farmacognosia

ELIMINAZIONE

Processo che prevede l’eliminazione del principio attivo di un farmaco. Abbiamo già visto che il metabolismo

(che avviene nel fegato) prepara la molecola del farmaco all’eliminazione fisica, detta escrezione. Le principali

vie di escrezione sono quella renale (attraverso le urine) e quella epatica (attraverso la bile), ma possiamo

eliminare xenobiotici anche con il sudore, con il latte, con le esalazioni e nei capelli.

Escrezione renale

Dopo esser stato metabolizzato, il farmaco viaggia nel torrente circolatorio e arriva ai reni, che hanno un

flusso ematico del 20% (ovvero circa 1L), e qui avviene la filtrazione.

- Ultrafiltrazione: solo il plasma viene filtrato, per cui il flusso plasmatico corrisponde al 55%

del V in entrata, e cioè circa 650 mL. Si noti che i farmaci legati a proteine plasmatiche non

vengono filtrati e rimangono nel sangue. Essendo stato reso idrosolubile, il principio attivo

non penetra per diffusione le pareti del nefrone, rimane così bloccato nelle urine ed

eliminato. Naturalmente un fattore chiave è il pH delle urine: in urine acide, rimangono



bloccati farmaci debolmente basici (ecc. vedi diffusione passiva a pag. 1). La quantità di

farmaco rimasta liposolubile invece viene riassorbita seguendo il flusso dell’acqua.

- Escrezione: riguarda la parte di farmaco rimasta nel sangue, non ultrafiltrata. Qui anche il

farmaco legato a proteine plasmatiche viene in parte eliminato: come detto infatti nel

sangue il rapporto tra PA libero e PA legato a proteine è costante, perciò venendo escreta

parte del farmaco libero, dovrà per forza slegarsi un’ugual quantità dalle proteine, e così via.

L’escrezione quindi dipende anche dall’affinità delle proteine plasmatiche verso il farmaco

che trasportano.

Esempio: penicillina e probenecid. La penicillina ha una clearance molto alta poiché viene escreta in massa

nel tubulo renale, prima ancora che possa aver agito in maniera determinane. È stata accoppiata alla

penicillina un altro farmaco che ha maggiore affinità per il medesimo trasportatore nel tubulo renale, in modo

tale che venga eliminato quest’ultimo mentre la penicillina può rimanere in circolo più a lungo. 9

Clearance renale

Si definisce clearance il volume ripulito da una sostanza. Si tratta di una costante che correla la velocità di

eliminazione di tale sostanza dall’organismo alla sua concentrazione plasmatica. Rappresenta l’efficienza

di filtrazione, escrezione e riassorbimento renale. La clearance

può assumere valori tra 0 e 650 e ci dice che destino subisce

una molecola. Analizziamo tre sostanze specifiche:

- Inulina: viene soltanto filtrata, ma non viene né riassorbita né escreta, quindi la sua clearance

rappresenta la velocità di filtrazione glomerulare (125 mL/min)

- Glucosio: viene filtrato e completamente riassorbito, per ciò la sua clearance è 0 mL/min

- Acido para-amminoippurico (PAI): viene filtrato (20%) e successivamente completamente

escreto (80%), per ciò la sua clearance rappresenta il flusso plasmatico renale (650 ml/min)

Escrezione epatica

Dopo il metabolismo, il farmaco viene convogliato nella bile per mezzo di trasportatori unidirezionali (il che

ci dice che si tratta di un fenomeno saturabile e soggetto ad antagonismo) ed eliminato con le feci. Fattore

significativo nell’escrezione biliare è il peso molecolare: maggiore è il PM, maggiore è la % della dose che

ritroviamo nella bile. Nell’intestino i farmaci possono essere riattivati ( ad es i glucuronidi) dalla flora batterica

mediante idrolisi, assorbiti e reimmessi nel circolo ematicocircolazione enteroepatica.

La clearance del fegato è di 60 L/h, mentre il flusso epatico è di 90 L/h. 2/3 del farmaco che entrano nel fegato

vengono rimosso irreversibilmente. 10

FARMACOCINETICA: introduzione

La farmacocinetica descrive l’andamento delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco in funzione del

tempo. Il tutto dipende dall’assorbimento, dalla distribuzione, dal metabolismo e dall’eliminazione del

farmaco. L’analisi della curva di concentrazione plasmatica mi permette quindi di stabilire:

- Le dosi di farmaco da somministrare per ottenere le concentrazioni plasmatiche desiderate

- Il tempo di eliminazione del farmaco

- Il tempo necessario per avere un effetto farmacologico costante (con somministrazioni

ripetute) tempo tra una somministrazione e l’altra

I parametri di riferimento della farmacocinetica sono:

- Volume di distribuzione (Vd)

- Clearance (Cl)

- Costante di eliminazione (Ke)

- Emivita plasmatica (T )

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1) VOLUME DI DISTRIBUZIONE

Il volume di distribuzione (Vd), o volume apparente di distribuzione è un parametro farmacocinetico che

indica la capacità di diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari organi e tessuti dell'organismo. Si definisce

come il volume teorico che sarebbe necessario a contenere la quantità totale di farmaco presente

nell'organismo alla stessa concentrazione di quella presente nel plasma.

Si calcola come rapporto tra la dose di farmaco presente

nell'organismo (che nel caso di un assorbimento del 100%

corrisponde alla dose somministrata) e la concentrazione

plasmatica del farmaco stesso. Il volume di distribuzione

a differenza di altri parametri presenti in farmacocinetica

(come l'entità di assorbimento, la velocità di

biotrasformazione o la velocità di eliminazione del

farmaco dal plasma nell'unità di tempo) non è di I ordine

ovvero non dipende dalla concentrazione plasmatica del

farmaco ma, piuttosto, da caratteristiche chimico-fisiche

del farmaco stesso.

