Farmacologia generale e farmacognosia

A

L’acido γ-amminobutirrico (GABA) è il principale aminoacido

inibitorio del SNC

Il legame dell’agonista determina l’apertura del canale

favorendo l’ingresso di ioni Cl-, con conseguente

iperpolarizzazione

Il recettore GABAA presenta siti di legame per numerosi farmaci

attivi sul SNC (benzodiazepine, barbiturici, neurosteroidi,

anestetici e etanolo)

MODULAZIONE FARMACOLOGICA DELL’ATTIVITA’ DEI RECETTORI IONOTROPICI

Farmaci che agiscono sul sito di legame del neurotrasmettitore, comportandosi da agonisti o da

antagonisti

Farmaci che agiscono su siti allosterici del recettore, diversi da quello per il neurotrasmettitore,

aumentandone o inibendone l’attività.

- →→ Modificazione della cinetica di legame del neurotrasmettitore

- →→ Effetti su apertura e chiusura del canale ionico

- →→ Effetti sulla velocità di passaggio del recettore allo stato desensitizzato.

ESEMPI DI FARMACI AGONISTI E ANTAGONISTI

Bloccanti neuromuscolari o curari

Sono farmaci che operano un blocco della trasmissione colinergica nella giunzione

neuromuscolare

→ paralisi flaccida di tutti i muscoli volontari striati scheletrici normali (non il cuore)

Causando paralisi dei muscoli respiratori (diaframma, muscoli toracici), il loro uso clinico

• richiede la ventilazione meccanica.

Non hanno effetti sul SNC (durante la paralisi muscolare la coscienza resta integra)

•

Usati principalmente come farmaci aggiuntivi, per il loro effetto miorilassante, prevalentemente in

ambito ospedaliero

- in anestesia generale, per consentire l’intubazione endotracheale (per la ventilazione meccanica)

- in chirurgia, per ottenere una migliore operabilità e gestibilità del paziente

- in unità di terapia intensiva, per facilitare la ventilazione controllata

Curaro: estratto vegetale preparato a partire da numerose e varie piante della foresta amazzonica,

utilizzato dagli indigeni come veleno da freccia per guerra e caccia (l'animale ucciso può essere

mangiato in sicurezza, in quanto la tubocurarina non attraversa le membrane mucose). 53

In base al meccanismo d’azione si dividono in:

- Agonisti, depolarizzanti, o leptocurari

- Antagonisti competitivi, non depolarizzanti, o pachicurari

Agonisti, depolarizzanti, o leptocurari: succinilcolina, a breve durata d’azione (pochi minuti)

MECCANISMO D’AZIONE prevede due fasi:

- FASE I: il farmaco si lega reversibilmente al recettore NM e, agendo come agonista, causa

depolarizzazione della fibra muscolare (più a lungo di ACh) che si manifesta con la comparsa

di fascicolazioni

- FASE II: dopo esposizione prolungata al farmaco, la depolarizzazione diminuisce e il recettore

NM è desensitizzato (incapace di rispondere all’ACh e allo stesso agente depolarizzante) →

paralisi flaccida

Il farmaco non è substrato della AChE, ma della pseudocolinesterasi (epatica e plasmatica) che lo

idrolizza ad acido succinico e colina → risoluzione del blocco (circa 4-5 min)

Antagonisti competitivi, non depolarizzanti, o pachicurari: D-tubocurarina (principale alcaloide del

curaro) e suoi derivati di sintesi più sicuri (es. mivacurio, atracurio, pancuronio), a più lunga durata

d’azione (10 min-2 ore).

ESEMPI DI FARMACI AGONISTI E ANTAGONISTI

Ketamina

Ketamina (anestetico generale endovenoso): agisce primariamente come antagonista non

competitivo sul recettore NMDA per il glutammato

Occlude il canale del Ca2+ connesso al recettore legandosi ad un sito collocato all’interno del canale

stesso

→ ↓attività del recettore → ↓neurotrasmissione sinaptica eccitatoria

ESEMPI DI FARMACI CHE AGISCONO SUI SITI ALLOSTERICI DEL RECETTORE

recettore GABA – recettore ionotropico di GABA

A nelle varie aree del SNC consta di diverse combinazioni dei tre tipi principali di

Il recettore GABA

A

subunità α, β e ү → varie isoforme del recettore GABA , con proprie distribuzioni cerebrali e con

A

funzioni diverse.

- Il GABA si lega all’interfaccia extracellulare delle subunità β/α del recettore GABA

A

Il recettore GABA possiede siti modulatori di legame diversi per vari farmaci

A causa una facilitazione allosterica della

Il legame dei farmaci ai loro siti sul recettore GABA

A

neurotrasmissione inibitoria GABAergica attraverso: ↑affinità del GABA per il suo sito di legame sul

recettore; ↑ frequenza e durata di apertura del canale per il Cl-

A concentrazioni elevate (anestetiche), barbiturici, propofol, anestetici generali inalatori ed

etanolo esercitano un’azione GABA mimetica (attivazione diretta dell’apertura del canale per il Cl-,

anche in assenza di GABA) 54

BENZODIAZEPINE VERSUS BARBITURICI

Al crescere della dose, le BZ esercitano:

- Azione ansiolitica: ↓ ansia e aggressività

- Azione sedativo-ipnotica: sedazione e induzione del sonno; amnesia anterograda (perdita di

memoria che non compromette i ricordi passati, ma limita molto la capacità di memorizzare

informazioni nuove)

- Azione miorilassante centrale: ↓tono muscolare

- Azione anticonvulsivante: inibizione di sviluppo e diffusione di attività epilettiforme nel SNC

Le BZ possono deprimere i centri respiratori e vasomotori bulbari, in dipendenza da dose ed uso

concomitante di altri neurodepressori

- Generalmente, la depressione della funzione respiratoria e cardiovascolare non è clinicamente

rilevante/pericolosa a dosi ipno-inducenti, ma lo può diventare in pazienti con disturbi polmonari

o cardiovascolari, o in associazione con altri depressori centrali compreso etanolo

Gli effetti delle BZ sono antagonizzati dal flumazenil (antagonista competitivo sul sito di legame

delle BZ sul recettore GABA )

a

In caso di sovradosaggio, le BZ sono meno pericolose (ampio margine di sicurezza) dei sedativo-

ipnotici barbiturici e dell’etanolo.

