Farmacologia

FARMACOLOGIA

È suddivisa in farmacologia generale e farmacologia speciale o molecolare

FARMACOLOGIA GENERALE

La farmacologia generale a sua volta è suddivisa in farmacocinetica e farmacodinamica.

• Farmacocinetica

È quella branca della farmacologia generale che descrive il percorso del farmaco all’interno del

→

nostro organismo farmacocinetica permette al farmaco di raggiungere il suo bersaglio

molecolare a una concentrazione e per un tempo sufficienti perché il farmaco possa legare

l’obbiettivo e per scatenare tutto quegli eventi che scatenano l’effetto farmacologico

→

(farmacodinamica) evento farmacocinetico necessario per un buon evento farmacodinamico che

è necessario per effetto farmacologico

Suddivisa in 4 processi:

o Assorbimento

Passaggio del farmaco dal sito di somministrazione a torrente circolatorio

o Distribuzione

Fase attraverso la quale il farmaco si equilibra tra il plasma e i compartimenti liquidi extra

plasmatici (ambiente intracellulare o extracellulare), il farmaco si distribuisce e arriva a tutti

i tessuti e organi del nostro organismo e quindi raggiunge anche il suo bersaglio molecolare

Assorbimento e distribuzione portano farmaco a bersaglio ma noi non vogliamo rimanga

sempre lì altrimenti creerebbe disturbo all’omeostasi dell’organismo

o Metabolismo

Fase in cui il farmaco viene biotrasformato e viene convertito in un suo metabolita, evento

importante perché tutte quelle condizioni che permettono un buon assorbimento e

distribuzione del farmaco sono aspetti che rendono più difficile l’eliminazione.

Trasformiamo il farmaco in una molecola facilmente eliminabile dall’organismo.

o Escrezione

Metabolismo ed escrezione insieme sono definite eliminazione. I metaboliti trasformati

possono essere eliminati dall’organismo. L’escrezione avviene tramite: via biliare

(attraverso feci) oppure via renale (attraverso urine)

Acronimo per descrivere la farmacocinetica e queste 4 fasi è ADME

• Farmacodinamica

È quella branca della farmacologia generale che descrive gli eventi biochimici e cellulari che

seguono all’interazione del farmaco col suo bersaglio.

Il legame del farmaco con il suo recettore segue una serie di eventi che scaturiscono a livello

cellulare l’effetto terapeutico del farmaco

FARMACOLOGIA SPECIALE

La farmacologia speciale tratta l’effetto specifico dei farmaci e studieremo il meccanismo d’azione

suddividendolo in base ai bersagli molecolari.

Il meccanismo d’azione può essere:

• Specifico

Gli effetti del farmaco sono basati su interazioni selettive e specifiche con molecole biologiche

(recettore). Agiscono spesso a basse dosi. L’effetto è riproducibile con sostanze strutturalmente

simili

• Aspecifico

Gli effetti del farmaco sono basati su proprietà chimico-fisiche:

1. osmotiche (lassativi, alcuni diuretici)

2. acido-base (bicarbonato antiacido)

3. ossido-riduttive (H2O2 antibatterica)

4. surfattanti (disinfettanti)

Agiscono spesso ad alte dosi. Generalmente si ottiene lo stesso effetto con sostanze diverse dal

punto di vista chimico/strutturale

• Semispecifico: Anestetici generali

Studieremo la farmacologia speciale a partire dai bersagli molecolari, i bersagli specifici dei farmaci in

commercio possono essere proteine o acidi nucleici.

• Proteine

o Enzimi

Molti farmaci devono il loro effetto in quanto sono inibitori enzimatici, tra i diversi enzimi

che fungono da bersagli dei farmaci noi studieremo la vitamina K reduttasi (bersaglio dei

farmaci anticoagulanti), la cicloossigenasi (COX, bersaglio di FANS ovvero farmaci

antinfiammatori non steroidei, es tachipirina), monoamminoossidasi (bersaglio di

antidepressivi e antiparkinson) e acetilcolinesterasi (anti alzheimer).

o Trasportatori

Un altro tipo di proteine che è bersaglio dei farmaci sono i trasportatori o le pompe, tra i

nostri esempi ci sarà il trasportatore della serotonina (bersaglio di farmaci antidepressivi) e

la pompa H+/K+ (bersaglio di farmaci antiulcera).

o Proteine strutturali

Ci sono proteine strutturali che sono bersagli di farmaci come la beta tubulina che è

bersaglio di antitumorali.

