Farmacologia I

Passaggio del farmaco nel corpo umano

Il passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al circolo sanguigno dipende da diverse entità e velocità di assorbimento. Questi fattori includono:

• Via di somministrazione: il modo in cui il farmaco viene somministrato al corpo.
• Forma farmaceutica: la forma in cui il farmaco è preparato (compresse, capsule, liquidi, etc.).
• Solubilità del farmaco: la capacità del farmaco di sciogliersi in un mezzo.
• pH dell'ambiente e costante di dissociazione del farmaco (pKa): il pH dell'ambiente influisce sull'assorbimento del farmaco, così come la sua capacità di dissociazione.

Distribuzione del farmaco

Dopo l'assorbimento, il farmaco si distribuisce alle varie parti dell'organismo. Può essere presente nel circolo sanguigno in due forme:

1. Libero: il farmaco è farmacologicamente attivo e può esercitare i suoi effetti.
2. Proteico: il farmaco si lega a proteine nel sangue, limitando la sua attività farmacologica.

La distribuzione del farmaco ai tessuti dipende dalla compatibilità tra il farmaco e il tessuto stesso. Il farmaco può accumularsi nei tessuti, limitando la sua eliminazione e prolungando la sua efficacia. Questo ritarda anche la sua degradazione.

metabolica perché tanto più è distribuito tanto più non è disponibile per essere degradato andando a ritardare la sua eliminazione. Riduce la penetrazione nel SNC dato che si distribuisce di più negli altri tessuti. In cosa consiste: raggiunge il torrente che favorisce la distribuzione a vari organi e il passaggio prende il nome di distribuzione (dipende dall'irrorazione e la liposolubilità). Farmaci idrosolubili hanno ridotta liposolubilità e passano negli spazi interstiziali del tessuto. Farmaci senza bersaglio intracellulare, piuttosto agiscono su recettori o strutture presenti a livelli extracellulari. I liposolubili si accumulano negli spazi interstiziali e a livello intracellulare. Distribuzione più rapida tanto minore è la capacità del farmaco di legarsi alla proteina (più abbondante è l'albumina). L'entità della distribuzione dipende da: I trasportatori hanno un aspetto negativo nel trasporto del farmaco dato che moltospesso le cellule tumorigene vanno ad esprimere dei trasportatori che portano il farmaco all'esterno della cellula. Esistenza di barriere che impediscono/ostacolano certi farmaci. Metabolismo e biotrasformazione. Modificazioni chimiche che il farmaco subisce (di solito a opera del fegato) rendendolo più affine a quelle strutture adibite all'escrezione; ciò avviene indifesa da sostanze nocive in natura; trasformazione farmaci in composti polari più facilmente escreti. Trasformazione metabolica da parte degli enzimi che possono: - Disattivare il farmaco attivo - Attivare farmaco inattivo - Generare metabolita attivo da farmaci attivo - Cambio spontaneo in altre sostanze - Escrezione invariata. Reazioni di biotrasformazione degli xenobiotici divise in: - Reazioni di fase I -> aggiunta di gruppi funzionali che ne aumenta la solubilità in acqua e quindi modificato il farmaco rendendolo inattivo; assorbe 90% del farmaco; CYP sono superfamiglia di enzimi contenenti gruppo.FMO superfamiglia di enzimi della fase 1 coinvolti nel metabolismo dei farmaci, espressi ad alti livelli nel fegato e legati al reticoendoplasmatico (sito che favorisce metabolismo dei substrati farmacoidrofobo)- Reazioni di fase II facilitazione dell'eliminazione del farmaco e inattivazione metaboliti

Siti del metabolismo

Per di più in fegato, intestino tenue e crasso

Per via orale assorbito per via intestinale e portato al fegato (organo principale di metabolismo di primo passaggio)

Quando il farmaco sfugge al primo passaggio avvengono altre reazioni

Fattori che modificano il metabolismo

• Età e sesso
• Stato nutrizionale
• Percorso e durata di somministrazione
• Presenza di malattia
• Determinanti ambientali

Eliminazione

Eliminazione del farmaco (di solito a opera del rene).

Vie di escrezione

• Rene eliminazione tramite urine; pH urine influenza escrezione; compromissione renale influisce su escrezione; alcuni farmaci eliminati dopo solo un passaggio; i prodotti di fase

1. I e II sono quasi sempre eliminati più facilmente del composto originale
2. Processi responsabili dell'escrezione renale
• Filtrazione glomerulare

Sangue → urina

• I capillari del glomerulo fanno passare ed entrare nel filtrato glomerulare molecole con PM inferiore a 20000
• Quasi tutti i farmaci passano
• Warfarin si lega all'albumina per il 98%
• Secrezione tubolare attiva

Farmaci lipofili ritornano alla circolazione sanguigna mentre le molecole ionizzate e polari rimangono nell'urina

• Due trasporti indipendenti e non selettivi per farmaci acidi e sostanze basiche
• Carrier trasportano il farmaco contro gradiente
• Diffusione passiva attraverso l'epitelio tubolare

Acqua filtrata riassorbita con volume delle urine pari a 1% del filtrato totale

Se il tubulo è permeabile al farmaco, la concentrazione nel filtrato è uguale a quella del plasma e quindi il riassorbimento è veloce

3. Polmoni → anestetici generali volatili escretati da qui
4. Cute → metalli pesanti
5. Saliva → farmaci come ioduro

sali metallici; eccessiva salivazione=avvelenamento cronico da metalli pesanti- Feci

Processi farmacocinetici

Assorbimento:

• orale (trasporto enterico e metabolismo enterico); si conta primaassorbimento e poi la distribuzione
• intravenoso (nel circolo sanguigno direttamente); si conta direttamente ladistribuzione

Metabolismo:

• escrezione biliare
• escrezione intestinale
• escrezione renale

Compliance (preferisce prendere una pasticca piuttosto che fare una puntura):volontà del paziente di rimanere fine ad una terapia

Fattori incidenti su assorbimento gastrointestinale

75% viene assorbito in 1-3h ma alterato da vari fattori:

• mobilità gastrointestinale
• circolazione sanguigno che avvolge l'apparato
• grandezza particelle e loro formulazione
• fattori fisio-chimici

Vie di somministrazione

• orale
• sublinguale enterali
• rettale
• topiche applicazione su superfici epiteliali
• parenterali (quando si vuole raggiungere sistema nervoso centrale)inalatoria e iniezione

Iniezione:

Endovenosa- Intramuscolare- Sub cutanea- Intratecale: farmaco che deve agire a livello centrale (SNC: cervello emidollo), iniezione del farmaco a livello spinale

Orale

Assorbimento del tratto gastrointestinale regolato da:

• superficie assorbimento
• stato fisico farmaco
• flusso sanguigno verso sito di assorbimento
• solubilità farmaco

Farmaci in forma solida hanno bassa dissoluzione

Assorbimento per tratto gastrointestinale e per diffusione passiva

Se i farmaci sono acidi deboli, essi vengono assorbiti meglio dallo stomaco se no dall’intestino superiore e viceversa per le basi

Lo stomaco è rivestito da uno strato mucoso con superficie molto piccola; i villi hanno una superficie superiore, per questo il farmaco assorbito dall’intestino è superiore di quello dallo stomaco

Vantaggi

• Semplice
• Economica
• Accettata dal paziente
• Possibilità di intervenire in caso di errore
• Utile nelle terapie prodotte

Svantaggi

• Non adatta per farmaci labili

all'acidità- Possibile interazione con il cibo (latticini limitano l'efficacia)- Assorbimento variabile come entità e velocità- Effetto del primo passaggio epatico- Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati...) o che vomitano- Non indicata nel caso si voglia effetto immediato SOMMINISTRAZIONE PER VIA INETTIVA (endovenose, sottocutanee ed intramuscolare) Assorbimento di sottocutanei e intramuscolari diffondono per diffusione semplice lungo il gradiente dal deposito del farmaco al plasma. Dipende anche dalla membrana endoteliale, le cui cellule presentano canali + o meno grandi e le molecole passano indipendentemente dalla solubilità (vero solo per alcuni farmaci). Molecole + grandi ottengono + difficilmente l'accesso Farmaci somministrati per via sistemica sono soggetti a eliminazione a livello del polmone. INIEZIONE Ha caratteristiche che vanno a superare la prima parte dell'assorbimento andando direttamente nel sangue (si parla dibolo) Altissima concentrazione di farmaco nel cuore, polmoni e poi circolazione sistemica. Se ho un bolo raggiungo immediatamente l'obbiettivo se somministro in modo continuo (che evita l'incertezza d'assorbimento in altri siti) guarda slideSOTTOCUTE E INTRAMUSCOLO Effetto rapide rispetto l'orale ma il tasso di assorbimento dipende dal sito di iniezione e dal suo flusso sanguigno (+ irrorato il sito, + distribuzione del farmaco in circolo). I fattori che limitano la velocità: - Diffusione nel tessuto - Biodisponibilità: quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica dipende non solo dalla dose somministrata ma anche dalla frazione della dose (F). A parità di dose non è detto che abbia la stessa biodisponibilità (+ o meno assorbito) - Legame alle proteine plasmatiche - Molti farmaci in forma legata - Quantità del farmaco legata alle proteine dipende da 3 fattori: la concentrazione di farmaco libero, la sua

affinità per i siti di legame: la concentrazione di proteine. Tanto più legata è la proteina al farmaco, tanto più inibisce il farmaco. La proteina plasmatica è l'albumina che lega più farmaci acidi. Altre proteine, come la beta-globulina, aumentano la durata dell'infiammazione. Gli stati di ipoalbuminemia aumentano l'efficacia del farmaco.

La barriera emato-encefalica: introdotta da Paul Ehrlich. La barriera è costituita da uno strato continuo di cellule endoteliali unite da giunzioni strette e circondate da periciti. Di conseguenza, il cervello è inaccessibile a molti farmaci. L'infiammazione può compromettere l'integrità della barriera ematoencefalica, consentendo a sostanze inaccessibili di entrare.

Parametri che regolano la distribuzione del farmaco: biodisponibilità (la frazione di farmaco assorbita nella circolazione) e volume di distribuzione (il volume dello spazio apparente disponibile a contenere il farmaco).

o nel sangue. Il volume di distribuzione (Vd) è calcolato come rapporto tra la quantità di farmaco somministrato (D) e la concentrazione di farmaco nel sangue (C): Vd = D / C L'acqua corporea è distribuita tra diversi compartimenti, tra cui il fluido extracellulare, il fluido interstiziale e il fluido transcellulare. Il fluido extracellulare comprende il plasma, il fluido interstiziale e il liquido linfatico. Il fluido interstiziale è la somma dei contenuti fluidici di tutte le cellule, mentre il fluido transcellulare comprende i fluidi cerebrospinali, intraoculari, peritoneali, pleurici, sinoviali e le escrezioni digestive. Il volume mette in relazione la quantità di farmaco nell'organismo con la concentrazione (C) di farmaco nel sangue.