Farmacognosia

INTRODUZIONE

I principali neurotrasmettitori del sistema nervoso possono essere distinti in:

Ammine biogene:

• Noradrenalina e adrenalina: catecolammine del sistema adrenergico

• Dopamina: catecolammina del sistema dopaminergico

• Serotonina: sistema serotoninergico

• Istamina: sistema istaminergico

•

Neurotrasmettitori a basso peso molecolare:

• Acetilcolina: neurotrasmettitore del sistema parasimpatico

• Amminoacidi: comprende sia neurotrasmettitori eccitatori come il glutammato e l’aspartato (sistema

• glutammatergico) che i neurotrasmettitori inibitori come il GABA e la glicina (sistema GABAergico).

Il sistema nervoso autonomo è la suddivisione del sistema nervoso periferico che regola le attività corporee

che non sono sotto il controllo della coscienza, quindi le funzioni viscerali. I motoneuroni viscerali innervano

la muscolatura non scheletrica come la muscolatura cardiaca, bronchiale ecc.

Il sistema motorio somatico e il sistema motorio autonomo differiscono per diversi aspetti:

• STRUTTURA

Sistema motorio somatico: formato da un singolo motoneurone il cui assone parte dal SNC e innerva il

• muscolo scheletrico;

Sistema motorio viscerale: formato da una fibra pregangliare che parte dal SNC e giunge a un neurone

• gangliare dal quale diparte una fibra postgangliare che innerva gli organi bersaglio. La conduzione è

più lenta perché gli assoni sono poco o per nulla mielinizzati quindi viene dispersa energia.

Sia il neurone del SMS che la fibra pregangliare del SMV partono dalle corna anteriori del midollo spinale.

• NEUROTRASMETTITORI

Sistema motorio somatico: ha un unico neurotrasmettitore che è l’acetilcolina; i recettori presenti sul

• tessuto bersaglio sono recettori nicotinici muscolari di classe 1;

Sistema nervoso autonomo: comprende diversi neutrotrasmettitori in base al tipo di fibra e al bersaglio.

• Sistema ORTOSIMPATICO Sistema PARASIMPATICO

Neurotrasmettitore Recettore Neurotrasmettitore Recettore

Nicotinico neuronale Nicotinico neuronale

Fibra pregangliare ACh ACh

(classe 1) (classe 1)

Adrenalina/ Recettore

Adrenergico ACh

Fibra postgangliare noradrenlina muscarinico

41 Giulia Galli

Oltre a esservi delle differenze tra il sistema nervoso somatico e il sistema nervoso autonomo, vi sono

differenze importanti sia dal punto di vista anatomico che dal punto di vista funzionale all’interno delle due

divisioni del SNA riassunte nella tabella: Divisione ortosimpatica Divisione parasimpatica

Escono dalle corna laterali grigie dei Escono dal midollo allungato e dalle

Neuroni pregangliari segmenti spinali che vanno dalla corna grigie anteriori del tratto

vertebra toracica T1 alla lombare L3 sacrale S2-S4

Si trovano vicino alla colonna Si trovano in prossimità agli organi o

vertebrale formando una catena para

Gangli a livello degli organi stessi

vertebrale

Rilasciano noradrenlina Rilasciano ACh

Neuroni postgangliari “Lotta o scappa” “Riposo”

Tipo di risposta

A causa della posizione del ganglio nel sistema ortosimpatico le fibre pregangliari sono corte e le

postgangliare lunghe; viceversa nel sistema parasimpatico le fibre pre-gangliari sono lunghe e le post-

gangliari molto brevi. In entrambe le divisioni le fibre pre-gangliari sono mielinizzate mentre le post-

gangliari sono amielinizzate.

Le azioni del sistema nervoso autonomo su uno stesso organo sono praticamente opposte: ad esempio

nell’occhio l’ortosimpatico dilata la pupilla mentre il parasimpatico la costringe.

42 Giulia Galli

TRASMISSIONE ADRENERGICA

Come anticipato i neurotrasmettitori del sistema ortosimpatico postgangliare sono noradrenalina e adrenalina

(rilasciata dalla ghiandola surrenale). Le catecolamine rappresentano i trasmettitori dei neuroni simpatici

postgangliari i cui corpi sono all’interno dei gangli simpatici mentre i terminali si proiettano all’organo

bersaglio. I neuroni catecolaminergici rappresentano una minoranza delle cellule del SNC ma svolgono un

ruolo molto importante nei disturbi della psiche, nei farmaci d’abuso e nel morbo di Parkinson.

1. SINAPSI

La sinapsi catecolaminergica prevede più passaggi:

Sintesi delle catecolamine (in particolare di NA): la tirosina attraverso la tirosina idrossilasi viene

• trasformata in DOPA e sua volta dalla DOPA decarbossilasi viene convertita in dopamina, la quale viene

poi immagazzinata in vescicole;

Captazione di precursori alla sintesi e all’accumulo di singoli mediatori: una volta sintetizzata la dopamina

• deve essere accumulata in vescicole e questo avviene grazie a VMAT (trasportatore vesciolaredelle

monoammine) che trasporta il neurotrasmettitore e lo accumula contro gradiente di protoni generato da una

pompa protonica ATP dipendente. Una volta accumulato all’interno della vescicola il neurotrasmettitore si

lega alle cromogranine il che ne abbassa la concentrazione libera intracellulare e quindi aumenta la

quantità di neurotrasmettitore che può essere accumulato nelle vescicole. A questo punto la dopamina

viene convertita a noradrenlina mediante la DOPA decarbossilasi;

Liberazione del neurotrasmettitore: la sinapsi avviene mediante un meccanismo di tipo quantale e per

