farmacognosia

FARMACOGNOSIA

ASSORBIMENTO

1) DIFFUSIONE PASSIVA DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE BIOLOGICHE

La diffusione passiva di un farmaco consiste nel passaggio secondo gradiente di concentrazione attraverso

una membrana biologica. Diversi parametri influenzano la velocità di diffusione:

- Il Peso Molecolare: maggiore è il PM, minore sarà la velocità di diffusione

- La Temperatura: maggiore è T, maggiore è la velocità di diffusione

- Carattere polare o apolare: molecole polari non possono attraversare passivamente la

membrana cellulare per via del loro carattere idrofilico; al contrario molecole apolari, e

quindi neutre, sono liposolubili.

Il grado di idrofilia/lipofilia di un farmaco viene quantificato con il gradiente di ripartizione [C /C ], che

olio acqua

si ottiene sciogliendo la molecola in olio e in acqua, e nel misurare la concentrazione nelle due fasi separate:

- Coeff. >1 il farmaco è liposolubile

- Coeff. <1 il farmaco è idrosolubile

La velocità di diffusione è descritta inoltre dalla Legge di Fick, secondo la quale, il flusso è direttamente

proporzionale al gradiente di concentrazione, al coefficiente di permeabilità e all’area di scambio, ed

inversamente proporzionale allo spessore della membrana.

Un altro importante parametro da tenere in considerazione è la pKa della molecola farmacologica: Anche i

farmaci infatti hanno infatti un equilibrio tra la forma associata (neutra) e dissociata (ionica). Solitamente i

farmaci sono acidi e basi deboli, e solo le forme indissociate (perché apolari) possono attraversare la

membrana cell. Tuttavia anche l’ambiente in cui si viene a trovare il farmaco influenza notevolmente la sua

capacità di diffusione nella cell. (e quindi anche il suo assorbimento): nello stomaco, un farmaco acido si

troverà principalmente nella forma indissociata, a cause del forte ambiente acido, mentre nell’intestino

prevarrà la forma dissociata (che quindi non può essere assorbita). pKa e pH sono quindi fondamentali per la

diffusione dei farmaci: +

- Quando pH è < pKa, predominano le forme protonate HA e BH

- +

- Quando pH=pKa, HA=A e BH =B -

- Quando pH è > pKa, predominano le forme deprotonate A e B

Tornando all’esempio del farmaco in ambiente gastrico, si è detto che la molecola diffonde facilmente nelle

cellule, tuttavia qui il pH varia da 2 a 7; si creerà quindi un nuovo equilibrio acido-base intracellulare a sua

volta in equilibrio con la quantità di farmaco extracellulare. Quindi all’interno dello stomaco solo farmaci

acidi verranno intrappolati nella cellule, così come nell’intestino solo farmaci basici.

2) DIFFUSIONE FACILITATA

Viene fatta ad opera di trasportatori selettivi (fino a un certo punto) presenti sulla membrana. Le molecole

che sfruttano questo tipo di trasporto sono in genere molecole polari, oppure molecole di grandi dimensioni.

La diffusione segue il gradiente di concentrazione e raggiunge un limite di saturazione. Di norma questi

trasportatori esistono per poter permettere il trasporto di molecole endogene, per cui si viene a creare una

situazione di agonismo tra farmaco e molecola endogena per lo stesso trasportatore (cosa che avviene anche

per il trasporto attivo). 1

3) TRASPORTO ATTIVO

Avviene ad opera di scambiatori/cotrasportatori proteici presenti nella membrana cellulare, e prevede il

consumo primario di energia (ricavata dall’idrolisi dell’ATP) per trasportate le molecole contro gradiente di

concentrazione. È anch’esso un meccanismo saturabile.

Si distingue un sistema di trasporto attivo, detto secondario, che sfrutta il gradiente chimico creato dal

trasportatore primario, per co/controtrasportare due o più molecole (una sempre secondo gradiente).

Trovo questo genere di trasportatori in tessuti ad alta capacità di assorbimento

- Intestino: assorbimento massiccio di nutrienti

- Reni: riassorbimento ed eliminazione di soluti

- Fegato: massima captazione di xenobiotici (sostanze dannose) e loro eliminazione tramite la bile (in

ultimo le feci)

- Cervello: presenza della barriera emato-encefaica che deve finemente regolare i trasporti di sostanze

da e verso il SN

VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO

- Enterale: orale, sublinguale e rettale: Sublinguale e rettale bypassano il primo passaggio

epatico, poiché i vasi convogliano direttamente nella vena cava

- Parenterale: endovenosa, intramucosale, sottocutanea. Consentono biodisponibilità

immediata. Via sottocutanea è per farmaci che necessitano di assorbimento lento (ed affetto

quindi più duraturo)

- Organo: inalatoria, mucosale, dermica, epidurale: viene bypassato il fegato. Possibile effetto

sistemico

Ogni via di assorbimento ha diversa velocità di assorbimento e quindi anche una diversa biodisponibilità. Si

definisce biodisponibilità la quantità di farmaco che entra nella circolazione sanguigna, a seguito della

somministrazione espressa in rapporto con quella che avrei avuto per via endovenosa (ovvero totale).

