Farmacologia generale

Farmacologia

Introduzione alla farmacologia

La farmacologia, presente già nei tempi più antichi, ha assunto dignità di scienza e ha

recentemente rivoluzionato la terapia e molti degli aspetti sanitari e sociali degli individui.

Studia l’azione biologica dei farmaci sugli organismi viventi.

L’effetto nasce nel momento in cui il farmaco raggiunge il suo sito d’azione e dipende dalla

dose. Esistono effetti terapeutici che non dipendono da effetti farmacologici e sono chiamati

effetti placebo. Lo sviluppo della farmacologia ha fatto nascere branche specialistiche di

questa disciplina che si occupano in modo approfondito dei diversi aspetti della scienza del

farmaco soprattutto negli ambiti di confine con altre discipline.

La farmacologia studia i farmaci e le interazioni che hanno luogo tra questi e i sistemi viventi.

● caratterizzare gli effetti delle sostanze sull’organismo

● scoprire i meccanismi d’azione di queste sostanze (farmacodinamica)

● studiare il destino nell’organismo delle sostanze somministrate (farmacocinetica)

Farmaco

Nell’accezione più ampia, il termine farmaco identifica qualunque sostanza in grado di

esercitare un effetto sui sistemi viventi, provocando modificazioni funzionali: esse possono

essere sfruttate in modo positivo e condurre a risultati utili in terapia o possono invece

produrre effetti negativi o tossici

I farmaci trovano impiego:

● come strumenti terapeutici capaci di intervenire sui processi patologici

● come strumenti di profilassi/prevenzione

● come strumenti sperimentali per la comprensione di eventi biologici

● come strumenti diagnostici

Il farmaco è una sostanza o un’associazione di sostanze con proprietà curative o

profilattiche delle patologie; può essere utilizzato o somministrato allo scopo di ripristinare,

correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica,

immunologica o metabolica, ovvero allo scopo di stabilire una diagnosi medica.

Il concetto di farmaco si adegua alle esigenze delle società e si modifica in relazione ai

progressi tecnologici e scientifici:

● farmaci biologici/biotecnologici

● terapie digitali

Dose di un farmaco

Quantità di farmaco necessaria a produrre un particolare effetto biologico in un dato tempo.

In un sistema vivente, il farmaco può produrre il suo effetto caratteristico solo se raggiunge il

sito d’azione, quindi la dose di un farmaco può essere definita meglio come: la quantità di

farmaco necessaria perché al sito di interazione nel sistema, il farmaco raggiunga una

concentrazione appropriata.

Il farmaco non raggiunge istantaneamente il suo sito d’azione nel sistema, la velocità con cui

questo avviene dipende dall’assorbimento e dalla distribuzione.

La presenza del farmaco al sito d’azione dipende poi dalla ridistribuzione, biotrasformazione

ed escrezione di esso.

Ad ogni dato momento, la concentrazione di un farmaco al suo sito d’azione (e

conseguentemente l’intensità dell’effetto farmacologico) è una funzione non solo della dose

somministrata, ma anche del tempo. 1

Definizioni

● Medicinale: qualunque farmaco preparato in forma idonea alla via di

somministrazione

● Principio attivo (o più principi attivi) in dose prestabilita

Componenti privi di attività:

● eccipienti (solidi)

● veicoli (liquidi)

conferiscono:

● un determinato stato fisico (forma, consistenza, volume)

● una migliore stabilità

● caratteristiche organolettiche

● proprietà particolari (es. rilascio controllato)

Nomenclatura dei farmaci

E’ fondamentale identificarli in maniera univoca.

Possono essere identificati con:

● nome chimico (ad es. il nome IUPAC), che ne identifica la composizione chimico-

molecolare. Risulta in genere lungo e complesso, predisponendo ad errori di

prescrizione o dispensazione. Non è raccomandabile

● nome commerciale, nome “di fantasia” delle aziende che lo commercializzano; è un

nome brevettato ed indica la specialità che contiene il farmaco e la cui iniziale è in

carattere maiuscolo

● codici alfanumerici

● denominazione comune internazionale (International Nonproprietary Name, INN): è il

nome generico o comune, identifica il farmaco a livello internazionale e l’iniziale del

nome è in carattere minuscolo

Denominazione comune internazionale (INN, nome generico)

Sistema sviluppato dall’OMS (World Health Organization, OMS) che assegna nomi che

identificano i farmaci in maniera univoca e che possono essere usati globalmente

Il nome generico è sempre presente sulle confezioni dei medicinali e permette una chiara

identificazione del principio attivo e la ridotta possibilità di errori di

prescrizione/dispensazione. È uno strumento per comunicare tra professionisti.