Nell'organismo vengono distinti tre compartimenti di fluidi:

- plasma (circa 3 litri)

- fluidi interstiziali

- fluidi intracellulari 11

Ogni farmaco ha va propria Vd che dipende dalla biodisponibilità del compartimento in cui si concentra.

- Se il suo valore è circa 5L vuol dire che il farmaco rimane quasi interamente nel sangue

- Se il farmaco si distribuisce uniformemente in tutti i compartimenti del corpo, Vd è circa 50L

(V di acqua contenuta nell’uomo)

- Se il farmaco tende ad accumularsi in un particolare compartimento ( spesso è proprio il

tessuto bersaglio) allora le concentrazioni plasmatiche saranno molto basse, per cui Vd

risulterà molto più grande del volume totale del corpo, e può arrivare fino a 500L; è il caso

più comune, visto che i farmaci tendono ad accumularsi negli organi bersaglio.

Vd ci serve per calcolare la dose di farmaco che devo somministrare per ottenere concentrazione plasmatica

ottimale e rimanere nell’indice terapeutico.

DOSE DA CARICO: dose sufficiente a produrre una concentrazione plasmatica di farmaco, che dovrebbe

cadere all'interno della finestra terapeutica dopo solo una o poche dosi, somministrate in un breve intervallo

di tempo. Lo scopo della Dose da carico è quella di stabilizzare rapidamente i livelli ematici della sostanza.

LD = Vd x [F] /B Vd (di uno specifico organo) = V x Kp

D = DL x B p organo

Fattori che influenzano Vd:

- Legame ai componenti tissutali: [F] diminuisce e Vd aumenta

p

- Distribuzione nel tessuto adiposo: [F] diminuisce e Vd aumenta

p

- Legame alle proteine plasmatiche: [F] aumenta, Vd diminuisce

p

- Età: nel neonato c’è fino all’80% di acqua corporea, poco tessuto adiposo e pH plasmatico

leggermente più acido

- Coterapia: la somministrazione di più farmaci che competono per uno stesso sito di accumulo

2) La clearance è data da Cl = Ke + Vd, dove Ke è la costante di eliminazione dei farmaci. Ke è data dalla

frazione di farmaco eliminata nell’unità di tempo. Ke = F(elim)/F(assunto). Cl e Ke sono proporzionali

perché entrambi definiscono l’efficienza di eliminazione di un farmaco. Graficamente Ke è

rappresentata dalla pendenza della curva di eliminazione, e dipende dall’ordine delle cinetiche:

- Cinetica di ordine zero: riguarda processi saturabili di eliminazione che utilizzano proteine di

trasporto. Inizialmente, all’aumentare della concentrazione del farmaco, aumenta anche la

velocità di eliminazione, ma giunti al punto di saturazione, la velocità raggiunge il massimo e

rimane costante nel tempo.

- Cinetica di primo ordine: l’eliminazione avviene per diffusione e non dipende da proteine

saturabili, ma dalla quantità di farmaco da saturare. 12

FARMACOCINETICA

CINETICA DI ASSORBIMENTO

I farmaci, a parte la via endovenosa, devono diffondere dal compartimento di somministrazione al sangue.

La velocità di assorbimento dipende da

 Coefficiente di ripartizione del farmaco: >1 farmaco lipofilo

 Biodisponibilità della superficie assorbente

La cinetica di assorbimento della maggior parte dei farmaci segue una cinetica di Ordine 1, per cui la

percentuale di farmaco assorbito (K ) e la percentuale di farmaco eliminato (K ) sono costanti, e perciò la

a e

quantità assorbita/eliminata) è sempre proporzionale alla quantità di farmaco ancora da assorbire/eliminare.

Cinetica di ordine 1 e zero

Consideriamo una vasca con un 1L di acqua colorata da cui esce ogni minuto il 10% che viene rimpiazzato

dalla stessa quantità di acqua pura. Se una frazione k (10%) del colorante se ne va nell’unità di tempo (1 min),

t

allora ne resterà (1-k) dopo t secondi. Si dimostra che, per k<<<1, la frazione di colorante che resta dopo t

-kt

secondi è uguale a e e se mettiamo in grafico il logaritmo della concentrazione del colorante , otteniamo

una retta: -kt

log(C x e )=log(C )-kt

0 0

in farmacocinetica esistono due K, una di assorbimento (K ) e una di eliminazione (K ). se consideriamo K ,

a e a

esiste anche il suo inverso τ=1/k, che è la costante di tempo di assorbimento. La cinetica di assorbimento si

può descrivere anche con l’equazione -kt

C= C x e

0

dove C è la concentrazione al tempo t. Da quest’equazione si evince che la cinetica di Ordine 1 è direttamente

proporzionale alla dose di somministrazione del farmaco (C ).

0

Esiste anche un cinetica di Ordine zero, in cui viene eliminata una

quantità fissa di farmaco nell’unità di tempo, indipendentemente

dalla dose somministrata, il che è possibile solo in presenza di

trasporto attivo.

Un altro parametro farmacocinetico di Ordine 1 fondamentale è

l’emivita (t ), ovvero il tempo necessario affinché la

1/2

concentrazione del colorante si dimezzi, ed è un valore fisso,

specifico per ogni farmaco, e indipendente dalla sua dose.

 

-kt

t =C/C =1/2 e =1/2 log(2)/k= τx0,693

1/2 0

Velocit&agrav