Farmacologia generale

Farmacologia

Farmacodinamica

Meccanismo d’azione dei farmaci, relazione dose-effetto (come varia l’azione dei farmaci in relazione alla dose assunta).

Farmacocinetica

Come i farmaci si comportano una volta che sono assunti all’interno del nostro organismo.

Storia

Nasce con la comparsa dell’uomo, che ha sempre ricercato dei rimedi per curarsi. La fonte principale da cui sono partiti è stato il mondo vegetale, per esempio: curaro (è gastrolabile), cicuta, chincona officinalis.

Durante il medioevo si sono affiancate pratiche meno scientifiche, come l’alchimia (ricercava per mezzo di processi chimici dei rimedi scientificamente non validi), per poi arrivare, intorno al 1600-1700, alle prime scoperte che hanno gettato le basi della farmacologia attuale. Figure importanti sono:

• Christopher Wren: ha introdotto per primo la sperimentazione animale (1656).
• James Lind: ha introdotto il concetto di studio clinico controllato, c’è un braccio di controllo (a cui non viene somministrato il trattamento) e un braccio attivo (viene somministrato il trattamento); approccio metodologico tuttora più seguito dai trial clinici.
• Edward Jenner: primo a somministrare a un bambino il siero di bovino infettato da vaiolo bovino (simile a quello dell’uomo), e ha dimostrato che non sviluppava la malattia (immunizzazione).

1800: Epoca di grandi progressi

• Isolata la morfina: alcaloide contenuto nell’oppio; ha consentito una gestione della terapia del dolore come mai prima, ma portandosi dietro tutto l’aspetto relativo alle dipendenze.
• Thomas Green Morton: fu il primo a identificare e applicare l’anestesia.
• Louis Pasteur: primo a ipotizzare e dimostrare che i microrganismi causano malattie infettive nel paziente.
• Emil von Behring: ha perfezionato le conoscenze di Pasteur.
• Felix Hoffmann: scoprì uno dei farmaci più utilizzati tuttora, l’acido acetilsalicilico (aspirina), sintetizzato dalla Bayer-Hoffmann e commercializzato dalla Bayer.

Acido acetilsalicilico – Aspirina

Gli effetti benefici della corteccia del salice erano noti fin dall’antichità per alleviare processi infiammatori e abbassare la febbre. Solo nel corso del 1800 si è scoperta la salicina (principio attivo contenuto nel salice). La salicina ha un principio attivo che media questi effetti antinfiammatori e antiflogistici, che è rappresentato dall’acido salicilico. Questo però si associa a effetti tossici molto importanti a livello della mucosa dello stomaco, per questo quello che viene fatto al giorno d’oggi è l’acetilazione dell’acido salicilico, che diventa acido acetilsalicilico, che prende il nome commerciale di aspirina. È stata sintetizzata da Hoffmann e commercializzata dalla ditta Bayer a partire dal 1999.

1900: Scoperta degli antibiotici

Ha consentito un enorme progresso in ambito medico, tanto da costituire un punto di demarcazione identificando un’epoca pre-antibiotica e una post-antibiotica.

• Epoca pre-antibiotica (fino al 1920/1930): la principale causa di mortalità erano le infezioni.
• Epoca post-antibiotica: le malattie infettive non costituiscono più la prima causa di mortalità. Importanti scienziati sono:
• Paul Ehrlich: scienziato tedesco che ha identificato i primi antibiotici e ha contribuito nella farmacologia, postulando la teoria dei “magic bullets”.
• Teoria dei “magic bullets”: idea che i farmaci si comportassero come dei proiettili che per agire vanno a incontrare il proprio recettore e agiscono unicamente quando incontrano il proprio recettore; teoria tuttora molto valida sulla quale si fonda la maggior parte dei farmaci a nostra disposizione: un farmaco per esplicare il suo effetto farmacologico deve interagire con il proprio recettore.
• Gerhard Domagk: scienziato tedesco che ha introdotto per primo i sulfamidici in terapia.
• Fleming, Chain, Florey: Fleming fu lo scopritore della penicillina, primo antibiotico di massa, che ha poi aperto la strada a tutti gli altri antibiotici nei decenni successivi.

