Fisiologia

Cuore: attività elettrica

Il cuore è un organo formato principalmente da muscolo, la sua attività è garantita da un sincizio funzionale creato tramite le gap junction che permettono la propagazione di un potenziale d’azione. Il sistema di conduzione tuttavia è particolare, infatti è impostato in maniera tale che la velocità di propagazione sia lenta, il tutto è influenzato da una cellula pacemaker che fa la corrente funny e successivamente da altri sistemi di conduzione.

Si ha quindi in successione: il nodo senoatriale che ha attività pacemaker, poi il tessuto di conduzione atriale che fa propagazione rapida per tutto l’atrio e poi arriva al nodo atrioventricolare, il quale è caratterizzato da una propagazione molto lenta dell’impulso facendo quindi raggiungere al ventricolo dopo un certo ritardo, e infine il fascio di His con le sue due branche di destra e sinistra che sfociano nelle cellule del Purkinje che sono cellule scarsamente pacemaker ma veloci della conduzione.

Potenziale d’azione cardiaco

Il potenziale d’azione cardiaco risulta più complicato rispetto quello normale, qui si conoscono diverse fasi:

• Depolarizzazione rapida (fase 0): con il superamento della soglia si aprono i canali del sodio così come avviene nei neuroni, questa fase però è ben evidente solo nelle cellule cardiache veloci e non nelle lente (che sono prive di queste correnti).
• Ripolarizzazione parziale precoce (fase 1): che crea inattivazione dei canali del sodio e attiva quelli del potassio (corrente transient outward), questa fase è ben visibile nelle cellule che presentano una chiara fase 0.
• Plateau (fase 2): successivamente c’è la fase in cui si attivano le conduttanze del calcio inward in concomitanza con quelle del potassio.
• Ripolarizzazione (fase 3): queste ultime avranno poi la meglio generando la ripolarizzazione che fa chiudere anche i canali calcio e si riattivano altre correnti di K che erano attive in riposo ma che erano state disattivate dalla depolarizzazione diastolica o fase di depolarizzazione (K inward).
• Riposo (fase 4): questa è modulata dall’AMP perché qui si rigenerano le correnti pacemaker nelle correnti lente, si ha infatti una depolarizzazione che fa raggiungere la soglia e riiniziare il ciclo, questa fase non è presente nei miociti ma solo nel tessuto di conduzione.

È tuttavia importante ricordare che con l’inattivazione dei canali del sodio la cellula non è in grado di rispondere ad un altro potenziale, creando quindi la refrattarietà. Questa, se persiste per tutto il periodo in cui la cellula è depolarizzata si chiama periodo refrattario assoluto (PRA), a mano a mano che la cellula si ripolarizza poi questi canali iniziano ad attivarsi, e, se sono attivi in numero sufficiente, si potrà creare una risposta e propagare un impulso.

Se sono attivi in pochi, quindi non in grado di depolarizzare e propagare, si è in periodo refrattario effettivo (PRE). Attivandosi in gran numero però, la risposta sarà minore rispetto a quando sono attivi tutti, perciò si parla di periodo refrattario relativo (PRR).

Una risposta analoga si ha con i canali del calcio, che però a differenza si inattivano più lentamente, quindi anche le cellule lente hanno refrattarietà che si prolunga anche oltre la ripolarizzazione, utile per diminuire la velocità e per il corretto funzionamento cardiaco.

