelio

 delle varie porzioni del tubulo siano differenti una caratteristica

accomuna tutto il tubulo, ovvero il fatto che tutte le cellule esprimono in

maggiore o minore misura questa pompa sul lato basolaterale. Questa è

importantissima per il funzionamento tubulare, il potassio diffonde nella

cellula e il sodio buttato fuori nell’interstizio generando quindi il

potenziale di membrana(interno negativo), il sodio estruso nell’interstizio

non può permeare la membrana basolaterale, si forma quindi un

gradiente che spinge il sodio dal lume all’interno della cellula epiteliale,

questo gradiente viene utilizzato per guidare sistemi di cos trasporto e

antiporto.

Fattori limitanti al trasporto di sodio: il principale motore è la pompa

 sodio potassio, ma non corrisponde all’intero controllo del trasporto di

questo ione. Nelle porzioni di tubulo in cui avviene il riassorbimento del

sodio tramite sistemi di cotrasporto esso è regolato dalla regolazione dei

cosubustrati a limitare la velocità e l’intensità del processo, nelle porzioni

invece si presenta il solo canale del sodio come nel contorto distale e

collettore, l’attività dei canali, della pompa e l’epressione di questi sarà la

tappa limitante. Quindi la principale regolazione del riassorbimento di

sodio riguarda i canali esclusivi ad esso, perché nei cotrasporti si svolge

principalmente per favorire il trasporto degli altri substrati.

Sistema renina-angiotensina-aldosterone: il nefrone contiene una

 struttura complessa detta apparato iuxtaglomerulare, costituita da cellule

specializzate in gruppo dette macula densa che prendono contatto con le

cellule granulari dell’arteriola afferente ed efferente, queste ultime tipo di

cellule sono delle cellule muscolari modificate che producono,

immagazzinano e secernono renina. Le cellule della macula densa

rispondono al carico di Na che raggiunge il tubulo contorto distale

secernendo prostaglandine che da un lato distendono l’arteriola afferente

del glomerulo aumentando cosi il flusso e la filtrazione glomerulare,

mentre dall’altro stimolano la secrezione di renina da parte delle cellule

iuxtagloomerulari. Questo però secerne renina in presenza di una

riduzione del carico di Na al tubulo contorto distale mentre secerne altri

mediatori extracellulari come adenosina e prostaglandine in aumento del

carico di sodio a livello della macula densa. La renina è una glicoproteina

che scinde l’angiotensinogeno liberandone l’angiotensina I, che viene poi

trasformata dall’ ACE in angiotensina II staccando il dipeptide C

terminale. L’ACE è un enzima che riconosce anche altri substrati, come

chinine e li attiva con lo stesso meccanismo. L’angiotensina II agisce

attraverso recettori di membrana AT, accoppiati a proteine G(che fanno

aumento di calcio) nelle cellule bersaglio svolgendo tre funzioni

principali, in primis fa vasocostrizione, attiva il sistema simpatico e

facilita la liberazione di noradrenalina dalle terminazioni simpatiche,

agisce sul sistema nervoso attivando il centro della sete e producendo

vasopressina, e infine stimola la secrezione di aldosterone, ormone

prodotto dalle cellule della corticale surrenale. Essa ha anche effetto sul

tono delle arteriole afferente ed efferente, fa vasocostrizione più

intensamente però nell’efferente che permette di mantenere la filtrazione

renale. L’aldosterone riconosce i propri recettori intracellulari nelle cellule

principali dell’epitelio del tubulo contorto distale e collettore

determinando un aumento di sintesi della pompa Na/K, aumento dei

canali Na del lato luminale, facendo quindi un marcato assorbimento di

sodio e quindi di liquidi. I canali del potassio aperti a riposo quindi ora

vengono scambiati con il sodio, infatti la kalieamia e natremia come alto

potassio e basso sodio fanno produrre aldosterone che quindi oltre che ai

liquidi regola anche sodio e potassio. Il risultato dell’attivazione del

sistema renina angiotensina aldosterone è quindi un’aumento della

pressione, aumento di assorbiment di sodio e scambio di sodio in cambio

di potassio variando quindi le concentrazioni plasmatiche dei due ioni.

Meccanismi di attivazione: la renina viene secreta in risposta ad una

 riduzione di sodio al tubulo distale, questo si può verificare o per una

riduzione di flusso di preurina nel tubulo, o perché nella preurina si ha

una concentrazione di sodio più bassa del dovuto. Nel primo caso si è di

fronte ad una riduzione del tasso di filtrazione renale che potrà essere

dovuta a decremento della gittata cardiaca, o della pressione o per dele

resistenze alle arteriole afferenti renali. L’azione dell’angiotensina dovute

al rilascio di aldosterone sono quindi vasocostrizione per alzare la

pressione e assorbimento di sodio per aumentare il volume del plasma,

determinando cosi un aumento della perfusione renale e della filtrazione

glomerulare oltre che del carico di Na al tubulo distale. Nel momento in

cui si è in natremia si risolve con gli stessi meccanismi anche grazie alla

sola diretta secrezione di aldosterone. In generale l’escrezione di potassio

da parte del tubulo distale dipende dal carico di sodio nello stesso quindi

il ristabilire del corretto valore non fa sbilanciare la kaliemia. Invece nel

momento in cui si ha iponatriemia da diluzione i sistemi di regolazione

dell’osmolarità faranno che tutto il sodio riassorbito sia accompagnato da

acqua, elevando cosi la concentrazione di questo. Se invece l’osmolarità

è normale si riscontreranno delle elevazioni degli altri meta bolliti e il

riassorbimento di sodio e acqua farà ristabilire le corrette concentrazioni

di tutti i metaboliti.

TRASPORTI TUBULARI

Il tubulo renale si può considerare diviso in 4 sezioni, contorto prossimale,

ansa di Henle, distale e dotto collettore. Nel prossimale si riassorbe circa il

70% del sodio e del liquido filtrato, insieme a ioni come cloruro e

bicarbonato che seguono il sodio. Qui ci sono importanti trasportatori di

cotrasporto per il riassorbimento di glucosio, aminoacidi, bicarbonato e

molecole con caratteristiche di acido o base debole. Nell’ansa di Henle il

comportamento è diverso per i nefroni posti in superficie e quelli più

profondi, i primi riassorbono sodio, cloro e potassio nelle porzione

ascendente ma non contribuiscono al gradiente osmotico midollare. I nefroni

più profondi hanno invece delle anse di Henle che attraversano tutta la

midollare, nella parte discendente lasciano acqua mentre in quella

ascendente che è impermeabile all’acqua assorbono elettroliti generando

cosi il gradiente osmotico oltre che concentrare l’ urina. Nel tubulo distale

prevale il riassorbimento di sodio scambiato con il potassio e in parte

accompagnato dal cloro, qui l’epitelio è ancora impermeabile all’acqua

quindi il contenuto rimane ipotonico. Il dotto collettore sono invece la sede

di riassorbimento di acqua, è regolato da ADH che permette di innalzare

l’osmolarità dell’urina fino ad oltre 1000 Osm/kgH2O.