Al giorno d’oggi scoprire nuovi antibiotici è diventato difficile. Siamo in un’epoca in cui le malattie infettive, in alcuni ambiti, stanno riemergendo come una delle cause più importanti di mortalità; si rischia di tornare in un’epoca pre-antibiotica, in cui i batteri stanno diventando molto resistenti, a seguito di una serie di interazioni tra organismo e ambiente e anche a causa dell’abuso di questi farmaci.

Il '900 e altri farmaci

Il '900 è stato caratterizzato anche dalla scoperta di altri farmaci quali il cortisone, i farmaci del sistema vascolare, diuretici, e la scoperta dell’insulina.

Farmaco

Qualsiasi sostanza chimica o prodotto utilizzato per: modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente. (definizione OMS)

Il termine farmaco deriva dal greco pharmakon, che vuol dire “rimedio, medicina” ma anche “veleno” (i farmaci possono essere benefici, ma anche tossici, e questo è dato dalla dose).

Origine dei farmaci

• Regno vegetale: maggiore fonte da cui attingere per lo sviluppo di farmaci. Molti principi attivi: alcaloidi (morfina, stricnina, atropina), glucosidi, grassi (olio di ricino), essenze (canfora), antibiotici, ecc.
• Droga: intesa come droga vegetale, cioè molecole che venivano usate come rimedio per una determinata affezione.
• Drug = Farmaco
• Regno animale: ormoni insulina, estratti di organi, olio di fegato di merluzzo, ecc.
• Regno minerale: sali di ferro, zinco, calcio, magnesio, alluminio (es. antiacidi).
• Sintesi: chimica, biotecnologica, ingegneria genetica.

Principio attivo

Ogni farmaco è costituito da:

• Principio attivo: responsabile dell’azione del farmaco.
• Eccipienti: servono per veicolare il principio attivo; tutto ciò che sta intorno al principio attivo.

Nomenclatura dei farmaci

1. Nome generico: nome che corrisponde a quello del principio attivo; è uguale in tutto il mondo.
2. Nome commerciale: nome di fantasia; nome che una ditta farmaceutica attribuisce al proprio farmaco e che identifica la specialità farmacologica.
3. Nome chimico: nome della molecola dal punto di vista della chimica organica; definito e conservato dalla IUPAC.

Esempi:

• Aspirina: Bayer aspirin, ecotrin, empirin, Norwich. Acido acetilsalicilico
• Ibuprofene: Motrin, Brufen, ecc. 2-p-isobutilfenil analogo dell’acido propionico

Quello che generalmente si usa è quello del principio attivo, per cui il nome generico.

Classificazione dei farmaci

In base alla fornitura sono classificati in:

• Medicinali soggetti a prescrizione medica
• Medicinali non soggetti a prescrizione medica

In base alla rimborsabilità:

• Classe A: farmaci che il cui costo viene fatto carico al SSN, nel caso in cui si verifichino delle determinate condizioni (costo a carico del SSN in parte o in toto in base alle condizioni).
• Classe C: il paziente paga sempre di tasca sua.
• Classe H: farmaci reperibili solo nelle farmacie degli ospedali (devono essere somministrate solo negli ambienti ospedalieri).

Il fatto che un farmaco sia dispensato con o senza prescrizione medica è legato alla sua pericolosità, e cioè se ci potrebbe essere un abuso da parte del paziente o se potrebbe essere maggiormente tossico.

Medicinali non soggetti a prescrizione medica

Prodotti per automedicazione che non risultano pericolosi per dose unitaria, quantità contenuta per confezione, natura del medicinale e modalità d’uso. Si possono identificare 2 categorie:

• OTC (prodotti da banco): farmaci che sono destinati al trattamento di disturbi lievi. Venduti in farmacia. Prescritti senza ricetta medica. Es: bisacodil, naproxene, algeldrato, ecc.
• SOP (prodotti su consiglio del farmacista): il grado di pericolosità è leggermente maggiore rispetto agli OTC. Es: paracetamolo, clotrimazolo, nimesulide gel, ecc.

Paracetamolo: generalmente considerato uno dei farmaci più innocui, ma in realtà non è così; è il farmaco più importante che viene usato a scopo suicidario, perché facilmente reperibile e perché anche a dosi non molto lontane da dosi assunte per la cura di cefalea, ecc, che è intorno ai 500/1000 mg al giorno, a dosi oltre i 3/4 g al giorno, può portare a un accumulo di alcuni metaboliti e in alcuni pazienti può portare tossicità epatica.