Correnti ioniche nel potenziale d’azione cardiaco

• Correnti di sodio: tipiche in ogni tessuto eccitabile, si aprono in risposta ad una depolarizzazione e si inattivano rapidamente una volta che la cellula si ripolarizza. Questi canali sono però assenti nelle cellule lente del nodo senoatriale e atrioventricolare. Più sono di numero e più depolarizzano e più aumenta la pendenza della retta che quindi indica la loro efficienza. Sono importanti quindi per monitorare l’eccitabilità di una cellula che è un parametro influenzabile dal potenziale di riposo, il quale, in condizioni di sofferenza cellulare (ischemia), si riduce. Inoltre l’efficienza di questi canali può essere compromessa da farmaci antiaritmici.
• Correnti di potassio: le cellule cardiache esprimono tante correnti del potassio, ci sono:
  • Le correnti transienti outward che vengono attivate rapidamente, non sono presenti nelle fibre lente e sono tipiche della fase 1.
  • Corrente rettificante verso l’esterno ritardata che si aprono nella fase di plateau (le correnti rettificanti indicano che esse si aprono con il voltaggio, quindi in depolarizzazione e possono essere inward se si aprono verso l’interno o outward verso l’esterno, è solo un discorso di gating). Queste sono aperte quindi in concomitanza con i canali del calcio e poi creano ripolarizzazione quando questi ultimi si chiudono.
  • Conduttanza attiva a riposo: si apre in ripolarizzazione intorno ai -50/60 mV, è una corrente inward appunto perché è attiva quando l’interno è molto negativo (iperpolarizzato), in genere il potassio tende ad uscire ma questo entra in base al proprio gradiente elettrochimico e tende a raggiungere la sua conduttanza di circa -90 mV. Infatti il potassio smette di entrare non perché questi canali si inattivano, ma perché la cellula si avvicina al potenziale di equilibrio. A riposo quindi, ad un certo punto, la corrente si riduce provocando lo sbilanciamento verso la depolarizzazione e attivando la corrente pacemaker, quindi sono questi canali ad influenzare la ripolarizzazione e l’attività pacemaker. Questi canali sono espressi in modo differente nelle diverse cellule e sono anche modulati da proteine G inibitorie stimolate dal muscarinico facendo quindi una ridotta eccitabilità aumentando l’iperpolarizzazione cellulare (canali GIRK).
• Correnti di calcio: sia in quello contrattile che in quello di conduzione ci sono questi canali, che sono L caratterizzati da elevata conduttanza e inattivazione lenta. Si aprono ai -40 mV più lentamente rispetto a quelli del sodio, e si inattivano sia per raggiunta depolarizzazione e sia per l’aumento di calcio, ma non è la loro inattivazione che causa lo spegnimento del potenziale d’azione, ma lo è l’apertura dei canali del K ripolarizzanti. Più si ripolarizza la cellula più si inattivano questi canali. Inoltre l’attività di questi canali (sia Ca che K) caratterizza il potenziale d’azione nella sua forma e durata, nelle cellule atriali ad esempio, queste correnti sono meno intense rispetto al ventricolo per un utilizzo diverso di forza.
• Correnti pacemaker: è una corrente cationica generata dal voltaggio e da alcuni mediatori ciclici come AMP. Si chiama corrente funny, ed è caratterizzata dal fatto che il canale si apre molto lentamente in risposta alla iperpolarizzazione, ma quando si ritorna al potenziale di riposo la conduttanza cresce depolarizzando sempre di più. Questa è tipica nella fase 4 e determina pure la velocità in questa fase e quindi il cronotropismo. Se varia il potenziale di riposo naturalmente varia anche questa velocità, infatti a modulare il potenziale è l’AMP che riesce a modificare la curva di attivazione e quindi la frequenza cardiaca, il tutto tramite le catecolammine e recettori beta. Tuttavia anche il muscarinico riuscirebbe ad aumentare la polarizzazione con conduttanze di potassio ma ciò fa iperpolarizzazione che crea una rapida depolarizzazione, quindi il muscarinico agisce principalmente abbassando i livelli di AMP.
• Correnti di cloro: possono essere attivate dal calcio, o dal voltaggio e nelle cellule del Purkinje regolano la ripolarizzazione della fase 1.

Velocità di conduzione

Maggiore è la corrente che si genera durante il potenziale d’azione e maggiore sarà la porzione di membrana depolarizzata quindi maggiore sarà la conduzione. Questa tuttavia dipende dalla geometria delle fibre, se sottili rallentano la conduzione, in NAV ad esempio è formato da fibre sottili con poche gap junctions, ciò serve a ritardare l’attivazione del ventricolo rispetto all’atrio.

Dipende anche dalla presenza di correnti del sodio, che sono più intense rispetto a quelle del calcio, infatti la fase 0 è più rapida, perché le cellule con questi canali conducono più rapidamente, infatti le cellule lente hanno canali calcio. Il terzo fattore è tipico delle condizioni patologiche, se si crea un impulso anomalo esso non può propagarsi per il periodo di refrattarietà.