• fusione delle vescicole con la membrana pre sinaptica. L’evento comune alla base della liberazione del

neurotrasmettitore è l’aumento della concentrazione di calcio. L’impulso nervoso apre i canali voltaggio

dipendenti per il calcio che entra sia per gradiente elettrico che di concentrazione (essendo basso

all’interno dello spazio sinaptico); l’aumento del calcio permette la fusione della vescicola nella membrana

presinpatica. I canali del calcio sono di due tipi: N e P/Q entrambi formati da più subunità di cui la

principale è α ed è formata da 4 domini ciascuno. La curiosità risiede nel fatto che la struttura è molto

simile a quella dei recettori di classe 3, in particolare la presenza di un sito P tra il quinto e il sesto dominio

transmembrana, ovvero un loop che entra all’interno della membrana ed esce dalla stessa parte.

Legame con il recettore: a questo punto il neurotrasmettitore interagisce con i propri recettori post-sinptici;

• Spegnimento del segnale: l’80% del neurotrasmettitore viene ricaptato e recuperato da trasportatori

• specifici per la NA (esistono poi trasportatori specifici per diversi neurotrasmettitori). Questi trasportatori

funzionano contro gradiente ma non sono pompe e quindi sfruttano un gradiente che in questo caso è il

gradiente della pompa Na /K ; i trasportatori portano sodio all’interno della sinapsi e cotrasportano cloro

+ + 43 Giulia Galli

assieme al neurotrasmettitore. All’interno dello spazio sinaptico il 20% del neurotrasmettitore viene

degradato da catecolamine transferasi e da proteine MAOa e MAOb. Quindi parte dello spegnimento

avviene per ricaptazione del neurotrasmettitore e parte per metabolismo del neurotrasmettitore stesso.

Co-trasmissione sinaptica

I neuroni spesso secernono più di un neurotrasmettitore e l’interazione con i recettori specifici pre- e post-

sinaptici determina effetti complessi e regolabili. Spesso il rapporto tra le rispettive quantità dei due

mediatori dipende dall’intensità della stimolazione.

2. RECETTORI

Una volta rilasciati NA o A reagisce con una classe di recettori detti adrenergici che possono essere suddivisi

in:

• α: suddivisibile in

α1: accoppiati a proteine GQ. Questo recettore stimola la fosfolipasi C il cui substrato è IP2 che viene

• trasformato in IP3 e DAG (diacilglicerolo). IP3 stimola il rilascio di calcio intracellulare mentre il

DAG attiva un effettore secondario ovvero la proteina chinasi C;

α2: accoppiati a proteine GI, le quali inibiscono la produzione di adenilatociclasi (due delle sei

• isoforme) quindi si ha abbassamento delle concentrazioni di cAMP; inoltre si verificano una serie di

azioni svolte dalle subunità β-γ del recettore accoppiato a GI (si veda in seguito).

• β: tutti i recettori di tipo beta (β1, β2, β3) sono accoppiati a proteine GS che stimolano la produzione di

adenilatocilasi facendo aumenta la concentrazione di cAMP che attiva PKA (effettore secondario) che

fosforila una serie di substrati.

La noradrenlina è più affine ai recettori α, mentre l’adrenalina è egualmente affine a recettori α e β

2.1. Effetto della stimolazione dei recettori alfa

• α : si trovano a livello post-sinaptico e alcuni dei loro effetti sono vasocostrizione, stimolazione della

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muscolatura liscia uterina, midriasi e aumento della secrezione sudoripara e salivare.

Si trovano nel muscolo radiale dell’iride e determinano midriasi. Questo impedisce il deflusso

• dell’umor acqueo che si trova nella camera anteriore dell’occhio e che solitamente defluisce attraverso

canale di Schlemm;

Sono presenti anche nella muscolatura liscia vasale dove la liberazione di calcio attiva la calcio

• calmodulina la quale a sua volta attiva la MLCK (chinasi della catena leggera della miosina) la quale

fosforila la miosina e dà contrazione;

Nel fegato inducono glicogenolisi;

• A livello del SNC regolano lo stato di veglia e secernono ACTH e LH.

•

• α : sono recettori localizzati a livello presinaptico e la loro funzione è quella della riduzione del rilascio di

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neurotrasmettitore; vengono quindi definiti autorecettori attivati dal rilascio del neurotrasmettitore stesso e

hanno funzione di feedback negativo cioè ne impediscono il rilascio.

• A livello della muscolatura liscia di stomaco, intestino e rene provoca rilassamento, riduzione della

motilità e diminuzione della secrezione di Na+, K+ e Cl-.

• Nelle cellule β del pancreas determina una diminuzione della secrezione di insulina;

• A livello piastrinico è in grado di dare aggregazione e in particolare potenzia l’aggregazione indotta

da trombina, trombossano o ADP.

• A livello del SNC inibisce la scarica simpatica e quindi ha un effetto anti adrenergico.

Le funzioni principali di trasduzione di un recettore α2 risiedono nella subunità a β/γ la quale è in grado di

aprire dei canali al potassio detti GIRK (rettificatore inverso del potassio accoppiato a proteine G): si tratta di

canali voltaggio-dipendenti che determinano un aumento di uscita del potassio, già in uscita per gradiente di

concentrazione, determinando iperpolarizzazione. Inoltre β/γ inibisce i canali del calcio N o P/Q; il calcio

non aumenta e quindi diminuisce il rilascio del neurotrasmettitore.

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2.2. Effetto della stimolazione dei recettori beta

β : si localizza a livello del cuore dove stimola l’attività cardiaca aumentando frequenza, eccitabilit&agra