Farmacognosia

FASE III. Obbiettivi

Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione, verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili, definizione generale del rapporto dose effetto. Solitamente viene previsto un gruppo di controllo a seconda dello scopo che ci si prefigge che può essere: efficacia assoluta, valutazione comparativa, rischio/beneficio, sicurezza.

Vado a vedere l'efficacia clinica ovvero quanti pazienti sono sopravvissuti al tumore, a quanti pazienti si è ridotta la massa tumorale in questo periodo di trattamento. Ci sono trattamenti anche lunghi anni e un'ampia casistica di pazienti. Qui si definisce la vera efficacia clinica, quindi si definisce se vale la pena l'introduzione del farmaco sul mercato oppure no.

Soggetti: Pazienti affetti dalla patologia in studio.

Numerosità del campione: Campione ampio (1000-3000 pazienti) ma dipende dalla frequenza degli eventi. La casistica

dipende da quanti saranno poi gli eventi clinici che ci si aspetta da quella patologia. In alcuni casi il numero dei pazienti sale di molto e si può arrivare anche a 20 000 se la frequenza non è molto alta. Questi sono i numeri che indicano l'efficacia: se a fine trattamento si hanno due eventi col vecchio trattamento e uno solo col nuovo non si può dire che ho il 50% in meno, perché sono numeri troppo piccoli. Questa è una cosa prevedibile perché i medici conoscono più o meno quale sarà la frequenza di una determinata patologia.

• Durata del trattamento. Variabile a seconda della patologia: 4 settimane - 6 mesi per depressione, 3-6 mesi per ipertensione, 6-12 mesi per diabete, 4-5 anni per osteoporosi
• Consente di definire l'efficacia del farmaco
• Durata della fase: 3-4 anni. A volte la durata si è allungata anche fino a 7 anni. Durante la sperimentazione nessuno sa chi è trattato e chi

non è trattato. Si usa solo il placebo solo quando non c'è nessun tipo di terapia per la patologia. Se presente invece, si fa la vecchia terapia e in più si aggiunge la nuova. Quindi si somministra la terapia vecchia a tutti e poi sopra questa terapia si aggiunge il nuovo farmaco, perché è necessario comunque trattare tutti i pazienti. Non si può usare solo il farmaco nuovo perché di esso non si sa niente, non sarebbe etico; quindi si somministra a tutti il vecchio farmaco e sopra a questo si mette a metà il placebo e a metà il nuovo farmaco. FASE IV. In questa fase non si fa altro che monitorare il farmaco dopo che è stato introdotto in commercio. Il vantaggio di questa fase è che la casistica è molto alta quindi se il farmaco viene utilizzato da moltissimi pazienti sul mercato, dovrei riuscire ad identificare tutti gli effetti collaterali che magari possono essere sfuggiti in fase III. Il monitoraggiocontinua fino alla fine dell'utilizzo del farmaco. Il vantaggio vero è proprio sulla sicurezza, perché a volte certi effetti collaterali non sono stati visti durante la fase III proprio perché molto rari, e quindi anche se sono stati arruolati molti pazienti, non sono stati sufficienti per determinare quel particolare effetto collaterale. Un esempio classico riguarda le statine: se si assumono le statine per tanti anni, si ha la possibilità di sviluppare insulino-resistenza; si è scoperto solo dopo 10 anni dall'entrata in commercio del farmaco, con un'ampia casistica e lungo tempo di trattamento.

• Obbiettivi. Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un campione molto ampio.
• Soggetti. Pazienti affetti dalla patologia in studio.
• Numerosità del campione. Campione molto molto ampio.
• Durata del trattamento. Anche anni.
• Consente di definire. Eventuali effetti tossici a bassa frequenza che

Possono non essere emersi nell'ambito degli studi clinici di fase II e fase III.

Durata della fase: 3-4 anni.

Il 77% della sperimentazione clinica in Italia viene condotta avendo come sponsor l'azienda farmaceutica, mentre il 23% da enti no profit, ASL, università. La maggior parte delle sperimentazioni cliniche condotte dalle aziende farmaceutiche sono per la maggior parte multinazionali.

Trials clinici. Fino agli anni 30 i trials non erano controllati, ovvero veniva somministrato il farmaco e si vedeva come rispondeva il paziente. Non c'era alcun gruppo di controllo e non era una cosa molto scientificamente corretta. Negli anni 30-50 si è passato ai trials controllati non randomizzati, vuol dire che non si randomizzavano le persone, ma si sceglievano casualmente quelli da trattare e quelli da non trattare. Dagli anni 50-80 si sono iniziati a fare i trials controllati randomizzati, ovvero si dà il farmaco in maniera random, casuale ai pazienti.