Trasporti nel tubulo contorto prossimale: qui si svolge un’intensa

 attività di trasporto che fa riassorbimento di più di 2/3 del liquido

filtrato, si riassorbono anche sostanze come glucosio. Il riassorbimento

di sodio nelle prima porzione di questo tubulo gli scambi sono guidati

dal gradiente elettrochimico per il sodio attraverso la membrana

luminare, i trasporto avviene per simporti o per antiporti che fanno

estrudere ioni H. I simporti fanno riassorbire il glucosio, questa attività

è molto efficiente e permette anche il trasporto di tutto il glucosio

filtrato fino però a 120mg/dl. Con lo stesso meccanismo si riassorbono

gli aminoacidi, i peptidi che passano nel filtrato vengono invece

degradati fino a diventare oligopeptidi e singoli aminoacidi poi

riassorbiti, anche anioni inorganici come fosfato sono accompagnati

dal sodio. Per quanto riguarda gli antiporti, il sodio viene assorbito a

questo livello scambiandolo però con il H, questo è un processo

importante per il controllo del Ph plasmatico, poiché questo processo

permette anche il riassorbimento di bicarbonato presente nel filtrat. La

funzione di controllo del Ph è regolato anche dal tubulo distale che

permette l’eliminazione di ioni H in eccesso tamponando quindi il

tutto. I protoni estrusi nel lume tendono poi a combinarsi con il

bicarbonato divenendo acido carbonico, grazie alle anidrasi

carboniche presenti nel tubulo, questo acido poi non si accumula nel

rene ma ci scinde in acqua e CO2, quest’ultima attraversa la

membrana entrando nella cellula epiteliale dove poi si ricombina con

acqua divenendo di nuovo acido carbonico. Tutta questa reazione

avviene grazie ad un trasportatore di bicarbonato, il quale entra per

ogni sodio assorbito e poi viene liberato nell’interstizio. Questo

processo di assorbimento di bicarbonato è regolato dalla

concentrazione intracellulare di anidride carbonica che deriva dalla

scissione di ioni H che vengono secreti e bicarbonato che viene

riassorbito, questo processo indica il compenso renale alle situazioni di

acidosi o alcalosi respiratoria dovuto ad un accumulo o un eccessiva

escrezione polmonare di CO2. Il riassorbimento di sodio insieme a

quello del bicarbonato è bersaglio di diuretici, gli inibitori dell’anidrasi

carbonica che portano quindi ad una maggiore escrezione di sodio e

bicarbonato nelle urine. I protoni secreti però non si accumulano nella

preurina abbassandone il Ph, ma si combinano con il bicarbonato con

il processo detto sopra, quindi questo processo può proseguire fino a

quando c’è bicarbonato nel lume senza far diminuire eccessivamente

Ph urinario. Inoltre in un livello più basso del tubulo, i protoni si

combinano con l’ammoniaca dando ammonio che non può lasciare il

lume perché carico, favorendo però il processo passivo di diffusione

dall’interstizio al lume di ammoniaca. Lungo questo tratto si ha

intenso assorbimento di sodio, accoppiato a bicarbonato e altri anioni

inorganici, e soprattutto di acqua quindi il lume aumenta la

concentrazione di cloro Cl. Nella seconda parte del tubulo prossimale,

le giunzioni intercellulari permettono il riassorbimento di cloro e sodio.

Il sodio entra anche in via paracellulare grazie alla differenza di

potenziale tra lume e interstizio a causa anche del flusso di cloro

favorendo anche l’ingresso di calcio e magnesio. A questo livello

accanto agli scambiatori Na/H, ci sono meccanismi di antiporto di

Cl/anione, che permettono quindi il riassorbimento di NaCl, il cloro

entra principalmente grazie al simporto con il potassio.

-variazioni della composizione del fluido tubulare: questa parte del

nefrone presenta una grande permeabilità dell’acqua sia a livello

delle giunzioni intercellulari con riassorbimento paracellulare e sia

sulla membrana apicale con il riassorbimento trans cellulare grazie a

delle acquaporine. Complessivamente circa il 70% del sodio e

dell’acqua filtrati, viene riassorbito in modo isosmotico con il plasma,

quindi la concentrazione di Na nella preurina rimangono costanti. Il

glucosio, gli aminoacidi e i fosfati vengono riassorbiti per una quota

superiore e la loro concentrazione nella preurina diminuisce mentre

nella prima parte non si assorbe cloro insieme a sodio quindi la sua

concentrazione nella preurina aumenta. Il riassorbimento di glucosio

nel prossimale, utilizza il trasportatore SGLUT2, nella membrana

basolaterale passa poi all’interstizio per il trasportatore facilitato

GLUT2. Gli aminoacidi, l’acido lattico e i fosfati vengono riassorbiti con

le stesse modalità, insieme a sodio. I diuretici osmotici inibiscono il

riassorbimento di sodio, quindi riassorbimento di acqua aumentando il

volume dell’urine e anche di soluti.

-secrezioni di anioni e cationi organici: nel tubulo prossimale ci sono

trasportatori che fanno escrezione di cationi e anioni organici. La

pompa sodio potassio genera un gradiente di sodio e un potenziale

che alimentano il cotrasporto di sodio e alfachetoglutarato sul lato

basale, il gradiente dell’alfachetoglutarato genera a sua volta un

antiporto che carica, sempre sul lato basale, ioni organici

dall’interstizio alla cellula. Gli anioni lasciano poi la cellula verso il

lume con meccanismi di diffusione facilitata, i principali anioni sono

intermedi del krebs, urati, anioni di acidi biliari, farmaci, nel caso dei

diuretici come quelli dell’ansa la loro secrezione a livello tubulare

prossimale assicurano il raggiungimento nella preurina di elevate

concentrazioni necessarie per le azioni sui trasportatori della

membrana basale. Anche per i cationi organici, ci sono i cationi

scambiati con protoni estrusi nel lume da antiporto Na/H alimentato a

propria volta dal gradiente del sodio prodotto dalla pompa.

Il riassorbimento di peptidi e piccole proteine avviene tramite

endocitosi dopo una prima degradazione dei polipeptidi più grossi.

Trasporti nell’ansa di Henle: è la struttura fondamentale per la

 produzione di urina con osmolarità diversa dal plasma. Nella porzione

discendente che è impermeabile ad acqua e urea, ma non ad altri

soluti, il processo importante è l’aumentare dell’osmolarità e aumento

di urea man mano che scende nella midollare. Questo determina

riassorbimento passivo dell’acqua e passaggio dell’urea dall’interstizio

al lume, importante nel meccanismo di moltiplicazione controcorrente

del gradiente osmotico, perché fornisce alla branca ascendente un

liquido ad alta osmolarità, qui comunque si assorbe circa il 20%%

dell’acqua filtrata senza assorbimento di sodio.