o Recettori

La più grande classe di farmaci in commercio che hanno come bersagli le proteine vanno a

legarsi a recettori. Faremo un esempio per ognuna delle 4 tipologie di recettori conosciute:

canali attivati da ligando e faremo l’esempio delle benzodiazepine, recettori accoppiati alle

proteine G e faremo come esempio i farmaci antiasma (ventolin), recettori tirosinchinasici

(recettori accoppiati a chinasi) e un esempio di farmaco è l’insulina e il suo utilizzo nel

trattamento del diabete e infine per la classe di recettori intracellulari (nucleari) vedremo

farmaci antinfiammatori steroidei e quindi il cortisone

• Acidi nucleici

In particolare il DNA è bersaglio di un’altra importante classe di farmaci antitumorali

SVILIPPO DI UN FARMACO

Il processo prevede diversi anni se non ci sono problematiche ma queste tempistiche possono allungarsi

anche di molto.

• Fase preclinica

Durata circa: 6 anni e mezzo

Ricerca di chimici farmaceutico in cui si sviluppano molecole per un determinato bersaglio (10 000

possibili molecole), durante la fase preclinica poi diminuiscono gradualmente le possibili molecole

utilizzabili in quanto si va a calcolare l’efficienza e la tossicità sull’uomo (buona farmacocinetica,

buona farmacodinamica e tollerabile dall’uomo). Non esistono farmaci senza tossicità, ci sono

sempre effetti collaterali, alla fine abbiamo circa una decina di possibili molecole

• Trials clinici

Durata circa: 7 anni

Primi test sull’uomo prima di mettere farmaci in commercio. I trials sono divisi in 3 fasi

o Fase 1

o Fase 2

o Fase 3

• Revisione

Durata circa: 1 anno e mezzo

Al termine di queste fasi abbiamo un solo farmaco utilizzabile, se le cose vanno bene, pronto per

essere messo in commercio

• Farmacovigilanza o Fase 4 dei trials clinici

Il farmaco è approvato e trascrivibile e la popolazione lo utilizza ma viene costantemente vigilato

Lo sviluppo di un farmaco è molto lungo e si parla di “drug attrition rate” in quanto da un numero di

migliaia di molecole, si ha una perdita consistente per arrivare a una sola molecola che va in commercio.

La fase di sviluppo preclinico mira a:

➢ Identificare quale composto candidato ha la maggiore possibilità di successo

➢ Valutare la sicurezza (studi di tossicità)

➢ Costruire una solida base scientifica prima di passare alla fase clinica di sviluppo, ovvero la fase 1

La fase di sviluppo clinico:

dalle 5 alle 10 molecole passano alla fase dei trials clinici, divisi in 3 fasi precommercializzazione e una fase

di famraco vigilanza

• Fase I

Prima volta che viene testato il farmaco sull’uomo e non ha lo scopo di valutare se il farmaco è

efficace ma deve valutare due aspetti cioè farmacocinetica e tossicità cioè capiamo ciò che

l’organismo fa al farmaco e la tossicità

• Fase II

Si valuta l’efficacia ovvero ciò che il farmaco fa all’organismo, l’effetto terapeutico

• Fase III

Si amplifica il concetto della fase II, aumentano il numero di pazienti e quindi, oltre a efficacia e

tossicità, si caratterizza ancora meglio l’effetto terapeutico del farmaco per la malattia

➔ Fase di approvazione e commercializzazione

• Fase IV

Il farmaco viene comunque seguito dopo la commercializzazione grazie a farmaco vigilanza

FASE I Obbiettivi: stabilire farmacocinetica, tossicità e dose massima tollerata (MTD)

→

Soggetti: volontari sani (20-80) cavie umane, dovrebbero variare come età e genere ma essendo

volontari non sempre è possibile

FASE II Obbiettivi: efficacia, tollerabilità e individuazione dose efficace

Soggetti: pazienti cioè affetti dalla malattia (100-200), campione più rappresentativo

FASE III Obbiettivi: efficacia, tollerabilità su un campione più ampio, individuazione finale posologia,

confronto con altri farmaci

Soggetti: pazienti (1000-3000), pazienti vengono da centri ospedalieri vari internazionali

CRITERI PER UNA CORRETTA SPERIMENTAZIONE CLINICA SUI FARMACI:

➔ Presenza di un gruppo di persone di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza

il placebo)

➔ Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)

➔ Cecità ovvero il paziente non deve sapere a quale gruppo è stato assegnato (non deve sapere

