Farmacologia

Fattori che influenzano la distribuzione dei farmaci

La distribuzione dei farmaci può modificarsi con l'età in relazione a variazioni della composizione biochimica dell'organismo.

Neonato

La distribuzione dei farmaci è influenzata dall'elevata percentuale di acqua corporea (75-80%) e la bassa percentuale di tessuto adiposo.

Anziano

L'acqua corporea totale diminuisce mentre la percentuale di tessuto adiposo aumenta; quindi si può genericamente affermare che il volume di distribuzione dei farmaci liposolubili aumenta e si riduce quello dei farmaci idrosolubili.

Inoltre, nell'anziano, si ha una produzione di albumina più bassa (a cui si legano principalmente farmaci acidi) e un aumento invece dell'α1-glicoproteina (a cui si legano farmaci basici).

Oltre a fattori fisiologici, ci sono anche fattori patologici che possono compromettere la normale distribuzione dei farmaci. Infatti, nel caso di malattie avanzate del fegato, come la cirrosi, si può determinare una condizione di ipoalbuminemia, ovvero una produzione più bassa dell'albumina da parte degli epatociti. Quindi, così dicendo, aumenta la quota libera di farmaco che andrà ad agire e ciò può provocare un aumentato rischio di effetti indesiderati in epatopazienti ipoalbuminemici.

Metabolismo dei farmaci

Il metabolismo dei farmaci è un processo che trasforma sostanze lipofile in sostanze idrofile e quindi più facilmente eliminabili (farmaci già idrofili possono essere eliminati in forma immodificata dal rene). Questa tappa si verifica a livello epatico, che fisiologicamente è l'organo preposto alla metabolizzazione. Le reazioni metaboliche, ad opera degli enzimi microsomiali, metabolizzano una notevole quantità di substrati lipofili e danno origine a metaboliti più idrofili rispetto alla sostanza di partenza.

Reazioni metaboliche

• Reazioni di I fase (non sintetiche) comprendono: l'ossidazione, la riduzione e l'idrolisi. Questo tipo di reazioni provvede a introdurre un gruppo funzionale nella molecola che poi serve come punto di attacco per i sistemi di coniugazione. A questo tipo di reazioni appartengono una famiglia di enzimi particolare, ovvero la famiglia delle monossigenasi citocromo P450 (abbreviato a CYP o P450).
• Reazioni di II fase (sintetiche) comprendono: la glucurono-coniugazione, l'acetilazione, la solfatazione, la metilazione. Questo tipo di reazioni consiste nell'attacco sulla molecola di residui acidi o di aminoacidi di origine endogena.

Il processo di metabolizzazione comporta, di solito, una diminuzione o la perdita dell'attività farmacologica. Tuttavia, dalle reazioni di I fase si originano metaboliti tossici o cancerogeni, mentre dalle reazioni di tipo II originano metaboliti sprovvisti di attività farmacologica. Così dicendo, i metaboliti, dal punto di vista farmacodinamico, possono essere classificati in: metaboliti inattivi che vengono eliminati subito, metaboliti attivi, metaboliti dotati di attività opposta al farmaco di origine, metaboliti tossici o cancerogeni.

Citocromo P450

La famiglia del citocromo P450 rappresenta il principale meccanismo di detossificazione dell'organismo per i farmaci, ed è una delle cause alla base della variabilità del rapporto dose/risposta in soggetti differenti che assumono lo stesso farmaco. Il differente range di risposta può infatti derivare, oltre che da fattori fisiologici come l'età, il sesso e lo stato di salute dell'individuo, da una differente velocità di metabolizzazione del principio attivo, derivante a sua volta da un polimorfismo genetico nel citocromo P450.

Polimorfismi genetici

• I metabolizzatori lenti (PM)
• I metabolizzatori rapidi (EM)
• I metabolizzatori ultrarapidi (UR)

Uno più lento smaltimento della molecola farmacologicamente attiva può portare a una sua eccessiva permanenza nell'organismo, e quindi al manifestarsi di effetti collaterali dovuti al sovradosaggio, mentre un'eccessiva attività del citocromo aumenta la velocità di smaltimento del farmaco e può portare a una diminuzione del suo effetto o anche alla mancanza di effetti clinici. Non esiste un solo citocromo P450, ma esistono altri isoenzimi che appartengono a questa superfamiglia; tra questi isoenzimi, le forme maggiormente responsabili del metabolismo epatico dei farmaci e degli xenobiotici sono: CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4. Fra queste, l'isoforma più attiva è il CYP3A4, che costituisce circa il 30% dei citocromi P450 espressi nel fegato ed è responsabile del metabolismo del 50% dei farmaci attualmente esistenti.

Fattori che influenzano il metabolismo

Nel neonato la capacità metabolica epatica è ridotta; in particolare sono carenti le reazioni di ossidazione e la coniugazione con acido glucuronico, mentre l'acetilazione, la solfoconiugazione e l'attività idrolasica sono già attive. Un tipico esempio di tossicità neonatale da farmaci dovuta a una deficitaria metabolizzazione è rappresentato dal cloramfenicolo, antibiotico che può produrre nel neonato la "sindrome del bambino grigio", caratterizzata da distensione addominale, vomito, diarrea, cianosi periferica ecc.