Nella porzione ascendente dell’ansa di henle, invece, si ha il processo

importante per il controllo dell’omeostasi, ciò perché qui si ha

separazione di acqua e soluti grazie all’impermeabilità dell’epitelio

all’acqua e un intensa attività di trasporto di soluti. La branca

ascendente dell’ansa di Henle è composta da due segmenti, uno

sottile e uno spesso che con meccanismi diversi cooperano alla

diluizione della preurina per rimozione di soluti e poi mantengono

l’iperosmolarità dell’interstizio. Il segmento ascendente sottile è

caratterizzato da cellule piatte poco attive metabolicamente che sono

impermeabili all’acqua ma non ai soluti, la preurina che si muove

verso regioni a osmolarità interstiziale minore perde passivamente

NaCl che diffonde verso l’interstizio per gradiente di concentrazione,

creando diluizione della preurina. Il segmento spesso si preoccupa di

trasporto NKCC ovvero un sodio un potassio e due cloro, tutti guidati

dal gradiente elettrochimico del sodio, il quale poi lascia come sempre

la cellula tramite la pompa sodio potassio. Il potassio entra sia col

simporto che con la pompa, ma lascia la cellula tramite dei

trasportatori del potassio e anche con un cotrasportatore cloro-

potassio. Il cloro lascia la cellula solo verso l’interstizio attraverso dei

canali specifici e con il cotrasporto del potassio detto prima. Si ha cosi

riassorbimento di NaCl mentre il potassio entra cosi come poi riesce. A

livello renale i canali del cloro sono importanti per mantenere

l’equilibrio, mutazioni del trasportatore NKCC possono compromettere

pesantemente la funzionalità renale. Inoltre l’attività dei trasporti

apicali e basolaterali lungo il tratto ascendente rende il tubulo positivo

rispetto l’interstizio e ciò permette il riassorbimento di calcio e

magnesio. Qui in fin dei conti viene riassorbito il 25% di sodio filtrato

senza acqua però, questo è bersaglio anche di farmaci detti diuretici

dell’ ansa che bloccano il trasporto NKCC aumentando il volume di

urina, diminuendo l’osmolarità e il carico di sodio.

Trasporto nei tubuli contorti distale e collettore: qui ci sono tre tipi di

 cellule epiteliali che hanno diversi sistemi di trasporto. La porzione

iniziale del tubulo distale è la continuazione del tratto ascendente

dell’henle, in questo tratto si assorbe sodio con un cotrasportatore Na-

Cl e a questo si associa assorbimento di acqua diminuendo

l’osmolarità della preurina, il cloro assorbito passa poi all’interstizio

attraverso un canale e ritorna poi al lume tramite cotrasporto con il

potassio, il quale può riuscire sia verso il lume sia verso l’interstizio. Si

può osservare quindi che queste cellule fanno in parte riassorbimento

di cloruro di sodio, e in parte uno scambio sodio-potassio, che però è

meno rilevante rispetto le Na/K da parte delle cellule principali del

tubulo collettore. Importante qui è il riassorbimento cloruro di sodio

che è bersaglio di diuretici, ed è importante per far il potenziale trans

cellulare positivo e quindi passaggio di calcio e magnesio.

-cellule principali: queste predominano nelle cellule più distali del

tubulo contorto distale e collettore. Queste esprimono un’ intensa

attività di pompa ATPasica a livello basolaterale, mentre un canale del

sodio apicale che permette il suo riassorbimento, questo è regolato

dall’aldestorene, il quale regola il numero e l’attività di questi canali

aumentando la trascrizione. Sono stimolati anche la dal peptide

natriuretico atriale che diminuisce l’attività tramite l’attivazione

dell’adenilatociclasi. Il sodio di queste cellule viene poi scambiato con

il potasio, infatti in questa parte di nefrone si regolano la kaliemia e la

natremia. Alcuni diuretici agiscono bloccando questo canale o

antagonizzando l’azione dell’aldosterone. Questo canale è costituito

da tre subunnità, che presentano un motivo di prolina e quindi in

grado di potersi ubuquinare per ridurre l’attività, essa aumenta di

molto in caso della sindrome di Liddle.

-cellule intercalari: queste esprimono un’intensa attività di pompa

protonica, che contribuisce all’escrezione di protoni H da parte del

tubulo renale. Questa quindi è in grado di creare un gradiente di

concentrazione idrogenionica tra lume e citoplasma, quindi il Ph

urinario risulta di 4,5, questo perché gli H escreti formano i Sali acidi

come posfato di sodio e i Sali di ammonio, quindi ci sarà eliminazione

di acidi deboli insieme a sali di ammonio con la formazione di

bicarbonato che entra poi però nell’interstizio. L’ escrezione di H a

questo livello è però diverso rispetto quella del tubulo prossimale,

questa differenza dipende soprattutto dall’ assorbimento di

bicarbonato, nel prossimale l’escrezione di potassio non serve tanto

per creare un Ph ma serve principalmente per produzione di

bicarbonato e riassorbimento che tamponerà poi acidi o protoni

introdotti con la dieta, nel distale invece serve principalmente per la

creazione di Sali acidi eliminando quindi protoni, si crea tuttavia anche

bicarbonato a partire da acqua e CO2. Questo meccanismo serve per

compensare quel bicarbonato che era stato usato per tamponare, un

acido forte consuma due bicarbonato producendo due acido

carbonico(acido debole che diventerà poi CO2) e un sale. La

secrezione di H ritrasforma questo sale in acido e poi per produzione

di bicarbonato, quindi le due molecole di bicarbonato vengono

recuperate mentre l’acido gettato.

Importante è che ci sono due tipi di cellule intercalate una A e una B,

le prime secernono protoni con ATPasi apicale con in serie il

trasportatore cloro/bicarbonato però basolaterale. Le cellule B invece

esprimono uno scambiatore cloro/bicarbonato apicale con una pompa

protonica pero basolaterale, ci sono tuttavia anche cellule nonA e

nonB che esprimono tutto sulla parte apicale. Il trasporto di

bicarbonato è sostenuto tuttavia anche da cotrasportatori sodio

bicarbonato, quindi questo mostra come queste cellule siano

importanti per il mantenimento del Ph, producono bicarbonato a

partire da CO2 intracellulare ed NH3 a partire dalla glutammina

secernendo quindi equivalenti acidi o basici per regolare il Ph, sono

inoltre anche dipendenti dalla pressione parziale di CO2.

Trasporto nel tubulo collettore: qui i sistemi di trasporto principale

 diventano le acquaporine 2 e i trasportatore dell’urea, le prime sono

presenti in vescicole che si presentano in superficie solo dopo

stimolazione dall’ormone ADH, sono inoltre associate alle acquaporine

3 presenti sulla parte laterale e anche alle 4 presenti sulla basale,

tutte naturalmente dipendono dalla 2. ADH lega i recettori V2R

presenti sulla membrana basolaterale e questi sono importanti per

regolare il volume e l’osmolarità dell’urina. L’urea invece serve per

mantenere il gradiente osmotico nella midollare renale, e segue in

parte l’acqua riassorbita.