La biodisponibilità è condizionata da fattori anatomici quali l’estensione della superficie di assorbimento e

da fattori fisiologici quali il flusso sanguigno in un dato compartimento ( quindi anche la velocità e il tempo).

1) VIA ORALE

È la via di somministrazione più usata, perché gode della migliore compliance (propensione di un paziente ad

utilizzare una via anziché un’altra) e non richiede personale specializzato, seppur sia quella in cui il farmaco

deve superare il maggior numero di barriere. Il farmaco deve infatti superare le membrane luminali e

basolaterali deli enterociti, muoversi attraverso gli interstizi, entrare nei capillari e superare in forma attiva il

primo passaggio epatico, il quale svolge una prima azione di detossificazione. Il farmaco non detossificato è

quindi libero di diffondere (vedi caratteristiche della diffusione) nelle cellule. Come detto, l’ambiente

gastrointestinale rappresenta il primo grande ostacolo per il farmaco, il quale deve resistere all’ambiente

acido dello stomaco, e avere caratteristiche ottimali per poter attraversare le membrane cell (essere acidi –

basi deboli e liposolubili). NB: il coeff di ripartizione non deve comunque essere troppo alto perché l’intestino

possiede sulla sua sup cell ad alto contenuto di glicoproteine di memb, che attirano molecole di acqua, che

ostacola quindi la diffusione dei farmaci. 2

In un primo ciclo di cura, il farmaco ha una buona clearance, segno che il farmaco viene ben assorbito. In un

secodno ciclo mi accorgo invece che l’assorbimento del farmaco tende a diminuire, segno di una risposta

dell’organismo nei suoi confronti. Viene infatti prodotta la P-glicoproteina, un trasportatore della famiglia

ABC che si trova sulla sup apicale di cellule della mucosa intestinale, dei canali biliari, del tubulo prossimale

del rene, e dell’endotelio cerebrale e dei testicoli. L’azione di questi trasportatori è appunto quella di

detossificare attraverso la secrezione attiva di xenobiotici (i farmaci). Si può ovviare a questo fenomeno

somministrando al paziente una farmaco che si leghi a tale trasportatore, saturandolo, in modo tale che il

nostro farmaco di interesse non venga così eliminato.

Esistono inoltre tecniche di assorbimento ingegnerizzato, studiate per farmaci la cui biodisponibilità e

assorbimento è assai bassa. Si sfrutta quindi l’affinità di diversi trasportatori per molecole endogene, legando

il farmaco ad esse, o facendo assumere al farmaco caratteristiche conformazionali simili. Esempio:

- Gabapentin: è un farmaco generico (dal 2004) indicato per il trattamento contro il dolore

posterpetico e l’epilessia. Si lega ai canali del Ca voltaggio dipendenti, diminuendo l’attività

di numerosi neurotrasmettitori stimolatori, e amplificando l’attività del GABA. La molecola

di gabapentina presenta un gruppo amminico e uno carbossilico, e può quindi essere un

substrato per i trasportatori di amminoacidi. Bloccando il gruppo amminico carico

positivamente, legando un gruppo labile, la molecola diventa substrato per trasportatori di

acidi monocarbossilici (MCT-1, famiglia di 14 trasp accoppiati a trasp di H+). La gabapentina

modificata prende il nome di XP13512.

2) VIA SUBLINGUALE e RETTALE

Vengono utilizzate per i farmaci che subiscono un significativo effetto detossificante (inattivazione chimica o

enzimatica) da parte del fegato. Troviamo in queste regioni vasi di raccolta ( plesso emorroidale nel retto)

che convogliano direttamente nella vena cava, permettendo al farmaco di entrare in circolo tale e quale.

L’assorbimento da parte delle mucose è abbastanza buono, anche se relativamente lento. Buona la

biodisponibilità.