Classificazione ATC

Tutti i farmaci sono classificabili in modo internazionale secondo la Classificazione ATC: categorizza i farmaci secondo una scala gerarchica a partire dalle principali lettere dell’alfabeto. Ad ogni lettera corrisponde un apparato. 5 livelli che si sviluppano ad albero, che parte da un sistema generale per identificare un farmaco specifico.

Esempio: Clomipramina (antidepressivo) Esempio: Nifedipina

Dose definita giornaliera (DDD)

Dose media di un farmaco assunta giornalmente da un paziente adulto, in media, con una specifica indicazione terapeutica. Può essere definita come la dose di mantenimento della terapia e non la dose iniziale. Ha lo scopo di comparare il consumo dei farmaci all’interno di una nazione o tra diverse nazioni. Normalmente i dati vengono espressi in numero di DDD per 1000 abitanti al giorno. Non è applicabile nel caso di terapie di breve durata. Dose media che non tiene conto delle variabilità individuali.

Innovazione

• Innovazione commerciale: è innovativo qualsiasi farmaco, indicazione, formulazione, e nuovi metodi di trattamento di recente commercializzazione.
• Innovazione tecnologica: si applica ad ogni innovazione industriale, o un nuovo metodo di rilascio del principio attivo o la selezione di un isomero o di un metabolita.
• Innovazione terapeutica: nuovo trattamento è innovativo quando offre al paziente benefici maggiori rispetto alla precedente opzione disponibile.

Tendenzialmente un farmaco dovrebbe puntare soprattutto nell’innovazione terapeutica, ma per molti farmaci non avviene questo. È innovato quel farmaco che rappresenta un reale avanzamento del livello della terapia farmacologica per una specifica malattia. Es: Sofosbuvir, farmaco usato per l’epatite C. I farmaci precedenti funzionavano solo se assunti costantemente, mentre questo, in determinati genotipi virali, ha ottenuto la completa eradicazione virale del virus dell’epatite C (non in tutti i casi).

Farmaci “Me Too”

Farmaci strutturalmente simili ad un farmaco già noto, i cui vantaggi in termini di benefici clinici per il paziente sono molto simili a quelli del farmaco già presente in terapia o che costituisce il riferimento terapeutico, per cui di fatto vanno semplicemente ad affiancare il farmaco già presente in terapia. Hanno sempre un profilo di tossicità ancora da determinare, quindi possono rappresentare un pericolo se somministrati in modo preferenziale rispetto al farmaco di riferimento, tant’è che alcuni farmaci sono anche stati ritirati dal commercio (es: cerivastatina). Sono pochi i farmaci che portano dei vantaggi clinici rispetto al farmaco di riferimento.

Farmaci orfani

Farmaci per i quali le industrie farmaceutiche non hanno una ragionevole previsione di recupero dei costi di sviluppo e commercializzazione attraverso i ricavi delle vendite. Ogni industria farmaceutica, una volta che ha investito risorse economiche nello sviluppo del farmaco, deve far rientrare i costi nella vendita di questi farmaci. Ci sono certe malattie, e sono le malattie rare, che incidono molto poco nella popolazione, e quindi lo sviluppo di un farmaco destinato a quelle malattie sarebbe destinato ad una popolazione così piccola che all’industria farmaceutica non conviene sviluppare il farmaco, perché non rientrerebbe più all’interno dei costi che ha investito per sviluppare il farmaco. Tuttavia l’industria farmaceutica ha sviluppato in maniera preliminare questi farmaci, che si definiscono farmaci orfani. Sono destinati alla terapia di malattie rare, quindi malattie in genere molto gravi che affliggono le persone dall’infanzia, colpiscono meno di 1 persona su 2000; ad oggi ci sono diverse malattie rare, che sono legate solitamente a deficit enzimatici.