Dal punto di vista procedurale le aziende farmaceutiche spesso identificano il farmaco

durante il suo sviluppo attraverso una sigla , ma nel corso delle sperimentazioni cliniche

richiedono l’assegnazione di un nome INN. Una specifica commissione dell’OMS identifica

quindi il nome da assegnare alla molecola, nome che non potrà modificarsi nel tempo e che

non deve essere eccessivamente complicato. Il nome INN non appartiene all’azienda che ne

ha fatto richiesta.

INN, nome generico

Ad oggi l’OMS ha assegnato più di 9000 nomi. Molti di tali farmaci però non sono mai stati

commercializzati. Attualmente, visto il vasto sviluppo di farmaci da parte dell’industria

farmaceutica, l’OMS sta assegnando oltre 300 nuovi INN all’anno.

La conoscenza delle regole che governano la nomenclatura INN rappresenta una buona

chiave di lettura che potrebbe facilitare la collocazione del farmaco nella corretta classe

terapeutica. Oggigiorno il nome riflette sempre più spesso il meccanismo d’azione e i suoi

utilizzi clinici.

Esempio (beta-bloccante non selettivo)

● Nome chimico: 1-iso-propilamino-3-(naftilossi) propan-2-olo HCl

● Nome generico: propranololo

● Nome commerciale: Inderal, Tesnol, Bedranol, e molti altri 2

Classificazione alfanumerica

La più importante è denominata ATC (Anatomico-Terapeutico-Chimico) ed è assegnata dal

WHO Collaborating Centre on Drug Statistic Methodology, con sede a Oslo

In tal caso, il codice alfanumerico è costituito da 5 LIVELLI:

1. PRIMO (una lettera): indica l’organo sul quale agisce il farmaco

2. SECONDO (due cifre): indica l’uso terapeutico

3. TERZO (una lettera): indica il sottogruppo farmacologico

4. QUARTO (una lettera): indica la classe chimica

5. QUINTO (due cifre): indica in maniera univoca la molecola

Esempio METFORMINA (farmaco per il diabete)

È identificabile attraverso il codice A10BA02

A: indica il tratto alimentare e metabolismo

10: indica i farmaci per il diabete

B: indica i farmaci che riducono i livelli di glicemia

A: indica la classe dei biguanidi

02: indica la metformina

Ciascun ATC identifica un singolo farmaco, ma ciascun farmaco può viceversa ottenere più

codici ATC, se possiede indicazioni terapeutiche diverse. Il codice ATC è difficilmente

memorizzabile, ma risulta utile per classificare i farmaci disponibili o per individuare l’utilizzo

di farmaci che non si conoscono in situazioni d’emergenza.

Il contributo dei farmaci alla vita dell’uomo

● scomparsa di molte gravi malattie

● ridotta ospedalizzazione

● minori danni permanenti da malattie

● controllo di molte patologie gravi e degenerative

○ AIDS: grazie ai farmaci antivirali si è trasformata in pochi anni da “peste del

secolo” a malattia cronica compatibile con una vita quasi normale per lunghi

anni.

○ EPATITE C: miete milioni di vittime nel mondo, ora sta per essere quasi

completamente debellata.

Regole severe di sperimentazione

La farmacologia ha creato e si attiene a regole severe di sperimentazione preclinica e clinica

dei farmaci. Tali regole permettono di definire norme per la messa a punto, la scelta e l’uso

razionale dei farmaci stessi. Le regole consentono di arrivare a conoscere al meglio

l’efficacia terapeutica e la tossicità.

La loro applicazione implica elevato costo economico di ricerca e sviluppo.

Nascita dei farmaci per sintesi chimica

Rappresentano la vera novità dell’ottocento in campo farmacologico. Non sono più estratti di

sostanze vegetali o minerali presenti in natura, ma composti “costruiti” artificialmente in

laboratorio, in grado di svolgere un'azione farmacologica selettiva ed efficace nell'organismo

malato. Si avvia così il processo di industrializzazione della produzione farmaceutica.

Il farmaco oltre che rimedio innovativo diventa anche un prodotto in grado di determinare un

profitto economico e come tale sottoposto alle rigide regole del mercato commerciale.

