Farmacologia e farmacoterapia

MODERATO

terapia 70 mg/dl

ALTO

della 55 mg/dl

MOLTO ALTO

Obiettivo 0 0 Rischio di eventi cardiovascolari

Dal grafico capiamo quindi che un paziente a basso rischio deve mantenere il colesterolo sotto i 116 mg/dl,

un paziente a rischio moderato sotto i 100 mg/dl, un paziente ad alto rischio sotto i 70 mg/dl e un paziente

a rischio molto alto sotto i 55 mg/dl. La classificazione dei pazienti nelle varie categorie di rischio viene fatta

attraverso appositi calcoli che permettono di assegnare a ogni paziente un determinato punteggio, attraverso

cui verrà poi individuata la corrispondente categorie di rischio. Nello specifico notiamo che i paziente a cui è

assegnato un punteggio minore del 3 % rientrano nella categoria a basso rischio, quelli a cui è assegnato un

punteggio minore del 5 % rientrano nella categoria a rischio moderato, quelli a cui è assegnato un punteggio

minore del 10 % rientrano nella categoria ad alto rischio e infine quelli a cui è assegnato un punteggio più

alto del 10 % rientrano nella categoria a rischio molto alto.

Come abbiamo già detto questi livelli di rischio sono studiati in base alle caratteristiche del paziente e sono

ottenuti con l’ausilio di grafici, tabelle e algoritmi che permettono di considerare tutti i fattori di rischio che

abbiamo visto in precedenza, ovvero il livello di colesterolo, l’età, il fumo, le patologie come l’ipertensione…

Di seguito possiamo osservare una di queste tabelle che permette di calcolare il livello di rischio a partire dal

livello di colesterolo nel sangue, l’età, il sesso, la pressione sistolica e il fumo. Nello specifico osserviamo che

bisogna incrociare tutte le diverse caratteristiche del paziente nella tabella e osservare il colore e il numero

che ne risultano. Rosso scuro corrisponderà a rischio molto alto, rosso a rischio alto, giallo a rischio moderato

e verde a rischio basso. Se ad esempio abbiamo una donna, fumatrice, di 65 anni, con una pressione sistolica

di 140 mmHg e un livello di colesterolo nel sangue pari a 6 mmol/l osserviamo che essa avrà un punteggio di

5 e un conseguente categoria di rischio alto. 45

DONNE UOMINI

NON FUMATRICI FUMATRICI NON FUMATORI FUMATORI

ETÀ

180 7 8 8 9 11 11 12 13 12 14 15 17 18 20 22 24

160 6 6 7 7 9 9 10 11 10 11 13 14 15 16 18 20

70

140 5 5 6 6 7 8 8 9 8 9 10 12 12 13 15 17

120 4 4 5 5 6 6 7 7 7 8 9 10 10 11 12 14

180 4 4 5 5 7 7 8 9 8 9 10 12 12 14 16 18

160 3 3 4 4 5 6 6 7 6 7 8 9 9 11 12 14

65

140 2 3 3 3 4 4 5 5 5 5 6 7 7 8 9 11

120 2 2 2 2 3 3 3 4 3 4 5 5 5 6 7 8

(mmHg) 180 2 3 3 3 4 5 5 6 5 6 7 8 8 10 11 13

160 2 2 2 2 3 3 4 4 4 4 5 5 6 7 8 9

60

140 1 1 1 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 5 6 7

SISTOLICA 120 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 3 3 4 4 5

180 1 1 2 2 3 3 3 4 3 4 4 5 6 7 8 9

PRESSIONE 160 1 1 1 1 2 2 2 3 2 2 3 3 4 4 5 6

55

140 0 1 1 1 1 1 1 2 1 2 2 2 3 3 3 4

120 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3

180 1 1 1 1 2 2 2 3 2 2 3 3 4 5 5 6

160 0 0 1 1 1 1 1 2 1 1 2 2 2 3 3 4

50

140 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 3

120 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 1 1 1 1 2

180 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 3 3

160 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 1 1 1 2

40

140 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1

120 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

4 5 6 7 4 5 6 7 4 5 6 7 4 5 6 7

LIVELLO DI COLESTEROLO LDL (mmol/l)

