Farmacologia generale

CINETICA DI ORDINE UNO

Riguarda tutti i farmaci ad eccezione di una sporadica quota. Diamo il farmaco per via endovenosa, si distribuisce immediatamente (in realtà non è così) e la concentrazione si assesta su C0. Parte l'eliminazione subito, ma se vado nel tempo ad osservare l'andamento delle concentrazioni, vedo una situazione di questo tipo (vedi grafico). Osserviamo una cosa completamente diversa da prima. Nell'intervallo t1, osservo che la concentrazione plasmatica da C0 arriva a C1 e in questo intervallo di tempo ho eliminato una certa concentrazione. Il delta tra i vari intervalli è piccolo. Più mi allontano nel tempo e più il delta di concentrazione, a parità di tempo, tenderà ad una sorta di asintoto orizzontale, tenderà ad appiattirsi sempre di più. Al passare del tempo elimino sempre meno sostanza. Posso dire che la velocità non è costante, scema, mano a mano che vado avanti. La velocità

di eliminazione è inversamente proporzionale al tempo che passa. La velocità è tanto più elevata quanto più sono alte le concentrazioni; quindi elimino tanto farmaco, se questo è tanto concentrato e man mano che il farmaco si diluisce, lo elimino sempre meno. Questo processo è progressivo. La velocità è proporzionale alla concentrazione alla potenza 1. Questa è una cinetica di ordine uno o primo ordine ed è la cinetica che riguarda la maggior parte dei farmaci. Ci consente di interpretare molte caratteristiche dei farmaci. Una cinetica di questo tipo la potremmo descrivere, per esempio, con un'equazione che mi dice che la concentrazione del farmaco, ad un determinato tempo t, è uguale a: C(t) = C0 * e^(-K*t) dove: C(t) = concentrazione del farmaco al tempo t C0 = concentrazione iniziale del farmaco K = costante di eliminazione t = variazione del tempo (Δt) Dato un punto di partenza, per esempio, t0, incui ho una concentrazione Co, dopo un certo tempo t, avrò una concentrazione Ct elevato alla meno Kt. Più va avanti il tempo e più Ct diventa piccola, perché potenza negativa. Costanti di eliminazione maggiori, spostano la curva sempre più verso l'asse delle y. Minore è la costante di eliminazione e il farmaco si elimina peggio. La costante di eliminazione è un parametro specifico di ogni farmaco; è un'unità di misura, è tempo alla meno 1, ovvero un numero fratto tempo (minuti, ore). È un numero che distingue una variazione di qualcosa in termini numerici, in relazione al tempo. In particolare, la "K" indica la quota relativa di farmaco che viene eliminato nell'unità di tempo. Non è una velocità, perché questa non è una quota relativa di sostanza eliminata nel tempo. La velocità è la quantità di sostanza eliminata nel tempo.

Una costante nella cinetica di ordine zero. Quindi, non è la quantità di sostanza, ma la quota relativa, eliminata nel tempo. Che cosa significa? Vuol dire che: quantità all'inizio dell'ora (Qo) meno quantità che ho alla fine di questa ora (Q1) fratto quantità che avevo all'inizio dell'ora: Dato che stiamo parlando di quantità in pari volume, in cui sono sciolte, questo equivale a dire concentrazione che avevo all'inizio in un dato intervallo di tempo (ora, minuto) meno C1 fratto Co. Quantità meno una quantità darà una quantità: fratto quantità viene fuori un numero puro. Quindi l'unità di misura è ore alla meno 1 (un numero fratto ore). Che significa fratto ora? L'abbassamento relativo, rispetto al punto da cui sto partendo, è costante. Ad esempio, facciamo nota che la costante sia 0,1; cioè ho eliminato la decima parte nell'unità di tempo. Se

L'unità da cui partivo era 100, dopo un'ora ho 90, la differenza è 10; fratto 100, avrò una costante di eliminazione di 0,1 per ore alla meno 1 o 0,1/ore. Quindi, ogni ora, faccio fuori un decimo della sostanza che ho, ovvero che ogni ora abbatto di undecimo la concentrazione da cui sto partendo.

Dato un certo tempo, che scelgo come unità di misura (in genere ore), la quota relativa di farmaco che mi si abbatte (o quantità o concentrazione) è costante. La velocità, volta per volta, sarà maggiore o minore a seconda di quanto detta la costante di eliminazione e a seconda di quanto detta la concentrazione a cui sto lavorando.

Posso fare un altro gioco... Se dato un tempo, un intervallo che scelgo io e a quell'intervallo corrisponderà una X (che devo capire qual è) posso rigirare il discorso. Dato un farmaco, avrà una certa costante di eliminazione, quindi, dato un certo tempo, un'ora, osserverò...

che sia 0,1/ora, significa che C è pari al 90% di Co, è diminuito del 10%. Capiamo come correla la costante di eliminazione con l'emivita. Data una determinata costante di eliminazione, esisterà un tempo chiamato t1/2 o emivita, tale per cui Ct è la metà di Co. Siccome t1/2 è il tempo data una certa costante di eliminazione (K), tale per cui una concentrazione Co da cui parto dopo t1/2 è diventata Ct, che è la sua metà, il rapporto Ct/Co sarà sempre 0,5, quindi: Il che equivale a dire che t1/2 = 0,693/Ke e Ke = 0,693/t1/2. Quando metto il tempo di emivita al denominatore,per dare K, mi viene qualcosa fratto tempo. Ovviamente, maggiore è la costante di eliminazione, minore è il tempo di emivita. L'equazione vita in precedenza può anche essere scritta come:

Quali sono le variabili?