VARIAZIONE DELLA COMPOSIZIONE E DELL’OSMOLARITA’ DELLA

PREURINA

I vari segmenti del nefrone hanno funzioni specifiche e il riassorbimento

di acqua ed elettroliti presenta sensibili variazioni qualitative e

quantitative lungo il percorso. Si può comunque distinguere una parte

prossimale del nefrone che svolge un lavoro di riassorbimento molto

intenso che però non è in grado di rispondere alle esigenze

dell’organismo, e poi da una parte distale del nefrone che ha un

riassorbimento meno rilevante ma importante perché si può regolare dall’

endocrino. Tuttavia la funzione del riassorbimento del sodio è importante

a livello distale perché regolato. Nel secondo grafico si vede l’andamento

volume e dell’osmolarità della preurina lungo il nefrone. Si parte dalla

capsula di Bowman con una VGF di 125 ml/min e si arriva all’inizio del

dotto collettore corticale con un flusso di 25ml/min con una preurina

iposmotica rispetto al plasma anche perché l’80% di acqua è già sta

assorbita in maniera obbligata grazie all’attività dell’ansa di Henle. Da

questo punto in poi il riassorbimento, quindi volume e isosmoticità

vengono regolate da ADH. In assenza di ADH il dotto collettore ha una

bassa permeabilità all’acqua circa 4% mentre continua quello di NaCl che

fa quindi una dimiuizione dell’osmolarità, se poi la carenza di ADH

continua si va alla fine a ridurre anche il riassorbimento obbligato della

parte prossimale del nefrone, ovvero nell’Henle discendente. Si va a

creare cosi un ingente volume di urina molto diluita fino a 28l. in

presenza invece di ADH, si ha alta permeabilità del collettore che fa si

che la preurina divenga isosmotica con l’interstizio, all’inizio iposmotica

va poi a concentrarsi a livello corticale del dotto collettore, mentre in

quello midollare va a raggiungere la massima osmolarità perdendo anche

grandi quantità di acqua. Si ha quindi una piccola eliminazione di urina

ipersmotica, di circa 300-500ml al giorno, in questo caso comunque il

volume minimo urinario dipende dalla quantità di soluti che il rene deve

eliminare.

REGOLAZIONE DELL’OSMOLARITA’

Il rene è deputato al controllo di osmolarità e di volume e di liquidi del

corpo, elimina soluti come cloruro di sodio e urea e acqua, concentrando

quindi o diluendo le urine regolando l’osmolarità. Quest’ultima può

variare da 50 a 1200mOsm per kg H2O, contro una normale di 300. Il

meccanismo che permette al rene di regolare il tutto si incentra sul

trasporto dal lume all’interstizio di elettroliti senza acqua nella branca

ascendente dell’ansa di Henle, i processi comunque sono tre:

-meccanismo di moltiplicazione controcorrente: da parte dell’ansa di

Henle, si basa sulle permeabilità differenziali di acqua, urea ed elettroliti

nelle branche ascendenti e discendenti, la parte ascendente

impermeabile all’acqua fa un urina iposmotica con interstizio

iperosmotico, poi nella parte discendente si sottrae acqua e si

rinormalizza il tutto.

-meccanismo di scambio controcorrente: i vasa recta che irrorano la

midollare scendono e risalgono paralleli, penetrano nella midollare,

incontrano un interstizio sempre più concentrato, rilasciano acqua e

assorbono soluti, risalendo invece dalla midollare eseguono scambi

diversi per far si che non venga dissipato il gradiente e gli scambi liquido

soluti con l’interstizio risultano particolarmente efficaci. Il sangue dei vasi

retti spuri, che provengono dai glomeruli ha una elevata pressione

oncotica negativa e riassorbe efficacemente più acqua che elettroliti.

-urea: questa viene riassorbita durante il percorso finale del dotto

collettore attraverso la midollare, anziché diffondere verso la corticale

passa nella branca discendente dell’ansa di Henle, questo serve a

equilibrare il contenuto con l’intestizio più concentrato, e quindi limita il

riassorbimento di acqua che tenderebbe a passare per gradiente. L’urea

quindi viene intrappolata nel lume fino al nuovo passaggio nel collettore,

inoltre l’ingresso di essa nella parte discendente è compensato dal

rilascio passivo di elettroliti nella parte iniziale(più profonda, sottile)

dell’ansa, con trasferimento quindi di soluti verso la profondità della

midollare.

Dall’ansa poi la preurina va nel distale e poi riscende andando nel dotto

collettore, se durante il percorso scambia acqua con l’interstizio essa si

concentra e diviene iperosmotica, altrimenti rimane iposmotica, questo

processo è sotto controllo di ADH, il quale controlla anche il trasporto

dell’urea dal collettore all’interstizio regolando il gradiente osmotico.

ORGANIZZAZIONE A FLUSSI CONTROCORRENTE NEL RENE

(Guardare figura 63.1 pag 635)

Si osservano differenze tra i flussi, che possono essere o parallelo oppure

un flusso controcorrente che si svolge in senso opposto. In caso di quello

di flusso controcorrente vi è uno scambio intenso di calore, tanto che il

liquido uscente in uno dei condotti raggiunge la stessa temperatura del

liquido entrante nell’altro condotto., mentre nel flusso parallelo i liquidi in

uscita hanno stessa temperatura, quindi il controcorrente si differenzia

dal parallelo perché ha la presenza di un gradiente di temperatura. Se i

condotti vengono collegati in maniera che in tubo il liquido scenda e

nell’altro salga, il liquido rilascia il circuito nella stessa temperatura in cui

è entrato, infatti il calore disperso fino ad un certo punto viene poi

riacquisito in salita. Questo tipo di flusso si trova nella midollare del rene,

e nel tubulo che scende e sale nella midollare (ansa di Henle), che è

simile alla branca arteriosa che scende lungo il tubulo verso la papilla

renale e alla branca venosa che risale parallela. Questo sistema da

moltiplicazione della concentrazione per

origine al meccanismo di

controcorrente che fa creare nella midollare un marcato gradiente

meccanismo di scambio controcorrente

osmotico, e da origine al vasi-

interstizio che permette di per fondere la midollare senza interferire con il

gradiente osmotico.

MECCANISMO DI MOLTIPLICAZIONE PER CONTROCORRENTE

La formazione di un gradiente osmotico nella midollare renale è il

risultato di due caratteristiche dell’epitelio della branca ascendente

dell’ansa di Henle: un’intensa attività di trasporto di soluti, e

impermeabilità all’acqua.

Modello di Wirtz e ruolo del NKCC: le cellule della porzione spessa

 della branca ascendente esprimono dei trasportatori NKCC che porta

uno sodio, uno potassio e due cloro attraverso la membrana cellulare.