Anche l'anziano presenta una ridotta capacità di biotrasformazione epatica dei farmaci, dovuta a una riduzione della massa epatica e del flusso ematico epatico con l'avanzare dell'età. Inoltre, a parità di dose somministrata, l'anziano rispetto al giovane presenta concentrazioni plasmatiche più elevate di numerosi farmaci; ciò ci fa capire perché nell'anziano vi è una maggior frequenza di reazioni indesiderate. Pazienti con epatopatie molto severe come cirrosi, epatopatia alcolica, epatite virale ecc riscontrano problemi di metabolismo dei farmaci.

Eliminazione dei farmaci

Il farmaco, una volta reso inattivo, dev'essere eliminato dall'organismo; le principali vie di eliminazione sono:

• La via renale con le urine
• La via gastrointestinale con le feci
• La via epatica con la bile

Esistono comunque altre vie di eliminazione, come: la via polmonare grazie all'espirazione di aria, la via cutanea con il meccanismo della sudorazione, la via mammaria attraverso la secrezione di latte, la via salivare ed infine quella lacrimale.

Via renale

Il rene è un organo indispensabile per il nostro organismo, perché ha il compito di filtrare continuamente il sangue. Bisogna ricordare che il rene è uno degli organi più irrorati; riceve infatti il 25% della gittata cardiaca, che corrisponde a circa 1,2-1,5 l/min; in un minuto, il rene produce circa 130 ml di ultrafiltrato con una produzione di circa 1,5-1,8 litri di urina/die. L'unità funzionale del rene è il nefrone; a livello del nefrone avvengono le 3 principali funzioni:

• Ultrafiltrazione glomerulare (grossi volumi di liquido e poca selettività)
• Riassorbimento tubulare (più selettivo)
• Secrezione tubulare

Il sangue arriva al nefrone attraverso l'arteriola afferente ed esce attraverso l'arteriola efferente; dalle due arteriole, sia quella afferente sia quella efferente, si origina una fitta rete di capillari. Questa rete capillare assume una conformazione simile ad un gomitolo; questo gomitolo di capillari è avvolto dalla dilatazione del tubulo renale denominata capsula del Bowman. A livello del glomerulo renale avviene l'ultrafiltrazione che consiste in un passaggio di acqua, e di tutti i componenti di basso peso molecolare presenti nel sangue, attraverso l'endotelio dell'arteriola e dell'epitelio del tubulo renale. Una volta avvenuto questo passaggio l'ultrafiltrato si ritrova a livello del tubulo contorto prossimale in cui intervengono altri fenomeni, come la secrezione (s'intende il passaggio di sostanze che non sono state ultrafiltrate, ma che possono eventualmente passare dal sangue al tubulo renale attraverso la secrezione tubulare) ed il riassorbimento (s'intende il passaggio di sostanze, che sono andate a finire nel lume del tubulo, ma devono ritornare in circolo). La formazione dell'ultrafiltrato dipende dalla permeabilità della capsula glomerulare e dalla pressione sanguigna (diametro dell'arteriola afferente leggermente più grande rispetto a quella efferente). Le sostanze con peso molecolare superiore ai 60.000 Dalton o fortemente legate alle proteine plasmatiche non vengono filtrate; la stessa cosa vale per i farmaci che sono legati fortemente alle proteine plasmatiche, che quindi devono trovare vie di eliminazione alternative, come la secrezione o l'eliminazione tramite la via biliare.

La sezione successiva al tubulo contorto, Ansa di Henle continua con il tubulo contorto distale; tutti i tubuli contorti distali dei vari nefroni convogliano nel dotto collettore. Nel dotto collettore l'acqua e tutte le sostanze necessarie per il nostro organismo dovrebbero essere già state riassorbite, dando origine ad urina concentrata.

Uno dei fattori coinvolti nell'eliminazione dei farmaci è il pH delle urine. Il pH delle urine è molto variabile e può avere dei valori da 4,5 a 8,2. L'eliminazione di molti farmaci può essere variata modificando il pH urinario, ad esempio acidificando (cloruro di ammonio, metionina, acido ascorbico) o alcalinizzando (bicarbonato di sodio, acetazolamide). Modificazioni del pH urinario da uno stato di moderata acidità ad una leggera alcalinità possono ridurre l'eliminazione di farmaci debolmente basici; l'alcalinizzazione delle urine, mediante bicarbonato, ridurrà l'eliminazione di amfetamine, basi deboli, e quindi non ionizzate a pH alcalino, laddove l'acidificazione ne aumenterà l'eliminazione.

Eliminazione biliare e circolazione enteroepatica

Il fegato elimina con la bile numerose sostanze; le cellule epatiche consentono il passaggio di varie sostanze, tra cui farmaci e metaboliti dal plasma alla bile.