Varia ln Ct perché varia la concentrazione che rimuove nel tempo, al variare del tempo. L è una costante e Co è ssa.

Al passare di t, diminuisce Ct e quindi diminuisce ln Ct.

Questa è un'equazione di una retta.

- K è la pendenza

- lnCo è l'intercetta

Se vado a semilogaritmizzare, cioè ammettere come variano i valori di logaritmo di Ct al variare del tempo, avrei una retta con pendenza -K (meno perché è una pendenza negativa) e intercetta di lnCt.

Quando ho una cinetica di primo ordine, andando a semilogaritmizzare, quindi applicare gli stessi dati che ho trovato, ma in chiave logaritmica, posso disegnare ln Ct= ln Co - Kt che diventa l'equazione di una retta.

Se i punti di

dispongono sulla retta, mi conferma che quella, è una cinetica di primo ordine: se ipunti di dispongono su una retta, la pendenza di quella retta è la K ed è negativa perché le concentrazioni calano al crescere del tempo. Non è una cinetica di ordine zero perché, altrimenti, sull'asse delle y avrei avuto la [Cp] e non la Cp. Quando somministro il farmaco, questo si scioglie immediatamente nel volume di distribuzione, quindi, dopo l'iniezione per via endovenosa, la fase di distribuzione dura niente, quindi parto già da Co: tutto il farmaco è uniformemente disciolto n dal primo istante. In effetti, questo non accade: quando somministro il farmaco, questo si trova nel plasma e non nel volume di distribuzione del plasma. Finchè non ho raggiunto la fase di equilibrio, cioè le concentrazioni che trovo nel plasma, sono in equilibrio con tutte le concentrazioni dei vari distretti, cioè ho raggiunto uniformementetutto il volume di distribuzione, no a quel momento, sono al di sopra come concentrazione di Co:fase α questa è la o periodo di distribuzione. Dopo un certo periodo di tempo, il farmaco sparisce il plasma: sia perché viene eliminato, segue una cinetica di eliminazione del plasma, sia perché si sta diluendo. Quindi, la caduta delle concentrazioni, è dovuta a due processi: distribuzione ed eliminazione. Una volta terminata al fase α, le due curve, una legata alla cinetica di distribuzione e una legata alla cinetica di eliminazione, si congiungono. Questo perché, da qui in poi, cioè alla ne ho solo eliminazione e quindi la cinetica con cui questa concentrazione evolve verso il basse è dettata dalla costante di eliminazione. In realtà non è vero che quando somministro un farmaco, questo si distribuisce all'istante. Il farmaco, per le sue caratteristiche chimico-fisiche, gli serve un certo tempo perarrivare all'equilibrio di distribuzione. Quindi, raggiungo in modo uniforme, il Vd, ma da qui, cala perché ho la fase di eliminazione (calo di concentrazione). Questa è la fase α, in cui il farmaco viene sia eliminato, sia distribuito nei vari tessuti. Prima che si completi la fase α, se vado a determinare la Cp al tempo t0, non troverò C0 ma Cmax. Quando è finita la fase α, finisce la distribuzione e ho il raggiungimento della curva teorica che avrei avuto se fossi partito da Co (curva rossa) con la curva reale che osservo (curva blu). Da questo punto in poi, il farmaco è equamente disciolto in tutto il volume di distribuzione. La cinetica di eliminazione, da qui in poi, è data dalla costante di eliminazione. Quale sarebbe stata la Co se la fase di distribuzione non fosse avvenuta in questo tempo ma fosse avvenuta all'istante? Se fosse avvenuta in un istante, sarei partita da Co, cioè sarei partitada un punto che è l'intercetta di questa retta. Quindi, proietto la retta e tiro fuori il ln Co; individuato il logaritmo della Co, trovo la Co che è data dalla quantità di farmaco che ho somministrato al tempo zero (la dose) fratto il Vd. La pendenza della retta è -K e quindi trovo la costante di eliminazione e so qual è l'emivita. La durata della fase α è ssa, che ci sia eliminazione oppure no. Una volta finita la fase α, finisce la distribuzione e ho il ricongiungimento della curva teorica che avrei avuto se fossi partita da Co (rossa) con la curva reale che osservo (blu). Da questo punto in poi, il farmaco è equamente disciolto in tutto il Vd, quindi la concentrazione nel plasma è in equilibrio con le concentrazioni nei tessuti di distribuzione. La cinetica di eliminazione da qui in poi, è data dalla K. Andando a semilogaritmizzare una situazione reale, parto da l