Le BZ attualmente sono i farmaci d’elezione per il trattamento

• di ansia e disturbi del sonno, avendo sostituito ampiamente i

sedativo-ipnotici, barbiturici e non-barbiturici meno sicuri

Barbiturici ed etanolo: alto rischio tossicologico, per la

progressione lineare della curva dose-effetto nella sequenza

sedazione-ipnosi-anestesia generale-coma-morte

BZ: notevole azione ansiolitica a dosi non sedativo-ipnotiche e

comunque nettamente inferiori a quelle in grado di indurre

anestesia e depressione bulbare (centri respiratori e vasomotori.

viola: recettore in cui ci sono diversi siti di legame, abbiamo

ligando agonista/ endogeno che si lega al recettore nel sito di

legame ed attiva il recettore.

Poi c’è l’antagonista che è competitivo (giallo) si lega al

recettore nel sito dell’agonista ed impediscono il legame del

ligando endogeno no effetto farmacologico.



Antagonista non competitivo/ allosterico si lega in un sito

diverso dall’agonista, non c’è effetto farmacologico perché

blocca il legame dell’agonista.

Attivatore allosterico: si legano ad un sito allosterico diverso

da quello in cui si lega l’agonista il recettore

attivano 55

MODULAZIONE ALLOSTERICA

I modulatori allosterici possono modificare l’attività del

recettore:

Alterando l’affinità dell’agonista

• Alterando l’efficacia dell’agonista

• Stimolando direttamente la risposta

•

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (G PROTEINE COUPLED

RECEPTORS, GPCRs) O RECETTORI METABOTROPICI

La più numerosa (oltre 800 membri; 3% del genoma umano) famiglia direcettori di membrana; molti

GPCR sono recettori orfani (ligando e funzione sconosciuti)

Largamente presenti a livello del SN e dei vari organi/tessuti; coinvolti virtualmente in ogni sistema

fisiologico:

Mediano la risposta della maggior parte degli ormoni (peptidici e glicoproteici) e dei

• neurotrasmettitori lenti e di tutti i neuropeptidi (es. neuropeptidi oppioidi)

Mediano la visione (rodopsina, pigmento fotosensibile dei bastoncelli della retina attivato dai

• fotoni, accoppiata a proteina G o trasducina che attiva una fosfodiesterasi per il GMPc), la

percezione olfattiva e gustativa

Rispetto ai recettori ionotropici, generano risposte più lente e di maggiore durata

•

Sono il bersaglio della maggior parte dei farmaci (agonisti ed antagonisti; ~40%) attualmente in uso

Per generare la risposta biologica, i GPCR sono accoppiati a specifici effettori finali (enzimi, canali

ionici o altre molecole) attraverso proteine regolatrici, denominate proteine G

I GPCR interagiscono con diverse proteine intracellulari e possono così attivare anche segnali

• indipendenti dalle proteine G

ESEMPI DI GPCR 56

ESEMPI DI PROCESSI CELLULARI REGOLATI DA GPCR

Risposte cellulari a breve termine (secondi → minuti)

Effetti metabolici: principalmente attraverso la modulazione dell’attività di enzimi o altre

• proteine

Secrezione ghiandolare; secrezione neuronale (rilascio di neurotrasmettitori)

• Secrezione di ormoni (es. ormone tiroideo)

• Contrazione dei muscoli lisci

• Inotropismo e cronotropismo cardiaci

•

Risposte cellulari a lungo termine (ore → giorni)

- Attivazione/repressione della trascrizione di geni specifici

→ Controllo di proliferazione e differenziamento cellulari

STRUTTURA DEI GPCR

Sono tutti formati da una singola catena polipeptidica che attraversa la membrana plasmatica 7

volte (α-eliche idrofobiche transmembranarie H1- H7)

Il terminale aminico (E1) è extracellulare e quello carbossilico (C4) è intracellulare

Le sette α-eliche transmembranarie sono collegate tra loro da tre anse (loops) extracellulari (E2-E4) e

da tre segmenti citoplasmatici (C1-C3)

Il sito di legame per il ligando (endogeno o esogeno) ha una localizzazione diversa (porzioni

transmembranarie o extracellulari) a seconda del tipo di ligando I pallini blu sono i siti

responsabili del processo

di desensitizzazione

cellulare

TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEI GPCR

L’interazione reversibile dell’agonista endogeno o esogeno (primo messaggero) con il recettore

induce una modificazione conformazionale che causa un aumento di affinità del recettore per una

specifica proteina G e la sua attivazione

La proteina G attivata agisce su specifici enzimi e canali ionici portando alla formazione nel

citoplasma di secondi messaggeri che attivano, a cascata, una serie complessa di reazioni

enzimatiche → amplificazione del segnale iniziale. 57

Il legame determina l’unione con la

proteina G, ci sono proteine G di vari

tipi. Questo legame che si genera

comporta l’attivazione dei secondi

messaggeri che vanno a ad attivare

dei terzi messaggeri che a loro vola

agi