L’esplosione farmacoterapica e successivo “caso talidomide”

Un’autentica “ esplosione farmacoterapica” caratterizza il mondo della medicina e della

farmacologia nel secondo dopoguerra, a partire soprattutto dagli anni ’50, con scoperta e

sintesi di nuovi e più potenti ANTIBIOTICI, più attivi antispastici, FANS, antidiabetici orali,

contraccettivi, preparati chemioterapici, ecc. 3

Nel 1960 il “caso talidomide”, farmaco ad azione ipnotica ed antinausea messo in

commercio negli anni cinquanta da un’industria tedesca (Contergan - Ditta Grunenthal di

Stolberg Aquisgrana) come assolutamente sicuro ma che, assunto in gravidanza, determina

la nascita di bimbi affetti da una gravissima malformazione: la focomelia (mancato sviluppo

degli arti, più di 12.000 casi)

Ciò provoca una pausa di riflessione sull’USO e sulla sicurezza dei farmaci, modificando in

maniera sostanziale il percorso di sviluppo.

Il “caso talidomide” (ritirata dal mercato mondiale nel 1961) chiude definitivamente

un’epoca della farmacologia. Il rapporto uomo-farmaco non era più affrontabile con i vecchi

strumenti. Vi era la necessità di creare una nuova legislazione, che promuovesse una

corretta sperimentazione farmaceutica clinica dei farmaci. Negli Stati Uniti e poi anche in

Europa e in Giappone, nacquero leggi adeguate per la corretta sperimentazione

farmaceutica dei medicinali prima e dopo la loro immissione in commercio, atte a garantire

l’assenza di gravi effetti collaterali e la presenza di reale efficacia terapeutica.

Norme più restrittive per l’approvazione di nuovi farmaci

Gli studi di tossicologia diventano una fase importante e critica. La farmacologia clinica

cresce di importanza e si comincia a definire con maggiore precisione il percorso necessario

per la sperimentazione di nuovi farmaci sull’uomo (studi nei volontari, uso del placebo, fasi

ben distinte della ricerca clinica, ecc…).

Come conseguenza i costi di ricerca e sviluppo cominciano a crescere in modo significativo

e i tempi per arrivare all’approvazione di nuove molecole si dilatano notevolmente.

Protocolli per la valutazione del rischio: gli enti preposti

La valutazione del rischio associato ad un farmaco, e le relative decisioni normative,

dipendono da:

● quantità e qualità degli studi effettuati

● approccio all’interpretazione e valutazione dei dati degli studi

● fattori socio-culturali ed economici

Enti preposti:

● USA, Food and Drug Administration (FDA): la FDA è un'agenzia all'interno del

Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani ed è composta da:

○ l'Ufficio del Commissario

○ quattro direzioni che supervisionano le funzioni principali dell'agenzia:

■ Prodotti medici e tabacco

■ Alimenti e medicina veterinaria

■ Operazioni e politica di regolamentazione globale

■ Operazioni

● Europa, European Medicines Agency (EMA)

● Italia, Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)

Le molecole non muoiono:

il ritorno del “farmaco maledetto” e le nuove opzioni terapeutiche.

La Talidomide non è scomparsa definitivamente dal bagaglio terapeutico dei farmacologi.

Nel 1998 la FDA ha concesso l’autorizzazione all’uso nell’eritema nodoso della lebbra,

imponendo però il rispetto del programma noto come System for Thalidomide Education and

Prescribing Safety (STEPS), con l’obiettivo di informare i pazienti sui rischi del farmaco in

gravidanza in modo che sia assunto in sicurezza. Ciò ha stimolato nuove ricerche in altre

malattie infiammatorie, autoimmuni (es. morbo di Chron) e neoplastiche (es. mieloma

multiplo), per le quali sembra che vi siano numerose possibilità di impiego nei pazienti. In

Europa la talidomide è stata riconosciuta recentemente come farmaco orfano per il suo

possibile impiego nelle malattie rare. 4

Farmaco orfano

Il farmaco orfano è un “medicinale destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia di una

malattia rara che comporta una minaccia per la vita o la debilitazione cronica”.

Malattie rare

Malattia rara: è una patologia che colpisce un numero ristretto di persone rispetto alla

popolazione generale; In Europa limite stabilito: 5 persone affette ogni 10.000 (la prevalenza

della malattia che giustifica la designazione orfana). Si stimano 20-30 milioni di pazienti in

Europa e oltre 1.5 milioni in Italia.