Farmaci equivalenti (generici)

Medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive (stesso principio attivo e nella stessa quantità) e la stessa forma farmaceutica (compresse, fiale, capsule, ecc.) del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità. Una ditta farmaceutica quando immette nel mercato un nuovo farmaco, esercita il diritto di brevetto per i successivi 20 anni, il che gli garantisce di essere l’unica al mondo a commercializzare quel farmaco e che può usufruire dei ricavi economici, al fine di rientrare dal costo di sperimentazione e di farne un guadagno. Quando dopo 20 anni il brevetto scade, altre ditte farmaceutiche possono sintetizzare quello specifico farmaco andando ad arricchire il prontuario farmacologico, andando quindi a produrre dei farmaci che sono equivalenti al farmaco inizialmente prodotto. Per essere definiti tali devono però soddisfare dei requisiti specifici:

• Stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive
• Stessa forma farmaceutica
• Deve essere dimostrata la bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità: deve essere dimostrato che la stessa quantità di farmaco equivalente dà la stessa concentrazione o profilo di concentrazione-tempo nel sangue di farmaco rispetto a quello che dava il farmaco inizialmente prodotto.

I sistemi sanitari sono molto favorevoli all’utilizzo di questi farmaci perché ciò si traduce in un risparmio consistente per il sistema sanitario, in quanto il farmaco generico costa di meno dal momento che per essere commercializzato deve solo dimostrare la bioequivalenza e non è necessario che debba sottostare a tutto il processo di sperimentazione che è stato fatto inizialmente per il farmaco iniziale (studi che richiedono molto tempo e molte risorse).

Farmaci biotecnologici

Farmaci che per essere sintetizzati richiedono l’utilizzo di sistemi viventi (nella maggior parte cellule) sono prodotti utilizzando la biotecnologia, branca della farmacologia che si occupa di usare sistemi viventi al fine di realizzare dei prodotti biologici/farmaci che possono essere usati a fini terapeutici e diagnostici. Es: anticorpi monoclonali, proteine ricombinanti, peptidi, terapie genetiche, terapie cellulari e tissutali, vaccini, ecc.

Effetti di un farmaco

L’effetto di un farmaco può essere considerato ai seguenti 4 livelli di diversa complessità:

1. Molecola: interazione del farmaco con il recettore
2. Cellula: reazioni causate dall’interazione avvenuta a livello molecolare
3. Tessuto: può modificare la sua funzione
4. Organo/sistema

Possono essere classificati in base alle seguenti 3 tipologie:

• Profilo di efficacia: insieme degli effetti utili
• Profilo di sicurezza: insieme degli effetti collaterali e tossici. Quando un farmaco ha un profilo di sicurezza basso è pericoloso, quindi l’incidenza di effetti avversi a dosi terapeutiche è alta.
• Finestra terapeutica: margine di sicurezza che è proprio di ogni farmaco e che è definito tra quelle che sono le dosi terapeutiche e le dosi tossiche. Indica quindi quanto è sicuro un farmaco. Un farmaco con ampia finestra terapeutica ha una grande differenza tra dosi terapeutiche e dosi tossiche e quindi è più sicuro; al contrario, se la finestra è piccola, il rischio che il farmaco sfoci in tossicità è più alto. (es: bigossina facilmente sconfina in tossicità (finestra terapeutica stretta)).

Uso dei farmaci in Italia

I farmaci più utilizzati in Italia:

• Farmaci più costosi per il SSN
• Farmaci più prescritti

Al 1° posto ci sono gli ACE inibitori (farmaci ipertensivi); 2° posto per gli inibitori di pompa protonica (riduzione di acido cloridrico da parte dello stomaco); 3° posto per le statine (riduzione colesterolo); al 4° gli antiaggreganti piastrinici aspirina. Perché aspirina? Quella a basso dosaggio (circa 100 mg) serve a mantenere uno stato antiaggregante.

Appropriatezza prescrittiva

Una prescrizione si dice appropriata quando il beneficio atteso supera ampiamente le conseguenze negative (effetti collaterali e tossici). Un farmaco può essere inappropriato quando vi è:

• Inadeguata valutazione clinica che porta ad inadeguata diagnosi
• Difficoltà a raccogliere tutte le informazioni su precedenti terapie, inclusi OTC e CAM (complementary and alternative medicine; ad esempio i prodotti erboristici)
• Difficoltà nel conoscere e riconoscere le interazioni farmacologiche e le ADRs (reazioni avverse al farmaco)
• Impossibilità di reperire informazioni adeguate su eventuali precedenti ADRs
• Difficoltà nel valutare gli outcome
• Incomplete conoscenze farmacocinetiche e farmacodinamiche