Concetti di cronotropismo, batmotropismo, dromotropismo e ionotropismo

• Cronotropismo che è la frequenza di scarica automatica, quindi è regolata dalla velocità di depolarizzazione pacemaker e viene regolata dall’iperpolarizzazione e da AMP. I fattori che regolano questa fase sono il potenziale di riposo, la velocità di depolarizzazione spontanea e l’attivazione dei canali responsabili del potenziale d’azione. Più è elevata la soglia di attivazione più ci impiega la cellula a recuperare dopo depolarizzazione, e più è polarizzata la cellula più impiega la depolarizzazione a scatenare il potenziale di azione, tuttavia ad una maggiore polarizzazione corrisponde un’attivazione più intensa della corrente pacemaker, con una depolarizzazione diastolica più rapida. Questa discussione riguarda però le cellule di entrambi i nodi le quali però non raggiungono mai grandi livelli di polarizzazioni e che non hanno un vero potenziale di riposo. La corrente funny si attiva in genere tra i -70 e i -50 mV, quindi si capisce che se la polarizzazione è più elevata si avrà un ritardo nell’attivazione della corrente, ma la depolarizzazione spontanea sarà più rapida, quindi il tempo tra due impulsi successivi (contrazioni) non cambia. Bisogna dire però che il nodo senoatriale fa autonomamente attività elettriche che non richiede controlli nervosi, ma questo può influenzare il ritmo innervando i recettori adrenergici o muscarinici M2. Si ha liberazione di AMP con apertura di canali a potenziali meno negativi e quindi con effetto cronotropo, inoltre si attiva anche una PKA che fosforila i canali del calcio che favorisce l’apertura, e combinata all’abbassamento della soglia di attivazione si avrà maggiore velocità. Ad un aumento di frequenza corrisponde un aumento di forza, un minore intervallo tra contrazione atriale e ventricolare oltre che un rapido svuotamento ventricolare.
• Batmotropismo: indica l’eccitabilità delle cellule cardiache e dalla disponibilità dei canali coinvolti nella fase 0. Quindi l’eccitabilità dipende dal numero di canali che rispondono, del calcio nelle cellule lente. I bersagli di questa regolazione sono quindi i canali del K e del calcio, a seguito di stimolazione muscarinica si attivano quelli del K che polarizzano di più mentre con gli adrenergici si rendono più disponibili quelli del calcio tramite una PKA.
• Dromotropismo: indica la velocità di conduzione che dipende dall’intensità della corrente nella depolarizzazione e anche dal periodo refrattario relativo. Le cellule veloci non sono sensibili a modulazione nervosa perché i canali del sodio non sono regolati da recettori, ma possono essere regolati però da farmaci e dal potenziale (una polarizzazione li aumenta mentre la depolarizzazione no). Le fibre lente invece sono molto influenzate dall’AMP e dal PKA che intensifica la corrente e quindi la velocità di conduzione. Si esplica quindi solo nelle lente facendo un minor intervallo tra contrazione atriale e ventricolare.
• Ionotropismo: la forza di contrazione che dipende dalla quantità di calcio che entra durante il potenziale d’azione. La contrazione sarà più intensa e protratta perché il calcio entra maggiormente durante la fase di plateau, infatti i potenziali di azioni ventricolari sono più prolungati rispetto agli atriali. Inoltre è importante la quantità di calcio contenuta e liberata dal reticolo che dipende dalla quantità di Ca che entra dalla membrana e sia da quanto ne entra in occasione del potenziale d’azione (che si accumula poi in reticolo). Il ionotropismo è regolato principalmente dalla fosforilazione dei canali calcio come PKA causato da AMP. Il vago agisce riducendo AMP e attivando i canali K ma solo sull’atrio, sul ventricolo si pensi non abbia un’azione.

Alla fine di tutto si è visto come ci sono due tipi di cellule, lente dei nodi e le cellule veloci che sono del sistema di conduzione e Purkinje oltre che miocardio. Le differenze stanno nella depolarizzazione spontanea che nelle cellule lente esprime una corrente funny marcata, mentre in quelle veloci molto meno evidente e vengono in genere attivate dalle lente (tranne in patologie). Poi differiscono per la depolarizzazione, che nelle veloci usa sodio, mentre in quelle lente calcio. Si differenziano poi per il periodo refrattario e per il potenziale d’azione per le diverse conduttanze ioniche.

Elettrocardiogramma

Il cuore si presenta come una massa di tessuto invasa da un’onda di variazione di potenziale. Questa differenza non si può registrare dall’esterno del corpo perché se tutta la cellula ha lo stesso potenziale da qualunque punto si misuri ci saranno due dipoli opposti e non si registrerà quindi nessuna caduta di potenziale, e poi anche perché se non cambia il potenziale non si può distinguere il contributo del potenziale delle singole cellule.