In tutto l’epitelio tubulare, nella parte basale è presente la pompa

sodio potassio che fa bassa concentrazione intracellulare di sodio e

potenziale negativo, questo gradiente di sodio farà traslocare gli ioni

dall’esterno all’interno. NKCC è espresso sul lato luminale e opera a

riassorbimento di ioni, il sodio poi esce dal lato basale, il potassio e

cloro anche grazie a dei canali, un po’ di potassio passa poi anche nel

lume, qui non passa però acqua. Quindi il lume diventa ipotonico e

l’interstizio tende a divenire ipertonico e si crea quindi un gradiente

osmotico. Se aumenta troppo questo gradiente però perde l’efficienza

il trasportatore NKCC, questo però riesce a creare un gradiente di

concentrazione di NaCl. Tuttavia, grazie al flusso controcorrente la

differenza di osmolarità tra giunzione corticomidollare e papilla(quindi

gradiente verticale) può venire aumentata di sette volte con il

meccanismo di moltiplicazione controcorrente. Il filtrato diventa perciò

ipertonico percorrendo la branca discendente perché qui l’epitelio è

permeabile all’acqua ma non agli elettroliti e l’interstizio è ipertonico,

quindi si avrà una maggiore ipertonicità, con osmolarità simile

all’interstizio, del tubulo. Nella prte ascendente però i traposrtatori

possono portare ancora qualche soluto ma non acqua creando quindi

un interstizio ancora più ipertonico, in poche parole NaCl che nella

branca discendente non può passare va a finire nella branca

ascendente andando poi ad aumentare l’osmolarità. La preurina nella

branca discendente sottile dell’ansa di Henle si mette in equilibrio

osmotico con l’interstizio, mentre in quella ascendente si diluisce per

riassorbimento di soluti e fuoriesce quindi dalla zona midollare come

iposmotica, quindi il gradiente osmotico dipende dalla lunghezza

dell’Henle e dall’attività della pompa. Questo ciclo non può però

procedere all’infinito per due motivi, uno perché il riassorbimento di

elettroliti nell’ascendente e controbilanciato dal riassorbimento di

acqua lungo la branca discendente, in secondo luogo nell’interstizio si

viene a creare un gradiente osmotico che tende poi a dissiparsi per i

vari passaggi di acqua ed elettroliti nell’interstizio stesso, si finisce

quindi per creare un equilibrio quando la capacità dell’ansa di

generare un gradiente osmotico è controbilanciata dalla dispersione

passiva del gradiente stesso. Questo modello è detto di WIrtz, e

considera che il trasporto di NaCl da parte di NKCC operi per tutta la

lunghezza dell’ascendente, ma questo trasportatore si trova solo in

corrispondenza del segmento spesso. Ci sono quindi meccanismi che

regolino questi meccanismi di soluti, si ha in primis un riassorbimento

passivo di nacl a livello del segmento sottile dell’ascendente, questo

perché qui nel tubulo si ha più NaCl rispetto l’interstizio, poi si ha un

ricircolo dell’urea che viene riassorbita a livello del segmento

midollare interno del dotto collettore e secreta a livello dei segmenti

sottili dell’ansa di Henle. L’urea viene filtrata a livello glomerulare (4-

5mM) e lungo il percorso è meno pereante dell’acqua quindi è sempre

più concentrata fino a raggiungere i 150-200mM quando imbocca i

dotti collettori. Questi ultimi sono permeabili all’urea(specie in

presenza di ADH nel midollare interno), passando quindi dal lume

all’interstizio. Successivamente il gradiente di concentrazione

dell’urea nell’interstizio fa si che esso passi nel lume a livello dei

segmenti sottili dell’Henle aumentando quindi la concentrazione nel

tubulo distale. Quindi l’urea circola tra i dotti collettori e l’ansa di

Henle mantenendo il gradiente osmotico di 50% urea e 50% NaCl,

questo processo è interconnesso al riassorbimento di acqua e all ADH.

In condizioni fisiologiche il gradiente osmotico va da 300mOsm nel

plasma per arrivare a 600-1200(in base la presenza di ADH) nella

corticale. L’ osmolarità nel lume tubulare segue quella dell’interstizio

nella branca discendente del tubulo, mentre nell’ascendente è più

bassa dell’interstizio, quindi il liquido contenuto nel distale è

ipotonico. Se si riassorbe acqua e si riequilibria l’urina diventerà

ipertonica.

Meccanismo di scambio controcorrente: al mantenimento del

 gradiente di osmolarità corticomidollare corrispondono diversi fattori,

se però l’interstizio fosse perfuso dai vasi sanguigni cosi come ogni

altro distretto,questo gradiente verrebbe subito dissipato. Per evitare

questo, la zona midollare è perfusa da vasi organizzati in modo

controcorrente, ovvero medianti i vasa recta veri(che originano dalle

arcuate) e i vasa recta spuri( che originano dalle efferente dai

glomeruli iuxtaglomerulari). La disposizione ad ansa dei vasi fa si che

il plasma, procedendo verso la papilla renale e attraversando un

interstizio più concentrato, rilascia acqua e riassorba soluti e al

ritorno, risultando più concentrato riassorbe acqua e rilascia soluti.

Quindi a livello renale l’intensità dei meccanismi di riassorbimento e

l’assenza del circolo linfatico fanno si che l’interstizio non presenti una

pressione idrostatica negativa a differenza di tutti i tessuti periferici,

anche se a questo livello le forze agenti sul trasporto di acqua e soluti

dal sangue ai tessuti risultano differente rispetto quelli periferici. La

penetrazione lungo il gradiente osmotico, principalmente di sodio,

spinge l’acqua a uscire dal vaso verso l’interstizio anche se la

pressione idrostatica è inferiore(perché i vasa recta hanno subito

filtrazione glomerulare), a livello venoso il riassorbimento è dovuto

alla formazione di un gradiente osmotico inverso. È importante

osservare che il drenaggio regolato da acqua e soluti interstiziali, è

regolato da:

-rimozione dell’eccesso di soluti, il fluso del sangue nei vasa recta è

più veloce del flusso della preurina nel tubulo, quindi il plasma non si

equilibra osmoticamente con l’interstizio, per questo motivo nella fase

discendente il plasma rimarra iposmotico all’interstizio, mentre nella

fase ascendente è iperosmotico. Ciò indica che il plasma lascia la

midollare leggermente iperosmotico, rimuovendo l’eccesso di soluti

intrappolati nell’interstizio e indica anche che l’entità della rimozione

di soluti sia proporzionale all’entità del flusso ematico nei vasa recta.

-rimozione dell’eccesso di acqua: l’elevata concentrazione di proteine

nel plasma dei vasa recta spuri determina un aumento della pressione

oncotica, che, associata alla bassa pressione idrostatica favorisce la

rimozione dell’acqua presente nell’interstizio proveniente a sua volta

dal riassorbimento dell’ansa di Henle discendente e dal dotto

collettore nella parte midollare.

Regolazione del passaggio dell’acqua: la regolazione del passaggio

 dell’acqua nella parte terminale del tubulo renale permette di

controllare l’osmolarità

-ruolo di acquaporine e ormone antidiuretico: il meccanismo di tale

regolazione è la presenza di canali specifici sulle cellule dell’epitelio

tubulare. Le acquaporine sono proteine di membrana che

generalmente formano tetrameri con un poro che permette il

passaggio di acqua per ogni monomero, nel rene sono espresse in

modo differenziale almeno 7 forme di esse, la 1 e la 7 sono nel

prossimale e nel discendente di Henle. La 2 nel dotto collettore

sull’apicale, la 3 sulla laterale e 4 sulla basale. Tra tutte queste è la

2 che è regolata da ADH quindi è la più importante ai fini della

concentrazione dell’urina. L’ ADH è un ormone di nove aminoacidi

prodotto da cellule neuroendocrine dell’ipotalamo, si lega ad un

recettore V1 accoppiato a proteina G che innalza il calcio facendo

poi vasocostrizione, glicogenolisi, aggregazione piastrinica.

L’effetto principale è a livello renale mediato da recettori V2 che

innalzano i livelli di AMP con fosforilazione di vescicole ed

esposizione di acquaporine, aumentando cosi la permeabilità delle

cellule principali del dotto collettore.