Osserviamo che le linee guida assumono un carattere LDL centrico, questo sta a significare che le analisi sono

svolte sempre sulle LDL (almeno le prime) e non sulle altre lipoproteine. Le lipoproteine sono infatti meno

importanti e si comportano come un parametro secondario che può essere utilizzato per valutare il rischio

solo in maniera accessoria. Inoltre notiamo che anche tutte le strategie ipolipidemizzanti intervengono solo

sul colesterolo LDL e non sugli altri tipi di lipoproteine.

Le linee guide inoltre indicano che per un paziente che ha avuto un infarto, è stato curato e poi ne ha avuto

un altro, il livello di colesterolo deve essere mantenuto sotto i 40 mg/dl. Questo ancora una volta rimarca il

fatto che le strategie ipolipidemizzanti sono adattate alle evidenze cliniche e alla condizione del paziente,

non solo al livello di LDL e colesterolo nel sangue.

Le linee guida, per l’individuazione della terapia ipolipidemizzante corretta, dopo aver individuato la classe

di rischio del paziente, prevedono l’applicazione di un apposito algoritmo sotto riportato. Questo algoritmo

in prima battuta permette di capire se è necessaria una terapia farmacologica o se è sufficiente apportare un

miglioramento dello stile di vita del paziente. Lo site di vita del paziente può essere migliorato ad esempio

con prodotti nutraceutici come il Danacol® che contiene fitosteroli o aumentando l’attività fisica. Degli altri

aspetti utili a migliorare lo stile di vita del paziente riguardano la dieta, può essere infatti utile mangiare più

pollame e meno latticini (in quanto i latticini per essere definiti tali devono contenere almeno il 30% di lipidi).

46

L’algoritmo nel caso di fallimento di questo tipo di terapia indica l’utilizzo della terapia farmacologica, che di

solito inizia sotto forma di una monoterapia con statine (farmaci di elezione nel terapia dell’iperlipidemia).

Nel caso in cui anche questa terapia risulti fallimentare viene indicata l’aggiunta di ezetimibie alle statine, in

una terapia di combinazione. Osserviamo quindi che per ridurre i livelli di colesterolo LDL si parte sempre con

una monoterapie a base di statine a cui eventualmente viene aggiunto un altro farmaco, di solito l’ezetimibie.

Nel caso in cui non si riesca ancora a migliorare la situazione viene prevista una terapia con dei MAB che si

comportano da inibitori della proteina PCSK9. Nel caso in cui non riesca in alcun modo a diminuire il livello

di colesterolo la terapia prevede quindi di aumentare il numero e la dose di farmaci somministrati.

Categoria di rischio

Livello di colesterolo LDL

Nei pazienti a rischio basso o

moderato valutare se l’influenza di

patologie porta a una riclassificazione. Terapia farmacologica indicata?

Y N Modificare lo stile di vita

Definire l’obiettivo del trattamento

in funzione della categoria di rischio

Statine a una dose tollerata ma utile

a raggiungere l’obiettivo

Obiettivo di LDL raggiunto?

Y N

Aggiungere ezetimibe

Monitorare il paziente

annualmente o più

frequentemente se indicato Obiettivo di LDL raggiunto?

Y N

Monitorare il paziente Aggiungere inibitori PCSK9 in pazienti a rischio molto

annualmente o più alto o in pazienti con ipercolesterolemia familiare.

frequentemente se indicato Considerarne l’aggiunta in pazienti a rischio più

basso e senza ipercolesterolemia familiare.