3) VIA ENDOVENOSA

È la via di somministrazione con maggiore biodisponibilità e con massima velocità di intervento. Questo

significa però che può raggiungere più facilmente concentrazioni tossiche per l’organismo. È possibile inoltre

l’insorgere di infezioni nel caso di aghi non sterili o la formazione di emboli, per questo richiede personale

specializzato. Compliance dei pazienti molto bassa.

4) VIA INTRAMUSCOLARE

Via di somministrazione per molecole poco liposolubili. Il muscolo è molto vascolarizzato, quindi il farmaco

riesce a diffondere abbastanza rapidamente. Problemi legati a questo tipo di somministrazione sono dolore,

possibili lesioni vascolari e ascessi.

5) VIA SOTTOCUTANEA

Utilizzata per farmaci di cui si vuole uno specifico assorbimento lento e graduale, come nel caso delle terapie

ormonali e nella somministrazione di insulina. 3

6) VIA INALATORIA

Gode di un’ampia superficie di assorbimento (alveoli polmonari) tuttavia le molecole dovranno avere

caratteristiche specifiche: dovranno essere della giusta dimensione (tra 1 e 10 micron)

7) VIA MUCOLSALE

Sono la nasale, congiuntivale, vaginale, uretrale, sublinguale). Le mucose sono altamente vascolarizzate.

Questo tipo di somministrazione può dare luogo ad effetti sistemici.

8) TRANSCUTANEA

Somministrazione che bypassa il tratto epatico, con azione mirata sulla cute. La forma farmaceutica è spesso

quella di creme liposolubili per poter penetrare lo strato adiposo sottocutaneo.

9) VIA EPIDURALE, INTRA-ARTICOLARE, PERITONEALE, INTRATECALE, PLEURICA

DISTRIBUZIONE

La distribuzione è un processo mediante il quale il farmaco viene trasportato nel torrente circolatorio, per

poi essere distribuito agli organi. I farmaci ( in particolare quelli orano-specifici) non si distribuiscono in

maniera equa, ma in maniera mirata al sito di azione. Quindi la distribuzione dipende da

- Caratteristiche chimiche del farmaco

- Affinità farmaco-trasportatore

- Flusso sanguigno

- Presenza di barriere di assorbimento

Anche la distribuzione è un fenomeno che raggiunge un equilibrio tra concentrazione del farmaco nei tessuti

e nel torrente circolatorio.

NB: dove un farmaco si distribuisce determina anche il luogo principale di eliminazione. Ad esempio, la

penicillina viene attivamente trasportata nel tubulo contorto prossimale, per cui il principale sito di

eliminazione saranno i reni; gli anestetici volatili si distribuiscono invece a livello alveolare, e verranno quindi

eliminati con la ventilazione.

1) LEGAME CON PROTEINE CITOPLASMATICHE

Molti farmaci liposolubili vengono trasportati nel citoplasma da molecole quali l’albumina (prodotta dal

fegato, trasporta in particolare sostanze liposolubili), la transferrina, la transcortina ecc. Ogni farmaco

presenta una diversa affinità alle proteine di trasporto citoplasmatiche, il che determina uno stato di

equilibrio tra la forma associata inattiva e dissociata (potenzialmente) attiva;. Ogni proteina di trasporto

possiede quindi una

- Costante di dissociazione

- Capacità: quantità di molecole di farmaco che è possibile legare ad ogni proteina 4

L’albumina ha affinità per diverse molecole, quindi si possono facilmente creare situazioni di antagonismo

tra il farmaco e altre molecole, determinando così un aumento del farmaco libero e quindi anche della sua

potenziale tossicità il che, in alcuni casi, può avere aspetti clinici negativamente rilevanti. Il legame a proteine

citoplasmatiche permette inoltre al farmaco di rimanere in circolo più a lungo, diminuendo la sua

eliminazione (l’albumina infatti non può essere filtrata a livello renale). Si tratta ovviamente di un fenomeno

soggetto a saturazione.

La quantità di farmaco legato alle proteine

2) PERMEABILITA’ CAPILLARE

I diversi distretti dell’organismo presentano permeabilità capillare differente, al fine di regolare gli scambi

coi tessuti. Esistono endoteli estremamente permeabili, e prendono il nome di sinusoidi, selettivamente

permeabili, endoteli fenestrati, e impermeabili. Quest’ultimo è il tipico caso delle barriere ematiche, in cui il

trasporto è finemente regolato da trasportatori, mentre i capillari non lasciano diffondere nulla.

3) FLUSSO EMATICO

Tessuti riccamente vascolarizzati raggiungono più velocemente l’equilibrio e quindi assorbono più

velocemente il farmaco. Elevato flusso ematico significa quindi immediata azione farmacologica, ma anche

breve durata di questa (ad esempio, farmaci sedativi/ipnotici come le benzodiazepine che agiscono sul SNC).