-regolazione della secrezione di ADH: è attivata da un aumento

dell’osmolarità plasmatica registrata da osmocettori ipotalamici,

qui l’ADH fa aumentare la permeabilità ai dotti collettori, e la

formazione di urina ipertonica tende a riportare normali i valori di

osmolarità plasmatica. Lo stimolo dell’osmolarità è estremamente

potente e guida la secrezione di ADH in modo preciso, il valore

soglia sotto il quale i livelli plasmatici di ADH non sono rilevabili e di

280, mentre in condizioni fisiologiche con osmolarità 300 si ha una

secrezione tonica di ADH che viene aumentata o diminuita in base

all’osmolarità. La secrezione di ADH è inibita da afferenze

sensoriali provenienti da recettori del volume dell’atrio destro e

nelle grandi vene, questi più che recettori sono terminazioni

nervose libere che registrano lo stiramento della parete, un

aumento della volemia inibisce la secrezione di ADH e quindi il rene

elimina più acqua(grafici pag 645). Il drive del volume è meno

potente rispetto quello dell’osmolarità, in genere infatti per

ottenere uno stimolo di volemia c’è bisogno che essa vari del 10%.

Quando sono presenti tutti e due stimoli essi abbassano

energicamente la sintesi di ADH, questo nel caso in cui aumenti il

volume e quindi diminuisce l’ osmolarità diminuendo anche ADH,

quest’ultimo aumenta nel caso cui la macula densa registra alti

livelli di sodio e serve per abbassarli, ma nello stesso tempo questa

per una questione di feedback tende subito ad abbassarsi. In caso

di perdita di liquido iposmotico, tramite ad esempio il sudore, si ha

ipovolemia e iperosmolarità si attiva quindi il sistema renina-

angiotensina e un aumento di ADH (grafici pag 646-647).

-efficacia dell’azione dell’ormone antidiuretico: il rene ha la

capacità di variare l’ampiezza del gradiente osmotico

corticomidollare secondo la necessità dell’organismo, questo

richiede un concumo di energia ed è sviluppato grazie all’ADH. Il

rene mantiene questo gradiente nei periodi di diuresi (circa

600mOsm) e questo aumenta in antidiuresi fino ad un massimo di

1400mOsm, in genere con alti livelli di ADH plasmatici il rene

aumenta il gradiente corticomidollare mentre lo riduce a bassi

livelli. Il gradiente aumenta con ADH perché aumenta la quantità di

soluti trasportati nell’interstizio, poi l’ADH oltre all’aumentare la

permeabilità, incrementa l’attività del simporto NKCC nel tratto

ascendente, rallenta il flusso nei vasa recta facilitando l’equilibrio

isosmotico tra plasma e interstizio in uscita dalla midollare,

diminuendone quindi l’asportazione dei soluti. Infine aumenta

marcatamente il riassorbimento di urea nel tratto midollare interno

del dotto collettore sia come conseguenza di riassorbimento di

acqua e sia incrementando la permeabilità stessa

dell’urea(trasportatori UT1). In presenza di ADH la concentrazione

dell’urea aumenta fino oltre 500 mM, ne consegue che lungo tutto

il tubo viene riassorbita l’urea e questo limita l’effetto della

riduzione del gradiente osmotico prodotto dall’assorbimento di

acqua, la concentrazione dell’urea presente prima nel lume ora va

nell’interstizio facendo salire qui la concentrazione da 30(corticale)

a 500 mM(midollare) e contribuisce al mantenimento del gradiente

osmotico.

-valutazione quantitativa del lavoro osmotico del rene: il lavoro

osmotico è principalmente imposto dall’apporto di Sali con la dieta

e dipende anche dal bilancio idrico dell’organismo, i soluti ingeriti

in eccesso vengono eliminati in parte dal tratto digestivo e per il

resto dal rene. La capacità depurativa del rene nei confronti dei

soluti in eccesso si può valutare mediante la determinazione della

clearance osmolare, ovvero Qesm(carico escreto si soluti

osmoticamente attivi)/Posm (la loro concentrazione plasmatica,

ovvero l’osmolarità). Qesm è uguale ad Uosm(osmolarità urinaria) x

V(flusso urinario) la CLosm allora può essere (U/P) x V, ovvero il

prodotto tra fluso urinario per rapporto tra osmolarità urinaria e

quella plasmatica. Questo rapporto rappresenta un indice del

lavoro osmotico compiuto dal rene, sarà uguale ad uno in caso di

lavoro nullo, maggiore di uno in caso di lavoro osmotico di

diluzione. È 1 quando quindi l’urina è isotonica con il plasma, il rene

tuttavia è anche in grado di mantenere la stessa clearance in base

alle esigenze del bilancio idrico, utilizzando volumi più grandi di

urine ipotoniche(lavoro di diluzione)rispetto al plasma o volumi

minori di urine ipertoniche(lavoro di concentrazione). La capacità ci

compiere tale lavoro osmotico viene valutata mediante la clearance

dell’acqua libera che è V-CLosm(vedi sopra cosa sono), in caso di

lavoro di diluzione la CLh20 corrisponde al volume di acqua libera

da soluti che il rene raggiunge al volume di urine isosmotiche in un

unità di tempo, in caso di lavoro di concentrazione la CLh2o

assume un valore negativo e rappresenta il volume di acqua libera

da soluti che il rene ha sottratto al volume di urine isosmotiche con

il plasma necessario per eliminare il carico di soluto. La

determinazione di CLh2o e Th2o è importante per valutare la

capacità del rene di compiere lavoro osmotico. Nel caso di malattie

renali come insufficienza o trattamento con diuretici(dell’ansa

soprattutto) tale capacità può essere compromessa

parzialmente(ipostenuria) o totalmente(isostenuria), in

quest’ultima condizione il rene riesce ad eliminare solo urine con

osmolarità simile a quella del plasma.

Diabete insipido riquadro 63.3 pag 644

REGOLAZIONE E AUTOREGOLAZIONE RENALE

Il principio fondamentale dell’autoregolazione renale consiste nelle variazioni di

VGF che incrementano i livelli di sodio registrati dalla macula densa.

Controllo dell’emodinamica: il flusso ematico ai due reni FER, è di

 circa 1,1 l/min, quindi circa il 25% della gittata cardiaca, con un

ematocrito medio di 0,45, circa 600ml di plasma per fondono i

glomeruli ogni minuto, tra questi 125ml privati la proteine

plasmatiche, lasciano i capillari glomerulari diretti verso la capsula

di Bowman per poi immettersi ai tubuli renali.

Autoregolazione renale: visto l’importanza del processo di

 filtrazione renale per l’omeostasi dell’organismo, FPR e processo di

filtrazione P devono essere antenuti sempre costanti e indipendenti

dalla pressione di perfusione renale, quindi dalla pressione

arteriosa sistemica. Secondo Poiseulle per mantenere costante il

flusso renale è necessario variare la resistenza arteriolare

intrarenale in base alla pressione sistemica. Il meccanismo è

uguale a tutto il sistema vascolare, infatti l’aumento di pressione

determina lo stiramento della parete, e quindi un aumento della

contrattilità, incrementando cosi la resistenza vascolare e quindi

diminuendo il flusso, nel rene questo processo prende il nome di

autoregolazione renale. In una pressione tra 80-180, il rene riesce a

minimizzare l’incremento di flusso renale che la pressione riesce a

creare, questo può essere visto nel rene isolato quindi non dipende

da innervazione, oltre al flusso renale è soggetta anche la VFG, e

infine il volume urinario e la natriuresi sono soggetti ad

autoregolazione ma aumentano in funzione della pressione di

perfusione renale. Il controllo della resistenza intrarenale può

venire esercitata sia alla muscolatura liscia delle arteriole afferenti

ed efferenti producendo comunque una variazione di flusso.