Statine

4.3

Le statine sono la prima classe di farmaci utilizzati per il mantenimento dei corretti livelli di colesterolo nei

pazienti ipercolesterolemici. Come appena visto nell’algoritmo esse sono utilizzate per la maggiore in questo

senso, sia nella monoterapia che in combinazione con altri farmaci. A livello chimico le statine possono essere

suddivise in due tipologie differenti, quelle di origine naturale e quelle ottenute per sintesi in laboratorio. La

prima statina in assoluto ad essere stata individuata è stata la lovastatina, che come anche la simvastatina

47

e la pravastatina è di origine naturale. Esse infatti sono prodotte da lieviti monocellulari che fisiologicamente

le utilizzano come antibatterici. È interessante notare che esse presentano una porzione della molecola che

è molto simile alla struttura dell’HMG-CoA endogeno. Queste molecole infatti agiscono mimandone l’azione

e andando ad inibire l’enzima HMG-CoA reduttasi, di cui l’HMG-CoA è il ligando endogeno. Osserviamo che

anche le più recenti statine di sintesi (fluvastatina, cerivastatina, atrovastatina, rosuvastatina e pitavastatina)

mantengono molto conservata la stessa porzione della molecola.

HMG-CoA SIMVASTATINA LOVASTATINA PRAVASTATINA

FLUVASTATINA CERIVASTATINA ATROVASTATINA ROSUVASTATINA PITAVASTATINA

A livello biologico osserviamo quindi che la porzione delle statine che mima la struttura dell’HMG-CoA (in

giallo nell’immagine) è il farmacoforo e agisce mimando il substrato endogeno, l’HMG-CoA. Da un punto di

vista meccanicistico si osserva quindi un’azione di inibizione competitiva nei confronti dell’enzima HMG-CoA

reduttasi. Osserviamo che la competizione delle statine con l’HMG-CoA risulta essere molto efficace visto

che le statine hanno un’affinità 10.000 volte maggiore nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi. Questo enzima

è presente a livello a epatico e viene inibito dalle statine fino al 60-70%. L’HMG-CoA reduttasi a livello delle

cellule epatico ha il compito di convertire l’HMG-CoA, derivato dall’acetil-CoA, in mevalonato, un importante

precursore della sintesi del colesterolo. Il blocco delle statine nei confronti di HMG-CoA reduttasi va quindi a

ridurre a livello epatico la biosintesi di mevalonato e quindi di colesterolo, questo fa sì che le cellule epatiche

si trovino in mancanza di colesterolo. Esse sono quindi spinte a esprimere recettori per le LDL con i quali esse

sono in gradi di captare le LDL circolanti e degradarle per ricavare il colesterolo che necessitano. In questo

modo si viene a ridurre il livello delle LDL presente nel torrente circolatorio e di conseguenza che si abbassa

la lipidemia. Ovviamente notiamo che avere meno colesterolo in circolo risulta essere positivo per il nostro

organismo in quanto l’eccesso di colesterolo LDL, come detto più volte, è uno dei principali motivi per cui si

vengono a formare le placche ateromasiche. 48

- Farmacocinetica delle statine

Per quanto riguarda la faramcocinetica di queste molecole vanno fatte una serie di considerazioni. Bisogna

innanzitutto ricordare che nel mondo 300 milioni di persone usano queste molecole per la cura degli eccessi

di colesterolo e quindi conoscere le loro caratterstiche risulta molto importante. In esse notiamo che:

- La quota di farmaco che viene assorbita dall’organismo umano è variabile in funzione della tipologia

di statina, in quanto avviene a livello intestinale. La biodisponibilità varia infatti dal 5 al 30%, con una

eccezione per la cerivastatina.

- Queste molecole hanno fortissima estrazione epatica, vengono captate a livello del fegato con un

trasportatore OATP-B1D1, coinvolto nel metabolismo di tutte le statine.

- L’emivita è di poche ore e di conseguenza, visto che la sintesi del colesterolo è più alta di notte, il

farmaco deve essere somministrato alla sera prima di coricarsi. In questo modo il picco d’azione

dell’HMG-CoA reduttasi corrisponde con il picco ematico della statina. Per quanto rigurda le ultime

moelcole di sintesi notiamo però un’alta emivita che permette una so