Farmacologia

FATTORI CHE INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

La distribuzione dei farmaci può modificarsi con l’età in relazione a variazioni della composizione biochimica

dell’organismo. Ad esempio:

- nel neonato, la distribuzione dei farmaci è influenzata dall’elevata percentuale di acqua corporea (75-

80%) e la bassa percentuale di tessuto adiposo

- nell’anziano, invece, l’acqua corporea totale diminuisce mentre la percentuale di tessuto adiposo

aumenta; quindi si può genericamente affermare che il volume di distribuzione dei farmaci liposolubili

aumenta e si riduce quello dei farmaci idrosolubili. Inoltre, nell’anziano, si ha una produzione di

albumina più bassa (a cui si legano principalmente farmaci acidi) e un aumento invece dell’α1-

glicoproteina (a cui si legano farmaci basici)

Oltre a fattori fisiologici, ci sono anche fattori patologici che possono compromettere la normale distribuzione

dei farmaci; infatti, nel caso di malattie avanzata del fegato, come la cirrosi, si può determinare una condizione

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di ipoalbuminemia, ovvero una produzione più bassa dell’albumina da parte degli epatociti. Quindi, così

dicendo, aumenta la quota libera di farmaco che andrà ad agire e ciò può provocare un aumentato rischio di

effetti indesiderati in epatopazienti ipoalbuminemici.

METABOLISMO DEI FARMACI

Processo che trasforma sostanze lipofile in sostanze idrofile e quindi più facilmente eliminabili (farmaci già

idrofili possono essere eliminati in forma immodificata dal rene). Questa tappa si verifica a livello epatico, che

fisiologicamente è l’organo preposto alla metabolizzazione. Le reazioni metaboliche, ad opera degli enzimi

microsomiali (gli enzimi microsomiali sono contenuti nei microsomi, i quali a loro volta derivano dalla

frammentazione dei ribosomi, vescicole lisce e ruvide del reticolo endoplasmatico), metabolizzano una

notevole quantità di substrati lipofili e danno origine a metaboliti più idrofili rispetto alla sostanza di partenza.

Ci sono 2 tipi di reazioni metaboliche che spesso si susseguono:

- reazioni di I fase (non sintetiche) che comprendono: l’ossidazione, la riduzione e l’idrolisi; questo

tipo di reazioni provvedono a introdurre un gruppo funzionale nella molecola che poi serve come punto

di attacco per i sistemi di coniugazione. A questo tipo di reazioni appartengono una famiglia di enzimi

particolare, ovvero la famiglia delle monossigenasi citocromo P450 (abbreviato a CYP o P450). Un

citocromo è un'emoproteina, come l'emoglobina, perché contiene il gruppo -EME; il suo compito è

quello di introdurre dell'ossigeno all'interno della molecola del farmaco, facendola diventare più polare.

- reazioni di II fase (sintetiche) che comprendono: la glucurono-coniugazione, l’acetilazione, la

solfatazione, la metilazione; questo tipo di reazioni consistono nell’attacco sulla molecola di residui

acidi o di aminoacidi di origine endogena. Il processo di metabolizzazione comporta, di solito, una

diminuzione o la perdita dell’attività farmacologica. Tuttavia, dalle reazioni di I fase si originano

metaboliti tossici o cancerogeni, mentre dalle reazioni di tipo II originano metaboliti sprovvisti di attività

farmacologica; così dicendo, i metaboliti, dal punto di vista farmacodinamico, possono essere

classificati in: metaboliti inattivi che vengono eliminati subito, metaboliti attivi, metaboliti dotati di

attività opposta al farmaco di origine, metaboliti tossici o cancerogeni.

CITOCROMO P450

La famiglia del citocromo P450 rappresenta il principale meccanismo di detossificazione dell'organismo per i

farmaci, ed è una delle cause alla base della variabilità del rapporto dose/risposta in soggetti differenti che

assumono lo stesso farmaco. Il differente range di risposta può infatti derivare, oltre che da fattori fisiologici

come l'età, il sesso e lo stato di salute dell'individuo, da una differente velocità di metabolizzazione del principio

attivo, derivante a sua volta da un polimorfismo genetico nel citocromo P450. Infatti, lo studio genetico ha

portato all'individuazione di almeno 3 classi fenotipiche distinte associate a polimorfismi genetici nella famiglia

del citocromo P450, ovvero i metabolizzatori lenti (PM), i metabolizzatori rapidi (EM) e i metabolizzatori

ultrarapidi (UR).

Uno più lento smaltimento della molecola farmacologicamente attiva può portare a una sua eccessiva

permanenza nell'organismo, e quindi al manifestarsi di effetti collaterali dovuti al sovradosaggio, mentre

un'eccessiva attività del citocromo aumenta la velocità di smaltimento del farmaco e può portare a una

diminuzione del suo effetto o anche alla mancanza di effetti clinici. Non esiste un solo citocromo P450, ma

esistono altri isoenzimi che appartengono a questa superfamiglia; tra questi isoenzimi, le forme maggiormente

responsabili del metabolismo epatico dei farmaci e degli xenobiotici sono: CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP

2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4. Fra queste l'isoforma più attiva è il CYP3A4, che costituisce circa il 30% dei

citocromi P450 espressi nel fegato ed è responsabile del metabolismo del 50% dei farmaci attualmente

esistenti. Queste monossigenasi non lavorano da sole, ma hanno bisogno del contributo del NADPH (fornisce

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potere riducente), inoltre hanno bisogno di un altro enzima che si chiama NADPH-reduttasi e naturalmente

hanno bisogno di ossigeno.