Tuttavia però la VFG dipende dalla pressione che spinge il liquido

plasmatico dal capillare glomerulare alla capsula di Bowman(Pf),

quindi dalla differenza di pressione idrostatica(Pi), colloidosmotica

del glomerulo(Pco) e della capsula di Bowman(Pcb), poiché la

pressione nel capillare glomerulare dipende dal tono dell’arteriola

sia afferente che efferente, ne consegue che la Pf e uqidn ila VFG

sono influenzate in maniera diversa in base al livello in cui si ha la

costrizione, se essa è nell’afferente questa presione si riduce,

mentre nell’efferente ha effetto opposto, se invece sono bilanciate

si diminuisce solo moderatamente la Pf.

Autoregolazione: purchè avvenga si deve avere vasocostrizione

 regolata dal riflesso di Bayliss e dal feedback tubuloglemerulare.

- Riflesso di Bayliss: la distensione della parete arteriolare indotta da

alta pression stimola le cellule muscolari lisce a contrarsi, questo

perché si aprono dei canali sensibili allo stiramento con ingresso di

calcio.

- Feedback tubulo glomerulare: opera un controllo quantità/qualità

della filtrazione glomerulare, il sensore che da il via a questa

retroazione è situato nel tubulo distale, e si avvicina alla macula

densa nel glomerulo. Le cellule di questa avvertono il carico di

sodio e di cloro in arrivo di ritorno dall’ansa di Henle, a svolgere

questa funzione di recettore è il cotrasporto NKCC sulla membrana

apicale che crea ppoi una depolarizzazione che fa liberare un

mediatore paracrino(forse adenosina), questo mediatore regola il

tono dell’arteriola e quindi la PF, oltre la produzione di renina.

L’adenosina produce per lo più una dilatazione per azione sui

recettori A2A, ma le arteriole afferenti, specialmente nei glomeruli

superficiali e medio corticali, presentano recettori A1A che danno

una risposta vaso costrittiva, ciò fa ridurre il flusso glomerulare e

quindi anche VFG. Questa azione è completata dall’inibizione tonica

dovuta al rilascio di renina e alla stimolazione del riassorbimento

del sodio nel tubulo contorto prossimale(non nell’ansa ascendente).

Un ruolo importante nell’autoregolazione dei flussi in diversi

sottosistemi renali è giocato dalle prostaglandine. In aumento della

pressione di perfusione, si verifica un iniziale aumento della VFG,

che consegue ad un aumento di carico di sodio e cloro alla macula

densa del distale, queste liberano adenosina che agisce sui

recettori A1 facendo vasocostrizione e inibizione della produzione

di renina da parte dele cellule dell’apparato iuxtaglomerulare,

costituito da cellule mesangiali interposte tra la parete del tubulo

distale in corrispondenza della macula densa, e la parete del

glomerulo. A questa risposta ne consegue il rapido riassestamento

del flusso glomerulare poiché si tende ad eliminare sodio. Questo

feedback comporta quindi un aggiustamento della quantità di sodio

che raggiunge l’ansa, un’azione sul riassorbimento di esso e un

azione sulla pressione arteriosa(angiotensina). Se si utilizzano i

diuretici dell’ansa che inibiscono NKCC questo è meno regolato,

perché si usa già il diuretico per l’abbassamento della pressione

arteriosa.

- Diuresi da pressione: nonostante FER,FPR,VFG siano regolati, il

volume urinario e la natriuresi aumentano con il livello pressorio,

questo è dovuto al fatto che il flusso midollare non è autoregolato

come quello corticale, qui infatti non ci sono glomeruli e poi

l’adenosina fa vasodilatazione. Si ha quindi una diuresi da

pressione che rappresenta un meccanismo efficace, anche se lento,

che il rene usa per regolare la pressione arteriosa. Un aumento del

FER non è un meccanismo efficace per regolare la VFG, diviene

rilevante solo se scende molto sotto il livello normale, perché in

questo caso la frazione di liquido filtrata nella prima parte del

glomerulo diviene notevole, con un aumento quindi di

concentrazione proteica e quindi della pressione oncotica

glomerulare, quest’ultima annulla la PF(equilibrio di filtrazione)

nella seconda parte del percorso glomerulare riducendo cosi la

VFG.

Controllo nervoso e umorale: la muscolatura liscia delle arteriole

 afferente ed efferente è bersaglio di sostanze endogene o

farmaci che provocano costrizione o dilatazione avendo effetti

sul bilancio del sodio e anche sulla VFG.

-vasocostrizione arteriolare: è determinata da catecolammine e

la noradrenalina dei nervi simpatici o dell’angiotensina II del

sistema renina. La noradrenalina agisce sui recettori alfa 1 e fa

vasocostrizione per lo più in quella afferente con diminuzione

della Pf e VFG. L’angiotensina II agisce sui recettori AT facendo

costrizione su entrambe arteriole sia pre che post glomerulare

diminuendo il FER di molto ma anche leggermente la VFG. La

secrezione di renina è attivata dalla diminuzione della pressione

di perfusione nell’apparato iuxtaglomerulare, m anche da una

diminuzione del carico di sodio alla macula densa, crea quindi

un processo omeostatico facendo secernere angiotensina ma

anche aldosterne. Inoltre la renina è stimolata dalla

noradrenalina che lega i recettori beta 1 delle iuxtaglomerulari e

si genera quindi una catena di simpatico che aumenta la renina

che a sua volta aumenta il simpatico nei tessuti periferici.

-rilasciamento arteriolare: i fattori che diminuiscono il tono

arteriolare, grazie all’atriopetina,la bradichinina, dopamina e

urodilatina, tutte queste sostanze aumentano il FER, la Pf e di

conseguenza la VFG, e il carido di sodio facendo una funzione

natriuretica.