Quando però il potenziale si propaga nella massa cardiaca ci sono zone tessutali polarizzate e altre no e con un misuratore posto a distanza si può osservare questa caduta di tensione. Più intensa è la corrente più è grande l’ampiezza di potenziale.

Percorso dell’onda cardiaca

Si procede dal NSA attraverso l’atrio per arrivare al setto atrioventricolare facendo un’onda P nelle coppie di elettrodi poste al cuore. Dopo che si passa il NAV, con un certo ritardo, il muscolo è ancora invaso dall’onda depolarizzante, prima si passa il setto interventricolare, dal ventricolo sinistro al destro per poi arrivare alla punta invadendo prima l’endocardio e poi l’epicardio, l’onda poi sale alla base del ventricolo giungendo così a depolarizzare tutto e creando differenza di potenziale tra gli elettrodi uguale a 0.

Questa sequenza ventricolare crea il complesso QRS, in questo periodo l’atrio si sta ripolarizzando ma tutto ciò viene mascherato dal complesso QRS. Successivamente il ventricolo inizia a ripolarizzare partendo dall’epicardio fino all’endocardio, questo perché le zone invase per ultime hanno un potenziale d’azione più breve che fa sì che queste si possano ripolarizzare prima.

Quando l’onda di depolarizzazione si avvicina l’elettrodo misura una deflessione positiva, per questo senso inverso di ripolarizzazione si registrerà comunque una deflessione positiva. Questo è il caso dell’onda T e onda U che sono ripolarizzazione ventricolare e dei muscoli papillari. Questi muscoli tengono le corde tendinee ed hanno un potenziale di azione più prolungato rispetto al miocardio comune e ciò permette di tenerli contratti fino a quando la pressione ventricolare non scende.

Riquadro 44.3: elettrofisiologia e elettrocardiogramma

Lo studioso per eccellenza fu Enthoven che capì che con un elettrocardiogramma si può scoprire un’ipertrofia atriale e ventricolare tramite alterazioni dell’onda P o complesso QRS, con battiti prematuri. Inoltre egli descrive il triangolo equilatero utile per l’esame, ovvero si posiziona un elettrodo su ogni braccio e uno sulla gamba sinistra mentre la destra fa da scarica.

Si identificano così tre derivazioni unipolari VR, VF, VL di Wilson. Si posizionano poi sei elettrodi sul torace in posizioni stabilizzate, e insieme alle tre derivazioni di Enthoven standard si arriva ad un numero di 12. Successivamente nasce il pacemaker e poi anche l’Holter. Misurazioni elettrofisiologiche sono comunque importanti nello scoprire delle sedi di blocco o di rientro.

Riquadro 44.4: modalità di registrazione

Si registra o tra due elettrodi, o se ne punta uno come elettrodo di riferimento. Si applicano alle braccia e gamba i tre elettrodi facendo le tre derivazioni classiche (Enthoven), con I (R- L+), II (R-F+) e III (L-F+) ognuno di questi rappresenta l’onda di depolarizzazione che si muove lungo la direzione del lato di triangolo.

Inoltre le altre derivazioni sono unipolari, ovvero si misura il potenziale di un elettrodo rispetto agli altri due quindi misura la componente dell’onda di depolarizzazione che gli si avvicina e sono aVL, aVR e aVF. Si aggiungono poi i sei elettrodi sul torace che creano una fascia virtuale che circonda la base del cuore (i ventricoli, il setto atrioventricolare) ottenendo così 6 registrazioni diverse. L’onda è positiva quando la depolarizzazione si avvicina o quando la ripolarizzazione si allontana.

Un tipico tracciato è costituito da tre gruppi di traccia: le coppie (RL, LF e RF), i singoli elettrodi L, R e F e le sei derivazioni toraciche (da aV1 ad aV6).

Riquadro 44.5: asse cardiaco

L’impulso naturalmente si propaga nello spazio, e si può tracciare un vettore che ne segue il percorso. Questo vettore si può ricostruire dalle tre derivazioni di Enthoven. Questo vettore è definito asse cardiaco ed è importante nel definire alcune caratteristiche del cuore. Si esaminano tutte le deflessioni più marcate tra le sei derivazioni solo degli elettrodi sugli arti (perché essi definiscono il pianofr