Farmacologia medica generale - I semestre

RECETTORE PER I GLUCOCORTICOIDI

Essendo uno dei fattori di rischio lo stress, una prima risposta a questo è la liberazione di cortisolo.

Il ritmo circadiano del cortisolo dovrebbe essere favorevole.

Il cortisolo è regolato da un sistema di feedback agendo sui suoi stessi recettori blocca il suo rilascio.

Nei depressi gli alti livelli di cortisolo non spengono il segnale resistenza glucocorticoide.

Per questo è stato creato un modello transgenico eterozigote per il recettore dei glucocorticoidi che di per sé non ha un fenotipo ma lo acquisita quando sottoposto a stress.

val66metBDNFGene che codifica per una neurotrofina le cui alterazioni sono state associate a patologie, tra le quali la depressione.

Anatomici - Patofisiologici

BULBECTOMIA OLFATTIVA

(in diverse fasi della vita: precoce (di solito per teoria del neurosviluppo. Es.: ESPOSIZIONE A STRESS Schizofrenia...), nell'adulto (di solito per depressione))

I modelli sono sottoposti di

Questo tipo). È importante capire i meccanismi presenti nei modelli resilienti, potrebbero essere utili per mantenere lo stato di buona salute e preservarlo.

PORSOLT FORCED SWIM TEST

Test condotto sul roditore che è costretto a nuotare in un contenitore cilindrico. Si vuole mimare la forte riduzione del tono dell'umore. L'animale controllo cerca di uscire → L'animale modello di depressione in acqua rimane galleggiante senza movimento misurato il tempo di immobilità.

Protocollo:

Giorno 1: gli animali sono posti in acqua a 23°C e osservati per 6 minuti.

Giorno 2: gli animali sono ritestati dopo 24 ore.

Parametri calcolati:

- Latenza al galleggiamento 74

- Galleggiamento totale

Valutazione di:

- Comportamento depressivo

- Attività antidepressiva di farmaci dopo il trattamento il tempo di galleggiamento diminuisce, può aumentare → lo swimming o il climbing a seconda del farmaco utilizzato

ANSIA:

Patologia psichiatrica. È

un'emozione fisiologica. Viene valutata esponendo l'animale ad una situazione in cui dovrebbe, per istinto, essere curioso. La tendenza ad esplorare contrasta con la loro natura: sono animali notturni (stanno bene in zone di buio).

ELEVATED PLUS MAZE TEST

Sono strutture a labirinto, a croce, ad una certa distanza da terra (che non piace all'animale). L'animale ansioso tende a stare nelle zone del maze, al buio fobia spazi aperti e luminosi. L'animale controllo si affaccia, va ad esplorare istinto, curiosità. Si vede l'effetto di un farmaco ansiolitico in base a quanto tempo l'animale sta nelle zone oscure e quanto si espone ad esplorare.

OPEN-FIELD AND NOVEL OBJECT

L'animale controllo si muove negli spazi aperti, va al centro dell'arena, la zona più esposta e contro la loro natura. L'animale con ansia tende a rimanere nell'angolo.

Protocollo: Gli animali vengono osservati per 10 min

BOXL'animale si trova in una parte molto illuminata e una buia tende a stare nella parte più scura. Una versione di questo test è usata per lo studio di sostanze d'abuso dove si vuole valutare quanto una sostanza crea dipendenza si valuta quanto l'animale tende a stare nella zona con la sostanza che crea piacere.

Protocollo:

Gli animali vengono osservati per 5 min durante il loro periodo attivo in un dispositivo composto da due compartimenti comunicanti, luce di intensità 600 Lux.

Parametri calcolati:

• Latenza alla prima uscita
• Numero di uscite
• Tempo trascorso nel compartimento illuminato
• Tempo medio per ogni uscita

Valutazione di: ansia vs curiosità

O-MAZE

Protocollo:

Gli animali vengono osservati per 5 min durante il loro periodo attivo, luce di intensità 25 Lux. Il dispositivo è posto a 50 cm da terra.

Parametri calcolati:

• Latenza alla prima uscita
• Numero di uscite
• Numero di crosso
• Tempo trascorso nel braccio

Valutazione di: ansia vs curiosità

TEST PER LA VALUTAZIONE DELLA MEMORIA:

MORRIS WATER TEST

In una piscina è posto l'animale. L'acqua è a temperatura ambiente ed è presente una vernice tossica che rende il colore bianco-latte. L'animale nuota e non vede cosa c'è sotto. Alla base c'è una piattaforma sotto il pelo dell'acqua qualche cm. Quando l'animale incontra la piattaforma ci sale sopra. La piscina è divisa idealmente in 4 quadranti e la piattaforma è posta in uno di questi. Sulle pareti della "stanza" sono posti degli indicatori (visual cues), dei simboli che aiutano l'animale ad orientarsi. L'animale all'inizio fa un percorso casuale e all'incontro con la piattaforma sale sopra.

Protocollo:

Giorno 1: abituamento, piscina senza piattaforma

Giorno test: si guarda quanto l'animale ci mette a raggiungere la piattaforma orientandosi con i simboli sulle pareti.

L'animale impiega sempre meno tempo a raggiungere la piattaforma. Utile in modelli di Alzheimer.

Fasi della ricerca e sviluppo di un farmaco MOLTENI:

• Ricerca non tradizionale serendipity (es.: Aspirina dove sfruttato l'effetto avverso per la coagulazione del sangue, la Cardioaspirina)
• RICERCA TRADIZIONALE DI UN FARMACO
  1. Parte da una domanda, si chiede quali sono le alterazioni molecolari alla base della patologia e ragiona sulle possibilità di intervento si parte dall'identificazione di un bersaglio farmacologico.
  2. Definizione del bersaglio farmacologico
  3. RICERCA identificazione del composto attivo
  4. Sintesi di numerose molecole
  5. Screening (colture cellulari, organo isolato, modelli in vivo)
  6. Farmacocinetica tossicologia ricerca clinica
• SVILUPPO RICERCA PRECLINICA
  • DRUG DISCOVERY:
    • Scelta del bersaglio biologico
    • Scelta della molecola a potenziale attività farmacologica (lead compound)

Formulazione farmaceutica

Farmacocinetica e metabolismo

Farmacologia generale

Tossicologia

Stesura del dossier per inizio sperimentazione clinica

Ogni nuovo farmaco nasce dall'individuazione, da parte dei medici e dei ricercatori, di un'ipotesi di bersaglio farmacologico, ossia un meccanismo o un processo biologico su cui intervenire per modificare il decorso di una malattia. A partire da questa ipotesi, si scelgono i cosiddetti composti guida (lead compounds), che sono i precursori del futuro principio attivo: cioè una serie di sostanze chimiche presumibilmente in grado di influenzare tale meccanismo e di ottenere un effetto terapeutico.

Il preparato, prima di essere sperimentato sull'uomo viene sperimentato tramite test su un cosiddetto modello sperimentale della malattia. Tale modello può essere solo teorico, come un modello matematico, oppure può essere una