Bilancio sodico e volume del liquido extracellulare: il rene svolge un

 ruolo fondamentale nell’omeostasi, il cloruro di sodio introdotto con

la dieta deve essere eliminato per non produrre disidratazione nel

liquido extracellulare che aumenterebbe il lavoro del cuore e

peggiorerebbe il microcircolo, importante quindi è il bilancio sodico

Variazione fisologiche del bilancio sodico e la loro compensazione:

 quando l’apporto alimentare di sodio supera l’ecrezione renale

l’eccesso di sodio aumenta un espansione di LEC , l’aumento di

liquidi corporei può essere monitorato come un rapido aumento del

peso corporeo. Una piccola frazione di sodio può sserre eliminato

con il sudore, ma l’eliminazione è regolata soprattutto dal rene, si

ha inoltre una stretta correlazione tra sodio, volemia ed escrezione

di sodio. Un aumento del contenuto di NaCl non è tollerabile se non

si accompagna ad un aumeento del volume di liquidi, perché

aumenterebbe l’osmolarità, se aumenta il volume del LEC il rene

deve aumentare la produzione di urina, l’aumento del volume

urinario non si può ottenere semplicemente diluendo l’urina perché

ciò altererebbe l’osmolarità e quindi si deve accompagnare con un

escrezione di sodio, infine questi meccanismi devono operare in

senso opposto in una diminuzione di NaCl. Il rene quindi tramite il

cloruro di sodio controlla il volume dei liquidi dell’organismo, quindi

è sottoposto ad un meccanismo di feebback basato sul

monitoraggio della volemia(figura pag 655). Se la volemia aumenta

in caso di una dieta ipersodica, il rene aumenta l’escrezione di

sodio, mentre se la volemia dimiuisce a causa di un emorragia il

rene aumenta il riassorbimento di sodio, si ha quindi una

regolazione di feedback negativo dovuto a due tipi di recettori,

quelli a bassa pressione costituiti da terminazione nervose nelle

pareti degli atri e vene cave e sono sensibili anche a piccole

variazioni del volume circolando per la estensibilità delle pareti. Ci

sono i recettori ad alta pressione situati ai barocettori carotidei e

aortici che rilevano il livello della pressione arteriosa che dipende a

sua volta dalla volemia.

Regolazione della natriuresi: i sistemi che controllano l’escrezione

 di sodio si possono suddividere in sistemi natriuretici che

favoriscono l’escrezione di cloruro di sodio e hanno azione

ipovolemizzante e ipotensivizzante su tutto l’organismo, poi ci sono

i sistemi antinatriuretici che favoriscono la ritenzione del NaCl e

hanno azione ipervolemizzante e ipertensitivizzante. Questi sistemi

agiscono sulla VFG e sul riassorbimento tubulare e agiscono

principalmente sul nefrone nelle arteriole afferente ed efferenti

oltre che nel trasporto del sodio del nefrone distale.

-vasomotilità delle arteriole afferenti ed efferenti: lo stato di

contrazione dell’afferente e o efferente, sotto il controllo

dell’innervazione simpatica e dei fattori umorali, regola anche la

VFG e il carico di sodio filtrato. Quest’ultimo è importante per la

regolazione della natriuresi, in quanto la capacità di riassorbimento

di sodio da parte del nefrone è indipendente dalle variazioni di

carico filtrato, quindi la quantità di questo che viene eliminata nelle

urine dipende dalla differenza tra carico filtrato e riassorbito, è

indipendente dalla VFG, mentre quando aumenta il riassorbimento

di sodio diminuisce la natriuresi. Questi processi sono detti del

bilancio tubuloglomerulare. Se ci sono fattori che aumentano la

vasodilatazione, quindi la VFG(un esempio sono ANP) si ha

incremento di natriuresi. Quando invece diminuisce la VFG ci sarà

poco sodio filtrato che verrà poi riassorbito normalmente dal tubulo

e quindi diminuisce la natriuresi.

-meccanismi di trasporto del sodio: il trasporto di questo viene

regolato da ormoni o sostanze tissutali, regolano la quantità di

riassorbimento di Na da parte del nefrone distale e quindi la

natriuresi. La ouabaina è una sostanza esogena in grado di inibire

l’ATPasi Na/K non solo però a livello del tubulo distale. L’ANP è

secreta dalle cellule atriali, cosi come l’urodilatina, sono dei

diuretici endogeni, antagonisti del sistema renina-angiotensina-

aldosterone. Essi hanno un effetto della VFG e sia sul

riassorbimento distale, provocano infatti vasodilatazione delle

arteriole glomerulari, aumento di VFG , diminuzione del

riassorbimento disatle di sodio e inibizione dell’ADH con

conseguente vasodilatazione arteriolare. I sistemi antinatriuretici e

ipertensivanti sono attivati ogni qual volta si ha una diminuzione di

volemia o pressione arteriosa, disidratazione o emorragia. Nelle

situazioni in cui si ha formazioni di edemi negli interstizi tissutali o

cavità sierose, il passaggio di fluido nell’interstizio causa

ipovolemia che stimola questi sistemi. Questa espansione tuttavia

va però ad influenzare l’edema accrescendolo di più . Un caso

particolare è costituito dallo scompenso, situazione nel quale non

aumenta solo il volume dell’interstizio ma anche quello plasmatico,

quindi si ha elevata pressione sia per l’intensa attività simpatica e

per la volemia. I sistemi natriuretici e ipotensivanti sono attivati

nelle situazioni opposte di ipervolemia, ipertensione arteriosa, o

eccessivo apporto alimentare di sodio. Il controllo del Vu

rappresentato dalla permeabilità all’acqua nel dotto collettore

regolato da ADH, ma non rappresenta un meccanismo chiave nella

regolazione del volume dei liquidi corporei, può risolvere solo

perdite improvvise di liquidi, si può regolare tramite o la produzione

di acqua e alterando anche l’equilibrio osmotico.

GASTRO

MOTILITA’

Contrazioni possono essere minori ai potenziali d azione che magari non

riescono a creare onde lente nella fase di plateau. Onde lente formate da 4 fasi

Contrazioni stomaco 3/minuto---- tenue 16------- crasso 6(cieco)------- colon

sigmoideo 10-12

Parasimpatico: motilità, rilasciamento sfintere esofageo superiore e

rilasciamento recettivo dello stomaco. Sinapsi con neuroni SNE

Simpatico: inibizione motilità, sinapsi con SNE e con muscolatura liscia

sfinteriale oltre che su vasi.

Motilità propulsiva: aborale-tritura-rimescola- fa da serbatoio(stomaco e crasso)

sono peristalsi(recettivo accoglie contr. Muscolo long. – propulsivo contr.

Muscolo circolare), segmentazione, e contrazione tonica.

Riflesso peristaltico: con distenzione della parete interviene il circuito intrinseco

con neurone ntrinseco interneurone e neurone motorio ì, ciò avviene per tutto l

intestino. L inibitorio inibisce la sinapsi tra i singoli blocchi bloccando la

motilità, l eccitatorio è il contrario.

Retro peristalsi : crasso in ostruzione, in vomito e identiche condizioni del SNE

in senso orale però. Vomito fatto da recettori del tratto digestivo che comunica

con il centro omonimo del bulbo.

Ileo fisiologico : assenza motoria in crasso e tenue per attività di inibitorio che

crea inattivazione sinaptica tra i blocchi.

MASTICAZIONE E DEGLUTIZIONE.

Movimenti laterali e anteropoteriori della mandibola, non è essenziale per la

digestione ma favorisce. Controllata da aree corticali. Deglutizione, complessa,

richiede muscoli orali, faringe esofago e prossimale stomaco. Fase orale

spostamento bolo al palato duro, lingua contro palato, nell’orofaringe è

bloccato alla rinofaringe da epiglottide e da innalzamento laringe. Il muscolo

costrittore superiore fa la propulsione continuano poi i costrittori medio e

inferiore concludendo la fase faringea. Si rilascia lo sfintere esofageo superiore

e inizia l’esofagea. Controllata da nervi trigemino, glossofaringeo,ipoglosso e

vago. Il centro della deglutizione è nella formazione reticolare del bulbo,dialoga


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Paolocard di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Fisiologia umana e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Magna Graecia - Unicz o del prof Lamanna Jacopo.

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