senza selezionarli. Dagli anni 80 in poi si sono iniziati a fare i mega trials, ovvero trials con molti pazienti arruolati. Inoltre si è iniziato a fare anche le meta analisi, ovvero vengono eseguite diverse sperimentazioni cliniche come i trials clinici da diverse ditte farmaceutiche, perché ogni ditta ha il proprio farmaco. Alla fine, sulla base dei dati raccolti da tutti questi trials clinici, non si stabilisce se un farmaco è migliore di un altro, ma semplicemente se un determinato tipo di trattamento è efficace oppure no. Questo si fa collezionando tutti i dati già pubblicati dai mega trials ed il fine ultimo è quello di definire se il trattamento è utile o meno, in base a quello che viene definito l'evidence based medicine, cioè la medicina basata sull'evidenza. È un modo per capire in maniera staticamente riproducibile se quel trattamento è efficace. Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione

clinica sui farmaci. Servono regole accurate ed universalmente riconosciute, precisi requisiti etici. Bisogna definire gli obbiettivi della ricerca, pianificare la ricerca, conduzione della ricerca, analisi statistica dei dati e elaborazione delle conclusioni.

Presenza di un gruppo di controllo. Necessito di un gruppo che vada a vedere se la nuova terapia, per esempio, è efficace oppure no. Come gruppo di controllo devo prendere il miglior farmaco già esistente sul mercato o in sua mancanza il placebo; in questa fase non farà mai una sperimentazione con placebo se c'è già un farmaco in commercio per quella patologia. Bisogna comunque trattare i pazienti nel miglior modo possibile e solo dopo viene aggiunto il nuovo farmaco, per vedere se l'efficacia clinica viene migliorata. Se invece non si ha alcuna terapia, bisogna usare il placebo. L'utilizzo del placebo potrebbe essere preferibile in alcune situazioni, ad esempio, quando si vogliono

Chiarire aspetti di safety, ovviamente si deve valutare attentamente l'aspetto etico di privare pazienti del trattamento farmacologico. Infatti il linea teorica l'uso del placebo è migliore in quanto vedo chiaramente l'effetto del nuovo farmaco perché è ripulito dal rumore di fondo: se somministro sia il farmaco vecchio che il nuovo, se c'è un effetto collaterale io non capisco se sia dato dal nuovo farmaco, dal vecchio o dalla loro combinazione. Per fare uno studio clinico devo dividere in due gruppi la mia popolazione, di cui uno lo tratto con il farmaco e l'altro funziona da gruppo di controllo. Nel caso in cui non ho una terapia il gruppo di controllo lo tratto con il placebo (solo eccipienti e non principio attivo). Il gruppo placebo diventa un vero placebo in cui non ho alcuna terapia; altrimenti se ho già qualche terapia standard tratto tutti i pazienti con la terapia standard. Li dividerò poi in due gruppi di cui

Uno prenderà il farmaco in più e gli altri prenderanno un placebo. Si ha quindi in ogni caso il confronto per il farmaco nuovo. L'utilizzo del placebo potrebbe essere preferibile in alcune situazioni, ad esempio quando si vogliono chiarire aspetti di sicurezza. Ovviamente si deve valutare attentamente l'aspetto etico di privare i pazienti del trattamento farmacologico.

Si parla di etica perché ci sono stati degli esempi: i cinesi hanno fatto uno studio sull'utilizzo del riso rosso fermentato, un nutraceutico, per stabilire la sua efficacia contro l'infarto miocardico. Il riso rosso fermentato abbassa il colesterolo e si sa che riducendo il colesterolo si riducono gli infarti. I cinesi hanno preso pazienti che già avevano avuto un infarto, quindi pazienti ad altissimo rischio cardiovascolare, e metà di questi non sono stati trattati (hanno preso placebo) mentre all'altra metà è stato somministrato il riso rosso fermentato.

farmaco Y, e si confrontano i risultati.• Si può fare un gruppo crossover, ovvero tutti i pazienti iniziano con il farmaco X per un periodo di tempo,poi passano al farmaco Y per un altro periodo di tempo, e si confrontano i risultati dei due periodi. In ogni caso, è importante che gli studi siano condotti in modo etico e che i risultati siano pubblicati in modo trasparente, al fine di fornire informazioni valide e utili per la salute delle persone.farmaco Y o placebo, e si segue il trattamento per tutti gli anni necessari. Il metodo cross-over è un po' diverso perché all'inizio si hanno i gruppi A e B trattati rispettivamente con il farmaco X ed il farmaco Y o placebo, ma a metà dello studio si fa un periodo di wash-out e poi si invertono: chi prendeva X prende Y e chi prendeva Y prende X. Il vantaggio di questo studio cross-over è quello di consentire un campione più limitato, in quanto si sfruttano maggiormente i pazienti arruolati e si diminuisce la variabilità (si confrontano nello stesso gruppo gli effetti del secondo trattamento rispetto al primo). Con il cross-over devo arruolare meno pazienti perché ogni paziente è il controllo di se stesso, perché viene prima trattato con X e poi con Y perciò non dovrò fare confronti con un gruppo di pazienti verso l'altro, ma è lo stesso paziente che ha fatto entrambi i trattamenti.

Questo modo si riesce a capire meglio se il farmaco X è migliore del farmaco Y, perché elimino parzialmente la variabilità dei pazienti. Ogni paziente infatti risponderà in maniera diversa, ma in questo caso ho un unico stesso paziente.