→

se prende farmaco o placebo), anche il medico non deve sapere cosa somministra trials in

doppio ceco

➔ Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti

➔ Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco e sua

adeguata dimensione

FASE IV Obbiettivi: efficacia e tollerabilità sulla popolazione, ampliare le conoscenze degli effetti collaterali,

valutare effetti a lungo termine, vantaggi/svantaggi rispetto ad altri trattamenti, interazioni

farmacologiche

➔ →

NUOVE possibili indicazioni terapeutiche utile anche per curare altre patologie, es. aspirina è

stata messa in commercio come farmaco antinfiammatorio ma dà anche miglioramenti per

patologie trombotiche, oggi aspirina previene patologie cardio vascolari

ASSORBIMENTO DEI FARMACI

La farmacocinetica è spesso chiamata anche ADME, che è l’acronimo delle 4 fasi della farmacocinetica:

1. Assorbimento

Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche.

Valutazione precoce della permeabilità in vitro e studio del processo di assorbimento in vivo. La

biodisponibilità è un parametro (valore numerico oggettivo) che ci permette di definire come sarà

questa fase.

2. Distribuzione →

Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell’organismo arriva al bersaglio

molecolare, si attiva anche la farmacodinamica.

Valutazione precoce del legame alle proteine in vitro e studio del processo distributivo in vivo. Il

volume di distribuzione.

3. Metabolismo o biotrasformazione

Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell’organismo, principalmente ad opera del fegato.

Valutazione precoce in vitro della stabilità metabolica e dell’induzione / inibizione enzimatica.

Studio del metabolismo in vivo (reazioni di Fase I e II).

4. Escrezione del farmaco dall’organismo tramite feci, bile o urine.

Studio del processo di escrezione renale e biliare, clearance d’organo e sistemica.

Queste 4 fasi avvengono più o meno simultaneamente quindi per dire che un farmaco ha una buona

farmacocinetica ovvero che arriva in concentrazione adatta in tutto il corpo per potersi legare al bersaglio

molecolare, bisogna studiare tutte le 4 fasi e possiamo quindi classificare il farmaco come fallimentare,

mediamente adatto e probabilmente buono.

ASSORBIMENTO

Definizione: Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche

Parametri che influenzano l’assorbimento:

• Via di somministrazione

• Caratteristiche chimico-fisiche

• Caratteristiche della superficie assorbente (dipendente dal nostro organismo)

• Formulazione

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

Le vie di somministrazione dei farmaci si dividono:

• Sistemiche: le vie sistemiche portano il farmaco al corrente circolatorio

o Enterali

▪ Via orale: forma di auto medicamento più importante, la via di assorbimento dei

farmaci assunti per via orale è l’intestino tenue. Il farmaco arriva a circolazione

sistemica grazie all’intestino tenue e si arriva alla vena porta.

▪ Via sublinguale: il farmaco viene posto sotto alla lingua e il passaggio al torrente

circolatorio avviene grazie alle vene sublinguali (ranine), poi il farmaco passa alla

giugulare interna, poi alla vena cava superiore e infine arriva all’atrio destro del

cuore. È importante perché grazie a questa via di somministrazione si veicolano

farmaci adatti a patologie cardiache

▪ Via rettale: via enterale di somministrazione di farmaci, l’assorbimento del farmaco

avviene attraverso il passaggio del plesso venoso emorroidale che passa il farmaco

alla vena iliaca e infine alla vena porta

o Parenterali

▪ Endovenosa: farmaco iniettato in vena, unica via di somministrazione in cui non

esiste il processo di assorbimento

▪ Intramuscolare

▪ Sottocutanea

▪ Intradermica

▪ Inalatoria: il farmaco ha come sito di applicazione gli alveoli polmonari, utilizzata

quando serve il farmaco in alta quantità nelle vie aeree per patologie respiratorie

▪ Intraperitoneale: farmaco viene iniettato nel peritoneo

▪ Epidurale: epidurale quando i farmaci vengono somministrati nel canale vertebrale

esternamente alla dura madre e intratecale quando vengono somministrati

direttamente nel liquor

▪ Intratecale

▪ Intrarticolare

▪ Intrarteriosa: tipicamente quella femorale, anche qui non c’è processo di

assorbimento, via non comunemente utilizzato

• Topiche: la cute è la via di somministrazione del farmaco e può avere due conseguenze, il farmaco

può attraversare tutta la cute e andare nel corrente circolatorio e diventa sistemico oppure il

farmaco può rimanere in sede locale e in quel caso si parla di via di somministrazione topica locale