Tessuti come quello muscolare presentano assorbimento più graduale e un effetto più duraturo nel tempo.

Tessuto adiposo, seppur altamente affine alle molecole lipofile, è scarsamente vascolarizzatoaffetto poco

marcato. Ecco perché il grasso rappresenta, nel caso di terapie con massicce dosi di farmaci, si ti di accumulo

per questi.

4) TRASPORTATORI

Naturalmente, la presenza di trasportatori affini al farmaco (sia per l’assorbimento che per l’eliminazione)

determina la sua presenza a livello di quel tessuto. Anche in questo caso si hanno fenomeni di antagonismo

e di saturazione.

METABOLISMO

La biotrasformazione è un processo che avviene a livello epatico, dove gli enzimi intercettano gli xenobiotici

all’interno del circolo portale e li trasformano in sostanze più polari (idrosolubili), quindi più facilmente

eliminabili attraverso la bile e le urine. Conseguenze della biotrasformazione sono

- Inattivazione ( es: pentobarbitalidrossipentobarbital)

- Attivazione (es: L-dopadopamina)

- Mantenimento della loro attività (diazepamoxazepam)

Farmaci inizialmente inattivi, che vengono attivati attraverso i processi di biotrasformazione sono detto

profarmaci. Gli obbiettivi dello sviluppo di profarmaci sono l’incremento della solubilità, della stabilità

chimica, della biodisponibilità e (in alcuni casi) anche della compliance. Il percorso compiuto da un farmaco,

assunto per via orale, nel tratto gastrointestinale è costituito da una prima degradazione nello stomaco e

nell’intestino e dal successivo passaggio nel fegato, dove il bioprecursore viene trasformato nel metabolita

attivo e reso disponibile per l’immissione nella circolazione sistemica. Viene spesso utilizzato un carrier

prodrug, ovvero un frammento che ha solo il compito di trasportare il farmaco.

Fasi della biotrasformazione sono

- Somministrazione del farmaco 5

- FASE 1: inattivazione dello xenobiotico

- FASE 2: aggiunta di molecole polari al farmaco (con effetto attivante o inattivante a seconda

dei casi)

Comprende reazioni che inattivano lo xenobiotico:

- Ossidazione : è effettuata da enzimi del citocromo P450 (presenti sui microsomi del RE degli

epatociti). La famiglia dei CYP450 è composta da enzimi che presentano ferro emico ( in

grado quindi di legare atomi di ossigeno e di fungere da accettore/donatore di protoni). Il

processo fondamentale è l’idrossilazione (aggiunta di un gruppo -OH) catalizzata dal sistema

CYP450, che necessita di  + +

RH + NADPH + NADH + O RH-OH +H O +NAD + NADP

alcuni coenzimi come 2 2 2

NADH E NADPH, che 2+

donano protoni, e di O che accetta elettroni. In questa reazione -il Fe (nel CYP450) si lega

2 - 2+ 3+

allo xenobiotico, l’NADH dona il primo e ossidando il Fe a Fe , il quale si lega a O tornando

2

2+ -

così alla forma Fe ; NADH dona il secondo e liberando uno dei due ossigeni con due legami

liberi e lega l’H formando acqua; ora il ferro lega un solo ossigeno e lo xenobiotico, l’ossigeno

viene quindi trasferito dal ferro allo xenobiotico, e quest’ultimo viene liberato. Si è formato

così un intermedio idrossilato che potrà andare incontro ad altre reazioni di FASE 1, oppure

passare direttamente alla FASE 2.

Posso dividere i citocromi in famiglie (indicata da un numero dopo la P) sottofamiglie (indicata con una lettera

dopo il numero della famiglia) e in isoforme (identificate da un numero che segue la famiglia). Quest’ultime

differiscono per pochi a.a, per cui hanno attività uguale. Nell’uomo si distinguono 18 famiglie, ma solo le

prime 3 hanno rilevanza dal pdv farmacologico: CYP1 ha tre sottofamiglie e tre isoforme; CYP2 ha 13

sottofamiglie e 16 isoforme; CYP3 ha 1 sottofamiglia e 4 isoforme. CYP3A4 è senza dubbio il più importante,

responsabile del metabolismo di oltre il 50% dei farmaci conosciuti.

- Riduzione: mediata da CTP450 in anaerobiosi

- Idrolisi: catalizzata da esterasi plasmatiche o epatiche; è tipica dei profarmaci e spezza la

molecola in due parti