I bambini: «orfani due volte»

Pochi sono i farmaci che hanno un'indicazione pediatrica autorizzata

Regolamento Europeo relativo ai medicinali ad uso pediatrico (Regulation (EC) No

1901/2006 )

BAMBINI. Il 60% circa dei farmaci utilizzati nei bambini viene prescritto off label per età, per

indicazione o per posologia. L’obiettivo del Regolamento Pediatrico è quello di migliorare la

salute dei bambini senza sottoporre questa delicata categoria di pazienti a studi clinici non

necessari e senza ritardare l’autorizzazione dei medicinali per gli adulti:

● agevolando lo sviluppo e l’accessibilità di farmaci appositamente studiati per i

bambini da 0 a 18 anni di età

● garantendo che i medicinali utilizzati nella popolazione pediatrica siano oggetto di

una ricerca etica di qualità elevata e di un'autorizzazione specifica per l'uso

pediatrico

● aumentando la disponibilità delle informazioni sull’uso dei medicinali per i bambini

I soggetti affetti si trovano in una situazione di doppio danno:

1. essere affetto da una patologia quasi sempre molto severa

2. non essere riconosciuti, diagnosticati e curati adeguatamente (sarebbe realmente

possibile migliorare la loro qualità di vita)

3. impatto dei farmaci biologici/biotecnologici

Farmacologia del terzo millennio

• La farmacologia del terzo millennio

• Red biotechnology

• Strategie di ricerca di un farmaco

• Il brevetto

1953-1973: l’impatto delle nuove tecnologie e l’era biotecnologica

In ambito farmacologico dopo la scoperta della struttura a doppia elica del DNA nel 1953 e

l’impiego delle tecniche di “DNA ricombinante” (1973) è avvenuta una rivoluzione simile a

quella innescata a metà Ottocento dalla nascita dei farmaci di sintesi.

Negli ultimi 40 anni sono stati sviluppati i cosiddetti “farmaci biologici/biotecnologici”.

La nascita delle biotecnologie

Struttura a doppia elica del DNA scoperta negli anni ‘50. Tecnica del DNA ricombinante

(tecnica dell’ingegneria genetica che permette di estrarre il DNA dalla cellula di un

organismo, isolarne i geni che interessano e inserirli, eventualmente dopo averli modificati,

in cellule di organismi diversi) scoperta agli inizi degli anni ‘70.

Biotecnologia: definizione

La tecnologia che utilizza organismi viventi per ottenere prodotti utili.

“L’integrazione delle scienze naturali, e inoltre di organismi, cellule, loro parti o analoghi

molecolari, nei processi industriali per la produzione di beni e servizi” 5

Red biotechnology

Settore della biotecnologia applicato ai processi biomedici per lo sviluppo di nuove terapie

mediche o innovativi strumenti diagnostici e di ricerca. Procarioti ed eucarioti (cellule animali

e vegetali) impiegati nella biosintesi di farmaci (farmaci biotecnologici).

Sviluppo sostenibile

Forma di sviluppo economico in grado di soddisfare i bisogni della generazione presente

senza compromettere la possibilità delle generazioni future di realizzare i propri.

Sostenibilità: 3 aspetti fondamentali

● sostenibilità economica

● sostenibilità sociale

● sostenibilità ambientale

Biotecnologia: le discipline a supporto

Applicazione di principi scientifici e di ingegneria per la produzione di materiali a partire da

agenti biologici, utilizzando conoscenze derivanti da:

● biologia

● biochimica

● chimica combinatoriale

● genetica

● ingegneria biochimica

● microbiologia

Chimica combinatoriale

Branca della chimica che si occupa della sintesi virtuale rapida e della simulazione al

computer di un gran numero di molecole organiche che possiedono analogia strutturale.

Viene creata una “libreria”di molti analoghi strutturali che può essere screenata dal punto di

vista dell’attività biologica mediante software contenenti dati biologici/chimici al fine di

avviare in sperimentazione solo le molecole di effettivo interesse. Aumenta di molto la

probabilità di scoprire molecole attive nei confronti del target desiderato.

La farmacologia del terzo millenio e l’era biotecnologica

Negli ultimi decenni tecnologie informatiche e tecniche biologiche in medicina e farmacologia

hanno aperto strade innovative.