FATTORI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO

Nel neonato la capacità metabolica epatica è ridotta; in particolare sono carenti le reazioni di ossidazione e la

coniugazione con acido glucuronico, mentre l’acetilazione, la solfoconiugazione e l’attività idrolasica sono già

attive. Un tipico esempio di tossicità neonatale da farmaci dovuta ad una deficitaria metabolizzazione è

rappresentato dal cloramfenicolo, antibiotico che può produrre nel neonato la “sindrome del bambino grigio”,

caratterizzata da distensione addominale, vomito, diarrea, cianosi periferica ecc... Anche l’anziano presenta

una ridotta capacità di biotrasformazione epatica dei farmaci, dovuta ad una riduzione della massa epatica e

del flusso ematico epatico con l’avanzare dell’età. Inoltre, a parità di dose somministrata, l’anziano rispetto al

giovane presenta concentrazioni plasmatiche più elevate di numerosi farmaci; ciò ci fa capire perché

nell’anziano vi è una maggior frequenza di reazioni indesiderate. Pazienti con epatopatie molto severe come

cirrosi, epatopatia alcolica, epatite virale ecc riscontrano problemi di metabolismo dei farmaci.

ELIMINAZIONE DEI FARMACI

Il farmaco, una volta reso inattivo, dev'essere eliminato dall'organismo; le principali vie di eliminazione sono:

- la via renale con le urine

- la via gastrointestinale con le feci

- la via epatica con la bile

Esistono comunque altre vie di eliminazione, come: la via polmonare grazie all'espirazione di aria, la via cutanea

con il meccanismo della sudorazione, la via mammaria attraverso la secrezione di latte, la via salivare ed infine

quella lacrimale.

VIA RENALE

Il rene è un organo indispensabile per il nostro organismo, perché ha il compito di filtrare continuamente il

sangue. Bisogna ricordare che il rene è uno degli organi più irrorati; riceve infatti il 25% della gittata cardiaca,

che corrisponde a circa 1,2-1,5 l/min; in un minuto, il rene, produce circa 130 ml di ultrafiltrato con una

produzione di circa 1,5-1,8 litri di urina/die. L’unità funzionale del rene è il nefrone; a livello del nefrone

avvengono le 3 principali funzioni:

- ULTRAFILTRAZIONE GLOMERULARE (grossi volumi di liquido e poca selettività)

- RIASSORBIMENTO TUBULARE (più selettivo)

- SECREZIONE TUBULARE

Il sangue arriva al nefrone attraverso l'arteriola afferente ed esce attraverso l’arteriola efferente; dalle due

arteriole, sia quella afferente sia quella efferente, si origina una fitta rete di capillari. Questa rete capillare

assume una conformazione simile ad un gomitolo; questo gomitolo di capillari è avvolto dalla dilatazione del

tubulo renale denominata CAPSULA DEL BOWMAN.

A livello del glomerulo renale avviene l'ultrafiltrazione che consiste in un passaggio di acqua, e di tutti i

componenti di basso peso molecolare presenti nel sangue, attraverso l'endotelio dell'arteriola e dell'epitelio del

tubulo renale. Una volta avvenuto questo passaggio l'ultrafiltrato si ritrova a livello del TUBULO CONTORTO

PROSSIMALE in cui intervengono altri fenomeni, come la secrezione (s'intende il passaggio di sostanze che non

sono state ultrafiltrate, ma che possono eventualmente passare dal sangue al tubulo renale attraverso la

secrezione tubulare) ed il riassorbimento (s'intende il passaggio di sostanze, che sono andate a finire nel lume

del tubulo, ma devono ritornare in circolo). La formazione dell'ultrafiltrato dipende dalla permeabilità della

capsula glomerulare e dalla pressione sanguigna (diametro dell'arteriola afferente leggermente più grande

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rispetto a quella efferente). Le sostanze con peso molecolare superiore ai 60.000 Dalton o fortemente

legate alle proteine plasmatiche non vengono filtrate; la stessa cosa vale per i farmaci che sono legati

fortemente alle proteine plasmatiche, che quindi devono trovare vie di eliminazione alternative, come la

secrezione o l'eliminazione tramite la via biliare.

La sezione successiva al TUBULO CONTORTO, ANSA DI HENLE continua con il TUBULO CONTORTO DISTALE;

tutti i tubuli contorti distali dei vari nefroni convogliano nel DOTTO COLLETTORE

Nel dotto collettore l'acqua e tutte le sostanze necessarie per il nostro organismo dovrebbero essere già state

riassorbite, dando origine ad urina concentrata.

Uno dei fattori coinvolti nell’eliminazione dei farmaci è il pH delle urine. Il pH delle urine è molto variabile e può

avere dei valori da 4,5 a 8,2. L’eliminazione di molti farmaci può essere variata modificando il pH urinario, ad

esempio acidificando (cloruro di ammonio, metionina, acido ascorbico) o alcalinizzando (bicarbonato di sodio,

acetazolamide). Modificazioni del pH urinario da uno stato di moderata acidità ad una leggera alcalinità

possono ridurre l’eliminazione di farmaci debolmente basici; l’alcalinizzazione delle urine, mediante

bicarbonato, ridurrà l’eliminazione di amfetamine, basi deboli, e quindi non ionizzate a pH alcalino, laddove

l’acidificazione ne aumenterà l’eliminazione.

ELIMINAZIONE BILIARE E CIRCOLAZIONE ENTEROEPATICA

Il fegato elimina con la bile numerose sostanze; le cellule epatiche consentono il passaggio di varie sostanze,

tra cui farmaci e metaboliti dal plasma alla bile, da