VIA DI ASSORBIMENTO ORALE

Parametri assorbimento orale:

• Interazione farmaci e cibo

o In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana dai pasti comporta un

assorbimento più rapido e completo.

o La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i fenomeni irritativi alle mucose. Es.

i FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) provocano fenomeni irritativi alle mucose e

se vengono assunti per molto tempo si può arrivare a ulcere

o Alcuni farmaci possono interagire con determinati alimenti, ad esempio le tetracicline

(antibatterici) si legano al calcio contenuto nel latte (o formaggi) e questo impedisce il loro

assorbimento.

• Effetto di primo passaggio epatico

Il farmaco raggiunge il torrente circolatorio attraverso la vena porta grazie all’assorbimento

dell’intestino tenue. Dalla vena porta il farmaco va al fegato dove avviene la terza fase della

farmacocinetica ovvero il metabolismo, quindi questo significa che una certa parte di farmaco

assunto per via orale e quindi, per una ragione anatomica, deve obbligatoriamente transitare

attraverso il fegato prima di arrivare alla circolazione sistemica, parte del farmaco sarà inattivato

dal metabolismo epatico. Questo viene chiamato effetto di primo passaggio epatico quindi durante

l’assorbimento orale bisogna tenere conto che c’è una dose che viene inattivata.

• Glicoproteina P

Nelle cellule epiteliali dell’intestino tenue, dove segue l’assorbimento dei farmaci per via orale, è

presente una proteina di membrana che funge da pompa di estrusione ATP dipendente ed è detta

glicoproteina P. La caratteristica di questa pompa è di essere molto aspecifica, questo significa che

è in grado di riconoscere come propri substrati moltissime molecole diverse per la struttura chimica

e quindi anche molti farmaci. Il ruolo della glicoproteina P a livello dell’epitelio intestinale, modula

l’assorbimento dei farmaci che sono suoi substrati, quindi l’assorbimento del farmaco c’è ma in

parte viene ributtato fuori. Il fatto che un farmaco sia substrato della glicoproteina P, non solo

limita la velocità e la concentrazione del farmaco assorbito che possiamo superare dando una

quantità di farmaco superiore in modo da saturare la

pompa, ma la problematica è anche di natura genetica.

Il gene MDR1 che codifica per la glicoproteina P è

presente in varianti alleliche polimorfiche quindi

dobbiamo immaginare una variante genetica in cui

l’individuo wt ha un determinato assorbimento del

farmaco grazie al livello di espressione della glicoproteina

P, la dose di farmaco che diamo è studiata per la

condizione wt. La presenza di queste varianti a carico del

gene codificante per la glicoproteina P si traduce in una

riduzione dell’espressione della glicoproteina P (in

eterozigosi o addirittura in omozigosi che riduce

ulteriormente l’espressione), un individuo non sa quale

variante ha del gene e assume la quantità di farmaco

studiata per il wt quindi avrà una quantità di farmaco in

circolo molto superiore e ciò non va bene perché una

dose elevata dà effetti tossici.

Anche se siamo un wt, può succedere che il paziente assuma più farmaci che sono substrato della

glicoproteina P e quindi si verifica un fenomeno di competizione. Quindi entrambi i farmaci

vengono assunti nella dose normale ma il farmaco che perde la competizione verrà assorbito in

dose molto maggiore e quindi anche in questo caso potremmo avere un dosaggio tossico.

Quindi, a causa di tutto ciò, oggigiorno si evita di utilizzare come farmaci delle molecole che sono

substrato della glicoproteina P, quindi la molecola viene rimandata ai chimici e si prova a ridurre

l’affinità.

Test di permeabilità con cellule Caco-2: è un test che si effettua in vitro e le informazioni ottenute

con questo test consentono di prevedere per un nuovo principio attivo (hit / lead) l’assorbimento

intestinale (velocità e grado). Inoltre, il test consente di stabilire se il principio attivo è substrato

della glicoproteina P (Pgp) e dunque soggetto a meccanismi di efflusso cellulare. Si utilizza come

modello epiteliale intestina le cellule di Caco-2 che sono una linea cellulare di adeno-carcinoma del

colon umano. In coltura si differenzia e simula lo strato epiteliale dell’intestino tenue umano.

Questo test prevede un sistema bicamerale in cui, nella camera superiore, vengono fatte crescere

delle