Sino a qualche decennio fa, l’approccio tradizionale dei farmacologi era:

1. studio e comprensione dei meccanismi fisiologici e patologici

2. approccio in vivo su modelli animali: identificazione di possibili agenti terapeutici

3. ricerca farmacologica caratterizzata da screening su raccolte di molecole ottenute

per sintesi chimica per verificarne l’affinità nei confronti di specifici target biologici e

valutarne l’efficacia terapeutica

4. l’uso delle poche proteine disponibili come potenziali farmaci era subordinato alla

necessità di ricorrere a tecniche di estrazione da sorgenti di origine naturale (organi,

tessuti o liquidi biologici animali o umani)

Modelli animali

● Modelli animali fino agli anni ’60: patologie indotte da agenti fisici, chimici o

biologici o, in minor misura, patologie animali spontanee

● Nei decenni successivi: vengono introdotte tecniche per generare animali

transgenici (introducendo uno o più geni eterologhi) utilizzabili nel versante della

ricerca o nel versante della produzione

● Negli ultimi tre decenni del novecento: l’approccio farmacologico diretto in vivo

inizia ad essere affiancato da metodologie in vitro, rese ancora più veloci attraverso

sistemi di elaborazione informatica dei dati 6

Nuove prospettive

● Tecniche di “DNA ricombinante” (1973): aprono in ambito farmacologico

possibilità di produrre molecole complesse come le proteine, la cui sintesi è nella

maggior parte dei casi impraticabile per via chimica

● Terapia genica: guarire una malattia introducendo nell’organismo geni in grado di

“curare” le cellule portatrici di geni difettosi

● Progetto Genoma Umano (1990): impresa internazionale mirante a sequenziare

l’intero genoma. Ha aperto la strada ad applicazioni farmacologiche straordinarie,

valutando la funzionalità della singola proteina prodotta dal gene, decidendo poi

quale sia il suo migliore utilizzo farmacologico

I primi farmaci biotecnologici

Il primo farmaco ottenuto ingegnerizzando un sistema vivente (batterico) è stato l’insulina,

approvato dalla FDA nel 1982. Anche l’ormone della crescita umano, precedentemente

estratto dai cadaveri, fu rapidamente ingegnerizzato. Nel 1986 la FDA approvò il primo

vaccino umano, contro l’epatite B. La produzione industriale di farmaci utilizzando i sistemi

viventi come sistemi di espressione si è da allora largamente diffusa, diventando

attualmente la via preferita di sintesi di numerosi farmaci.

Nuovo paradigma della ricerca farmacologica nell’era biotecnologica

Genomica e Proteomica (cosiddetto mondo degli “omics”) hanno ribaltato il paradigma della

ricerca farmacologica: l’identificazione del comparto genetico e proteico consente di

sviluppare programmi di ricerca particolari. L’approccio tradizionale che portava dalla

patologia al target, dal target allo screening e dallo screening alla molecola si è capovolto.

In ambito biotech si passa dal gene alla proteina, dalla proteina allo screening della sua

funzione e dalla funzione all’ipotesi terapeutica. Nuove tecniche di

modellistica molecolare

informatica: grazie all’uso di

computer e di programmi

mirati oggi un farmaco,

prima di essere

materialmente prodotto,

viene progettato e studiato

virtualmente

Evoluzione della Farmacocinetica nel processo di scoperta di nuovi farmaci

Farmacocinetica: studia e descrive ciò che accade al farmaco una volta introdotto

nell’organismo.

Fino alla fine degli anni 80 gli studi di farmacocinetica venivano effettuati esclusivamente in

fase di sviluppo avanzato del farmaco e con finalità registrative.

Alta percentuale di fallimenti: molte molecole non completavano lo sviluppo a causa di una

farmacocinetica non ottimale. Ciò ha indotto ad anticipare lo studio della farmacocinetica già

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nelle fasi precoci di ricerca di nuovi farmaci impostando studi pre-clinici che, con ottima

approssimazione, potessero stimare le proprietà farmacocinetiche nell’uomo. Oggi è

pertanto meno frequente che siano le caratteristiche farmacocinetiche a determinare il

mancato sviluppo di una nuova molecola.

Take home message

Farmacocinetica: significativa evoluzione della disciplina, passando da scienza puramente

descrittiva (ADME) a scienza più predittiva, in grado di intervenire nel disegno, nella

definizione e nella selezione dei nuovi candidati farmaci.

Può essere considerata una scienza traslazionale, in quanto tutti gli studi farmacocinetici

condotti in vitro o in vivo nella fase preclinica sono configurati in modo da inquadrare le

informazioni ottenute in un contesto clinico.

Le nuove regole dell’industria farmaceutica

Negli ultimi 25 anni gli investimenti che un’industria deve affrontare per sviluppare un n